专利名称：制备光学活性亚环烷基双噁唑啉化合物的方法及该化合物的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备光学活性亚环烷基双噁唑啉化合物的方法，该化合物是作为不对称合成催化剂的配体的重要化合物。
背景技术：
已知光学活性亚环烷基双噁唑啉化合物是双噁唑啉铜催化剂的组分，所述的催化剂用于不对称合成农用化学品和药品的中间体，例如合成的拟除虫菊酯型杀虫剂。至于制备光学活性亚环烷基双噁唑啉化合物的方法，一种方法是在强碱的存在下，使通过相应的光学活性氨基醇和丙二酰亚胺化物(malonimidate)反应得到的2，2-亚甲基双噁唑啉化合物与烷基二卤化物例如1，2-二溴乙烷反应(例如非专利文件1)。但是，在总收率方面不总是令人满意的。
非专利文件1J.Org.Chem.，65，5875(2000)发明内容根据本发明，可以有效地制备光学活性亚环烷基双噁唑啉化合物。
即，本发明的一个实施方案涉及一种由下式(3)表示的光光学活性亚环烷基双酰氨基醇化合物
其中R1表示C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的芳烷基或氢原子，或连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起形成环，R2表示C1-6烷基、任选取代的苯基或任选取代的芳烷基，n表示0至3的整数，并且*表示不对称中心。
另一个实施方案涉及一种制备上述由(3)表示的光学活性亚环烷基双酰氨基醇化合物的方法，该方法包括在锂化合物存在下，将由式(1)表示的光学活性氨基醇化合物 其中R1、R2和*如上所定义，与由式(2)表示的亚环烷基丙二酸二酯化合物反应 其中R3表示C1-3烷基，并且n表示0至3的整数，并且再一个实施方案涉及一种制备由式(4)表示的光学活性亚环烷基双噁唑啉化合物的方法 其中R1、R2、n和*如上式(3)中所定义，该方法包括在碱性化合物的存在下，将由式(3)表示的光学活性亚环烷基双酰氨基醇化合物与磺酰化剂反应。
实施本发明的最佳方式将举例说明由式(1)表示的光学活性氨基醇化合物(以下，简称为光学活性氨基醇(1))。
在光学活性氨基醇(1)中，由R1或R2表示的C1-6烷基的实例包括直链或支链C1-6烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基。
由R1或R2表示的任选取代的苯基的实例包括可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代的苯基，例如未取代的苯基；被上述C1-6烷基取代的苯基，例如3-甲基苯基和4-甲基苯基；和被C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基)取代的苯基，例如2-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。
由R1或R2表示的任选取代的芳烷基的实例包括任选取代的C7-16芳烷基(更详细地，例如，被萘基或任选取代的苯基所取代的C1-6烷基)。至于任选取代的C7-16芳烷基的取代基，示例的是选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基。任选取代的芳烷基的具体实例包括被可以被C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代的苯基所取代的C1-6烷基，和被萘基取代的C1-6烷基，例如苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、1-萘基甲基和2-萘基甲基。
至于通过将连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起连接而形成的环，示例的是C3-6环烷例如环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环和环己烷环。
这里，光学活性氨基醇化合物(1)的实例包括(R)-2-氨基-丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二甲基丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二乙基丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二(正-丙基)丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二苯基丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二(4-甲基苯基)丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二(4-甲氧基苯基)丙醇、(R)-2-氨基-1，1-二苄基丙醇、1-((R)-1-氨基乙基)环丁醇、1-((R)-1-氨基乙基)环戊醇、1-((R)-1-氨基乙基)环己醇、(R)-2-氨基-3-甲基丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二甲基丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二乙基丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(正-丙基)丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(4-甲基苯基)丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(4-甲氧基苯基)丁醇、(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苄基丁醇、1-((R)-1-氨基-甲基丙基)环丁醇、1-((R)-1-氨基-甲基丙基)环戊醇、1-((R)-1-氨基-甲基丙基)环己醇、(R)-2-氨基-4-甲基戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二甲基戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二乙基戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(正-丙基)戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二苯基戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(2-甲基苯基)戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(2-甲氧基苯基)戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(4-甲氧基苯基)戊醇、(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二苄基戊醇、1-((R)-1-氨基-3-甲基丁基)环丁醇、1-((R)-1-氨基-3-甲基丁基)环戊醇、1-((R)-1-氨基-3-甲基丁基)环己醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二甲基丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二乙基丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(正-丙基)丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二苯基丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(4-甲基苯基)丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(4-甲氧基苯基)丁醇、(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二苄基丁醇、1-((R)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)环丁醇、1-((R)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)环戊醇、1-((R)-1-氨基-2，2-二甲基丙基)环己醇、(R)-2-氨基-2-苯基乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二甲基乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二乙基乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(正-丙基)乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二苯基乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(4-甲基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(2-甲氧基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(4-甲氧基苯基)乙醇、(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二苄基乙醇、1-((R)-1-氨基-1-苯基甲基)环丁醇、1-((R)-1-氨基-1-苯基甲基)环戊醇、1-((R)-1-氨基-1-苯基甲基)环己醇、(R)-2-氨基-3-苯基丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二甲基丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二乙基丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二(正-丙基)丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二苯基丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二(4-甲基丙基)丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二(4-甲氧基苯基)丙醇、(R)-2-氨基-3-苯基-1，1-二苄基丙醇、1-((R)-1-氨基-2-苯基乙基)环丁醇、1-((R)-1-氨基-2-苯基乙基)环戊醇、1-((R)-1-氨基-2-苯基乙基)环己醇；以及其中的(R)对应于(S)的这些化合物，及它们的盐，例如盐酸盐、硫酸盐和乙酸盐。
不特别限制制备上述光学活性氨基醇(1)的方法，例如，可以使用通过通过已知的方法得到的那些，其中由式(6)表示的容易获得的光学活性氨基酸型化合物或其酯(以下，简称为光学活性氨基酸(6)) 其中R2和*如上所定义，并且R4表示C1-4烷基或氢原子，是原料。
由R4表示C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基和叔-丁基。在光学活性氨基酸(6)中，光学活性氨基酸酯的实例包括(R)-丙氨酸甲酯、(R)-缬氨酸甲酯、(R)-亮氨酸甲酯、(R)-叔-亮氨酸甲酯、(R)-苯基甘氨酸甲酯、(R)-(1-萘基)甘氨酸甲酯、(R)-(2-萘基)甘氨酸甲酯、(R)-苯基丙氨酸甲酯，并且其中酯部分的甲基被乙基、丙基或正-丁基代替的这些化合物；以及其中(R)对应于(S)的这些化合物。氨基酸的实例包括(R)-丙氨酸、(R)-缬氨酸、(R)-亮氨酸、(R)-叔-亮氨酸、(R)-苯基甘氨酸、(R)-(1-萘基)甘氨酸、(R)-(2-萘基)甘氨酸、(R)-苯基丙氨酸，并且其中(R)对应于(S)的这些化合物。此外，光学活性氨基酸(6)包括上述每种化合物的盐例如盐酸盐、硫酸盐和乙酸盐。
至于制备上述光学活性氨基醇(1)的方法，其中光学活性氨基酸(6)是原料，当在式(1)中R1是氢原子时，示例的是光学活性氨基酸(6)和硼氢化物化合物的反应(例如，Tetrahedron Letters，33，5517(1992)，J.Org.Chem.，58，3568(1993)和Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，28，218(1989))。
这里，硼氢化物化合物的实例包括氢化硼和它与可以与它配位的化合物的配合物，例如乙硼烷和硼烷-四氢呋喃配合物；包含金属硼氢化物和酸的混合物；包含金属硼氢化物和硫酸二酯的混合物；和金属硼氢化物。当将光学活性氨基酸的酯(R4是含有1至4个碳原子的烷基)用作光学活性氨基酸(6)时，只有金属硼氢化物优选用作硼氢化物化合物。当将光学活性氨基酸(R4是氢原子)用作光学活性氨基酸(5)时，优选将选自硼氢化物和它与可以与它配位的化合物的配合物；包含金属硼氢化物和酸的混合物；包含金属硼氢化物和硫酸二酯的混合物；和金属硼氢化物中的至少一个硼氢化物化合物作为硼氢化物化合物。
金属硼氢化物的实例包括硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌，考虑到可获得性，优选使用硼氢化钠。与金属硼氢化物混合的酸的实例包括无机酸例如硫酸和盐酸；和路易斯酸例如三氟化硼、氯化锌、氯化铝、四氯化钛、氯化三甲基硅烷和碘。硫酸二酯的实例包括硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。
至于制备其中式(1)中的R1为C1-6烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的苯基的光学活性氨基醇(1)的方法，示例的是例如光学活性氨基醇(6)与格氏试剂的反应，其中式(6)中的R4为C1-4烷基。格氏试剂的实例包括由式(7)表示的格氏试剂(以下，简称为格氏试剂(7))R1MgX(7)其中R1如上所定义，并且X表示卤素原子，并且由X表示卤素原子的实例包括氯原子、溴原子和碘原子。
格氏试剂(7)的实例包括甲基镁化氯、乙基镁化氯、正-丙基镁化氯、异丙基镁化氯、正-丁基镁化氯、异丁基镁化氯、叔-丁基镁化氯、正-戊基镁化氯、正-己基镁化氯、苯基镁化氯、3-甲基苯基镁化氯、4-甲基苯基镁化氯、2-甲氧基苯基镁化氯、4-甲氧基苯基镁化氯、苄基镁化氯、4-甲基苄基镁化氯、4-甲氧基苄基镁化氯、1-萘基甲基镁化氯、2-萘基甲基镁化氯，以及其中“化氯”被“化溴”或“化碘”代替的这些化合物。当R1表示C1-6烷基，并且需要其中连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起形成环的化合物时，作为格氏试剂，可以使用格氏试剂例如丁烷-1，4-二氯化二镁、戊烷-1，5-二氯化二镁、己烷-1，6-二氯化二镁，以及其中“氯化物”被“溴化物”或“碘化物”代替的这些化合物。
在得到的光学活性氨基醇(1)中由*表示的不对称中心的构型与所使用的光学活性氨基酸(6)的构型相同。
当在由式(2)表示的亚环烷基丙二酸二酯化合物(以下，简称为亚环烷基丙二酸二酯(2))中的n为0时，亚环烷基丙二酸二酯(2)表示亚环丙基丙二酸二酯。
亚环烷基丙二酸二酯(2)的实例包括环丙烷-1，1-二羧酸二甲酯、环丙烷-1，1-二羧酸二乙酯、环丁烷-1，1-二羧酸二甲酯、环丁烷-1，1-二羧酸二乙酯、环戊烷-1，1-二羧酸二甲酯、环戊烷-1，1-二羧酸二乙酯、环己烷-1，1-二羧酸二甲酯和环己烷-1，1-二羧酸二乙酯。至于含有环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环或环己烷环的亚环烷基丙二酸二酯，上面示例的甲酯和乙酯中的任何一种都是可商购的。
将举例说明通过亚环烷基丙二酸二酯(2)与光学活性氨基醇(1)反应得到由式(3)表示的亚环烷基双酰氨基醇化合物(以下，简称为亚环烷基双酰氨基醇(3))的步骤。
光学活性氨基醇(1)和亚环烷基丙二酸二酯(2)的反应通常是在锂化合物的存在下进行的。
相对于1摩尔的光学活性氨基醇化合物(1)，使用的亚环烷基丙二酸二酯(2)的量通常约为0.2至2摩尔，优选约为0.4至1摩尔。
在本发明中使用的锂化合物的实例包括氢氧化锂，醇锂例如甲醇锂和乙醇锂；和卤化锂例如氯化锂。不特别限制它们的使用量，并且它可以是催化剂量，并且相对于1摩尔二酯(2)，它通常约为0.0005至0.5摩尔。
反应通常是在溶剂的存在下进行的。使用的溶剂的实例包括芳香族烃溶剂例如甲苯和二甲苯；脂肪族烃溶剂例如己烷、庚烷和辛烷；卤化烃溶剂例如氯苯；和醚溶剂例如四氢呋喃和二甲氧基乙烷。这些溶剂可以单独使用或通过混合它们中的两种或多种使用。不特别限制溶剂的使用量，并且相对于1重量份的光学活性氨基醇化合物(1)，它通常约为2至500重量份。
不特别限制反应温度，并且它通常为约20至150℃。优选在将作为由式(5)表示的在反应中的副产物而产生的醇(以下，简称为醇(5))R3OH(5)其中R3如上，在醇(5)的沸点或更高的温度下从反应系统中除去的同时，进行反应。
该反应通常在大气压条件下进行，并且可以在加压的条件下进行。为了去除如上面的醇(5)，该反应还可以在减压下进行。
通过混合锂化合物、光学活性氨基醇(1)和亚环烷基丙二酸二酯(2)，并且如果需要，在溶剂的存在下，来进行该反应，并且不特别限制混合顺序。例如，该反应可以通过如下进行通过调节在一次混合它们后的反应温度，并且通过将亚环烷基丙二酸二酯(2)加入到调节到反应温度的锂化合物和光学活性氨基醇(1)的混合物中。
在反应完成后，例如，可以通过下面的方法得到光学活性亚环烷基双酰氨基醇(3)向反应混合物加入水，并且如果需要，使用水不溶性有机溶剂例如甲苯和乙酸乙酯进行萃取处理，并且浓缩得到的有机层。当从反应混合物中沉积产物时，通过操作例如过滤可以分离产物。还可以通过常规方法例如蒸馏和再结晶，进一步纯化得到的光学活性亚环烷基双酰氨基醇(3)。
由此得到的光学活性亚环烷基双酰氨基醇(3)中，由*表示的不对称中心的构型是与使用的光学活性氨基醇(1)的构型相同。
光学活性亚环烷基双酰氨基醇(3)的实例包括N，N’-双[(R)-1-甲基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1，2-二甲基-2-羟基丙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-乙基-2-羟基丁基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环丁基)乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环戊基)乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环己基)乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-羟基乙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-甲基-2-羟基丙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-乙基-2-羟基丁基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-正-丙基-2-羟基戊基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二苯基-2-羟基乙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环丁基)丙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环戊基)丙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环己基)丙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-甲基-2-羟基丙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-乙基-2-羟基丁基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环丁基)丁基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环戊基)丁基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环己基)丁基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-羟基乙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-甲基-2-羟基丙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-乙基-2-羟基丁基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-正-丙基-2-羟基戊基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二苯基-2-羟基乙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2，2-二甲基-1-(1-羟基环丁基)丙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2，2-二甲基-1-(1-羟基环戊基)丙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2，2-二甲基-1-(1-羟基环己基)丙基)]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-甲基-2-羟基丙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-乙基-2-羟基丁基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环丁基)甲基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环戊基)甲基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环己基)甲基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-甲基-2-羟基丙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-乙基-2-羟基丁基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-苯基-1-(1-羟基环丁基)乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-苯基-1-(1-羟基环戊基)乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-苯基-1-(1-羟基环己基)乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1，2-二甲基-2-羟基丙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-乙基-2-羟基丁基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环丁基)乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环戊基)乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环己基)乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-羟基乙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-甲基-2-羟基丙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-乙基-2-羟基丁基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-正-丙基-2-羟基戊基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二苯基-2-羟基乙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环丁基)丙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环戊基)丙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环己基)丙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-甲基-2-羟基丙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-乙基-2-羟基丁基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环丁基)丁基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环戊基)丁基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环己基)丁基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、
N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-羟基乙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-甲基-2-羟基丙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-乙基-2-羟基丁基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-正-丙基-2-羟基戊基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二苯基-2-羟基乙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2，2-二甲基-1-(1-羟基环丁基)丙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2，2-二甲基-1-(1-羟基环戊基)丙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2，2-二甲基-1-(1-羟基环己基)丙基)]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-甲基-2-羟基丙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-乙基-2-羟基丁基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环丁基)甲基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环戊基)甲基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环己基)甲基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-甲基-2-羟基丙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-乙基-2-羟基丁基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-苯基-1-(1-羟基环丁基)乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-苯基-1-(1-羟基环戊基)乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-苯基-1-(1-羟基环己基)乙基]环丁烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1，2-二甲基-2-羟基丙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-乙基-2-羟基丁基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环丁基)乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环戊基)乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环己基)乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-羟基乙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-甲基-2-羟基丙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-乙基-2-羟基丁基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-正-丙基-2-羟基戊基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二苯基-2-羟基乙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环丁基)丙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环戊基)丙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环己基)丙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-甲基-2-羟基丙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-乙基-2-羟基丁基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环丁基)丁基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环戊基)丁基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环己基)丁基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-羟基乙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-甲基-2-羟基丙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-乙基-2-羟基丁基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-正-丙基-2-羟基戊基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二苯基-2-羟基乙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2，2-二甲基-1-(1-羟基环丁基)丙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2，2-二甲基-1-(1-羟基环戊基)丙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2，2-二甲基-1-(1-羟基环己基)丙基)]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-甲基-2-羟基丙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-乙基-2-羟基丁基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环丁基)甲基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环戊基)甲基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环己基)甲基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-甲基-2-羟基丙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-乙基-2-羟基丁基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-苯基-1-(1-羟基环丁基)乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-苯基-1-(1-羟基环戊基)乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-苯基-1-(1-羟基环己基)乙基]环戊烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1，2-二甲基-2-羟基丙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-乙基-2-羟基丁基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-甲基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环丁基)乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环戊基)乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-(1-羟基环己基)乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-羟基乙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-甲基-2-羟基丙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-乙基-2-羟基丁基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-正-丙基-2-羟基戊基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二苯基-2-羟基乙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丙基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环丁基)丙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环戊基)丙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-甲基-1-(1-羟基环己基)丙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-甲基-2-羟基丙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-乙基-2-羟基丁基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-异丁基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环丁基)丁基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环戊基)丁基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-3-甲基-1-(1-羟基环己基)丁基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-羟基乙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-甲基-2-羟基丙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-乙基-2-羟基丁基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-正-丙基-2-羟基戊基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二苯基-2-羟基乙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-叔-丁基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2，2-二甲基-1-(1-羟基环丁基)丙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2，2-二甲基-1-(1-羟基环戊基)丙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2，2-二甲基-1-(1-羟基环己基)丙基)]环己烷-1，1-二羧酰胺、
N，N’-双[(R)-1-苯基-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-甲基-2-羟基丙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-乙基-2-羟基丁基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环丁基)甲基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环戊基)甲基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环己基)甲基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-甲基-2-羟基丙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-乙基-2-羟基丁基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-正-丙基-2-羟基戊基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二苯基-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(4-甲基苯基)-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2，2-二(4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-1-苄基-2-苄基-2-羟基-3-苯基丙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-苯基-1-(1-羟基环丁基)乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-苯基-1-(1-羟基环戊基)乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺、N，N’-双[(R)-2-苯基-1-(1-羟基环己基)乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺，以及其中将构型(R)改变为(S)的这些化合物。
接着，描述通过在碱性化合物的存在下，光学活性亚环烷基双酰氨基醇(3)与磺酰化剂反应得到由式(4)表示的光学活性亚环烷基双噁唑啉化合物(以下，描述为光学活性亚环烷基双噁唑啉(4))的步骤。
碱性化合物的实例包括有机胺化合物例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶和三乙胺；碱金属氢氧化物例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属醇盐例如甲醇钠和叔-丁醇钾。这些碱性化合物可以单独使用，并且可以同时使用任何两种或多种化合物。不特别限制碱性化合物的使用量，并且其大的过量可以作为溶剂使用。相对于1摩尔的光学活性亚环烷基双酰氨基醇(3)，其量通常为约0.0005至5摩尔。当同时使用两种或多种化合物时，该量是其摩尔数之和。
磺酰化剂表示选自烷基磺酰卤、芳基磺酰卤、烷基磺酰酐和芳基磺酰酐中的至少一种化合物。
烷基磺酰卤的实例包括含有任选取代的烷基的含1至5个碳原子的化合物，例如甲磺酰氯、甲磺酰溴、乙磺酰氯和乙磺酰溴。芳基磺酰卤的实例包括含有任选取代的芳基的C6-10化合物，例如苯磺酰氯、苯磺酰溴、对甲苯磺酰氯和对甲苯磺酰溴。烷基磺酰酐的实例包括含有任选取代的芳烷的C2-20化合物，例如甲磺酰酐、乙磺酰酐和三氟甲磺酰酐。烷基磺酰酐的实例包括含有任选取代的芳基的C12-20化合物，例如苯磺酰酐和对甲苯磺酰酐。在这些磺酰化剂中，优选使用甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯。
相对于1摩尔光学活性亚环烷基双酰氨基醇(3)，磺酰化剂的使用量通常为约1至5摩尔。
反应通常是在溶剂的存在下进行的。不特别限制溶剂，并且其实例包括芳香族烃溶剂例如甲苯和二甲苯；卤化烃溶剂例如氯苯、二氯甲烷和二氯乙烷；醚溶剂例如四氢呋喃和叔-丁基甲基醚；以及它们的混合物。不特别限制其量，并且相对于1重量份的光学活性亚环烷基双酰氨基醇(3)，它通常为2至200重量份。
反应温度通常为约20至150℃，优选为约0至100℃。
在反应完成后，例如，可以通过浓缩得到的反应液体得到光学活性亚环烷基双噁唑啉(4)。如果需要，可以通过常规方法例如柱色谱法和再结晶纯化所得到的光学活性亚环烷基双噁唑啉(4)。
由此得到的光学活性亚环烷基双噁唑啉(4)中由*表示不对称中心的构型与所使用的光学活性亚环烷基双酰氨基醇(3)的构型相同。
光学活性亚环烷基双噁唑啉(4)的实例包括1，1-双[2-[(4R)-甲基噁唑啉]]环丙烷、1，1-双[2-((4R)-甲基-5，5-二甲基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-甲基-5，5-二乙基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-甲基-5，5-二-正-丙基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-甲基-5，5-二苯基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-甲基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-甲基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-甲基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-甲基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-甲基-5，5-二苄基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-甲基噁唑啉-5，1′-环丁烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-甲基噁唑啉-5，1′-环戊烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-甲基噁唑啉-5，1′-环己烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-异丙基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-异丙基-5，5-二甲基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-异丙基-5，5-二乙基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-异丙基-5，5-二-正-丙基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-异丙基-5，5-二苯基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-异丙基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-异丙基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-异丙基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-异丙基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-异丙基-5，5-二苄基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-异丙基噁唑啉-5，1′-环丁烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-异丙基噁唑啉-5，1′-环戊烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-异丙基噁唑啉-5，1′-环己烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-叔-丁基噁唑啉]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-叔-丁基-5，5-二甲基噁唑啉]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-叔-丁基-5，5-二乙基噁唑啉]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-叔-丁基-5，5-二-正-丙基噁唑啉]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-叔-丁基-5，5-二苯基噁唑啉]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-叔-丁基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-叔-丁基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-叔-丁基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-叔-丁基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-叔-丁基-5，5-二苄基噁唑啉]]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-叔-丁基噁唑啉-5，1′-环丁烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-叔-丁基噁唑啉-5，1′-环戊烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-叔-丁基噁唑啉-5，1′-环己烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苯基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苯基-5，5-二甲基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苯基-5，5-二乙基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苯基-5，5-二-正-二乙基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苯基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苯基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苯基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苯基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苯基-5，5-二苄基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-苯基噁唑啉-5，1′-环丁烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-苯基噁唑啉-5，1′-环戊烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-苯基噁唑啉-5，1′-环己烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苄基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苄基-5，5-二甲基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苄基-5，5-二乙基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苄基-5，5-二-正-二乙基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苄基-5，5-二苯基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苄基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苄基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苄基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苄基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[(4R)-苄基-5，5-二苄基噁唑啉]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-苄基噁唑啉-5，1′-环丁烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-苄基噁唑啉-5，1′-环戊烷]]]环丙烷、1，1-双[2-[螺(4R)-苯苄基噁唑啉-5，1′-环己烷]]]环丙烷；以及其中在噁唑啉环的2-位处的交联环结构被环丁烷、环戊烷或环己烷环代替的这些化合物；以及其中将噁唑啉环的4-位处的构型(4S)改变为(4R)的这些化合物，例如1，1-双[2-((4S)-甲基噁唑啉]环丙烷。
实施例通过实施例更详细进一步举例说明本发明。本发明不受这些实施例的限制。
实施例1在用氮气置换的100mL Schlenk管中，将980mg(7.14毫摩尔)的(R)-苯基甘氨醇(phenylglycinol)、565mg(3.57毫摩尔)的1，1-环丙烷二羧酸二甲酯、6.8mg(0.18毫摩尔)的甲醇锂和40mL的正庚烷进行混合，并在100℃下搅拌得到的混合物3小时。随着反应的进行，均相溶液改变为白色悬浮液。此后，将反应溶液冷却至室温并且过滤。干燥得到的粉末，以得到1.19g的N，N′-双[(R)-1-苯基-1-(1-羟基环己基)甲基]环丙烷-1，1-二羧酰胺白色粉末。收率90％(基于1，1-环丙烷二羧酸二甲酯)。
1H-NMR(δppm，CD3S(O)CD3溶剂，TMS标准)8.64(d，J＝8.60Hz，2H)，7.32-7.19(m，10H)，5.01(s，2H)，4.90(q，6.73Hz，2H)，3.59(d，5.2Hz，4H).1.30(s，4H)实施例2根据与实施例1中描述的相同方法，得到1.28g的N，N′-二((S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺白色粉末，不同之处在于，使用980mg(8.36毫摩尔)的(S)-叔-亮氨醇、655mg(4.14毫摩尔)的1，1-环丙烷二羧酸二甲酯和7.9mg(0.21毫摩尔)的甲醇锂作为每种反应试剂。
收率94％(基于1，1-环丙烷二羧酸二甲酯)。
1H-NMR(δppm，CD3S(O)CD3溶剂，TMS标准)7.76(d，J＝9.56Hz，2H)，4.58(t，J＝5.20Hz，2H)，3.72(dt，J＝9.34Hz，J＝3.50Hz，2H)，3.63-3.57(m，2H)，3.41-3.34(m，2H)，1.29-1.23(m，2H)，1.10-1.05(m，2H)，0.82(s，18H)。
实施例3根据与实施例2中描述的相同方法，得到640mg的N，N′-二((S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺白色粉末，不同之处在于使用507mg(4.32毫摩尔)的(S)-叔-亮氨醇、342mg(2.16毫摩尔)的1，1-环丙烷二羧酸二甲酯和4.5mg(0.11毫摩尔)的甲醇锂作为每种反应试剂。
收率90％(基于1，1-环丙烷二羧酸二甲酯)。
实施例4根据与实施例2中描述的相同方法，得到1.38g的N，N′-二((S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺白色粉末，不同之处在于使用945mg(4.14毫摩尔)的1，1-环己烷二羧酸二乙酯代替实施例2中使用的1，1-环丙烷二羧酸二甲酯。
收率90％(基于1，1-环己烷二羧酸二甲酯)。
1H-NMR(δppm，CD3S(O)CD3溶剂，TMS标准)6.96(d，J＝9.49Hz，2H)，4.48(t，J＝5.68Hz，2H)，3.77-3.70(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.44-3.35(m，2H)，1.98-1.95(m，4H)，1.45-1.37(m，6H)，0.83(s，18H)。
比较例1除了在实施例3中不使用甲醇锂以外，根据与实施例3中描述的相同方法，反应不进行，并且作为原料的(S)-叔-亮氨醇和环丙烷二羧酸二甲酯得以回收。
实施例5在用氮气置换的100mL Schlenk管中，将490mg(1.49毫摩尔)的N，N’-双[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、664mg(6.56毫摩尔)的三乙胺、18.2mg(0.15毫摩尔)的4-二甲基氨基吡啶和30mL的二氯甲烷进行混合，并且得到均相溶液。将溶液冷却至0℃。在相同的温度下，向该溶液中滴加345mg(3.01毫摩尔)的甲磺酰氯，历时10分钟，加热得到的混合物至20℃，并且搅拌12小时。向其中加入饱和氯化铵水溶液并且在室温下搅拌10分钟之后，进行分离得到油层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤油层后，进行分离。用5g的无水硫酸钠干燥油层。过滤这种反应液体，并且浓缩得到的滤液。通过柱色谱法(氧化铝中性，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1(v/v))纯化剩余物，得到339mg的1，1-双[2-[(4S)-叔-丁基噁唑啉]环丙烷白色粉末。
收率77％。
1H-NMR(δppm，CD3Cl3溶剂，TMS标准)4.22-4.10(m，4H)，3.85-3.79(m，2H)，1.52-1.48(m，2H)，1.29-1.24(m，2H)，0.86(s，18H)。
实施例6根据与实施例5中描述的相同方法，得到458mg的1，1-双[2-[(4S)-叔-丁基噁唑啉]环己烷白色粉末，不同之处在于使用552mg(1.49毫摩尔)的N，N’-双[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环己烷-1，1-二羧酰胺代替实施例5中使用的490mg(1.49毫摩尔)的N，N’-双[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺。
收率92％。
1H-NMR(δppm，CD3Cl3溶剂，TMS标准)4.16-4.02(m，4H)，3.90-3.84(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.98-1.91(m，2H)，1.69-1.66(m，2H)，1.55-1.42(m，4H)，0.89(s，18H)。
实施例7-1<(S)-叔-亮氨醇的合成>
向用氮气置换的100mL Schlenk管中，加入2.00g(15.3毫摩尔)的(S)-叔-亮氨酸和10ml的四氢呋喃，并且将内部温度调节至10℃。向该悬浮液中，滴加30.5ml(30.5毫摩尔)的1M硼烷-四氢呋喃溶液，历时30分钟，将得到的混合物加热至65℃的内部温度，并且在相同的温度下搅拌5小时。将反应混合物冷却至10℃后，向其中滴加4mL的甲醇，历时10分钟。在使用蒸发器浓缩反应混合物后，向其中加入20mL的4M的氢氧化钠水溶液，并且在室温下搅拌1小时。接着，通过加入30mL的氯仿进行萃取，并且用硫酸钠脱水得到的有机层。通过过滤去除硫酸钠，并且通过常压蒸馏，蒸馏掉氯仿。此外，通过减压蒸馏(0.3kPa)，得到1.43g的(S)-叔-亮氨醇作为70至75℃的馏分。
收率80％。
实施例7-2<N，N’-双[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺的合成>
根据与实施例2中描述的相同方法，得到1.28g的N，N’-双[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺白色粉末，不同之处在于使用980mg(8.36毫摩尔)实施例7-1中得到的(S)-叔-亮氨醇。
收率93％(基于1，1-环丙烷二羧酸二甲酯)。
实施例7-3<1，1-双[2-[(4S)-1-叔-丁基噁唑啉]]环丙烷的合成>
根据与实施例5中描述的相同方法，得到344mg的1，1-双[2-[(4S)-1-叔-丁基噁唑啉]]环丙烷白色粉末，不同之处在于使用490mg(1.49毫摩尔)实施例7-2中得到的N，N’-双[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺。
收率79％。
实施例8-1<(S)-叔-亮氨醇的合成>
在用氮气置换的100mL Schlenk管中，加入4.00g(30.5毫摩尔)的(S)-叔-亮氨酸和40ml的四氢呋喃，并且将内部温度调节至10℃。向该悬浮液中，滴加1.46g(61.0毫摩尔)的硼氢化锂，历时5分钟，并且将其内部温度调节为20℃。向其中滴加7.44g(67.1毫摩尔)的氯化三甲基硅烷，历时30分钟，将混合物加热至65℃的内部温度，并且在相同的温度下搅拌3小时。在将反应混合物冷却至10℃之后，向其中滴加4mL的甲醇，历时20分钟。在使用蒸发器浓缩反应混合物后，向其中加入40mL的4M氢氧化钠水溶液，并且在室温下搅拌1小时。接着，通过加入40mL的叔-丁基甲基醚进行萃取，并且用硫酸钠脱水得到的有机层。通过过滤去除硫酸钠，并且通过常压蒸馏，蒸馏掉叔-丁基甲基醚。此外，通过减压蒸馏(0.3kPa)，得到2.96g的(S)-叔-亮氨醇作为70至75℃的馏分。
收率80％。
实施例8-2<N，N’-双[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺的合成>
根据与实施例2中描述的相同方法，得到3.39g的N，N’-双[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺白色粉末，不同之处在于使用2.55g(21.8毫摩尔)实施例8-1中得到的(S)-叔-亮氨醇、1.72g(10.9毫摩尔)的1，1-环丙烷二羧酸二甲酯和20.7mg(0.54毫摩尔)的甲醇锂。
收率95％(基于1，1-环丙烷二羧酸二甲酯)。
实施例8-3<1，1-双[2-[(4S)-1-叔-丁基噁唑啉]]环丙烷的合成>
将2.70g(8.22毫摩尔)实施例8-2中的N，N’-双[(S)-1-叔-丁基-2-羟基乙基]环丙烷-1，1-二羧酰胺、3.66g(36.2毫摩尔)的三乙胺、100mg(0.82毫摩尔)的4-二甲基氨基吡啶和30mL的四氢呋喃加入，并且得到均相溶液。将溶液冷却至10℃。在相同的温度下，向其中滴加2.07g(18.1毫摩尔)的甲磺酰氯，历时10分钟，之后将得到的混合物加热至60℃，并且搅拌2小时。在室温下，向其加入饱和氯化铵水溶液并且在室温下搅拌10分钟之后，进行分离以得到油层。用20mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤油层后，进行分离以得到油层。用5g的无水硫酸钠干燥油层。过滤这种反应液体，并且浓缩得到的过液。通过柱色谱法(氧化铝中性，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1(v/v))纯化剩余物，得到1.85g的1，1-双[2-[(4S)-叔-丁基噁唑啉]环丙烷白色粉末。
收率77％。
参考实施例在用氮气置换的100mL Schlenk管中，加入6.47mg(0.025毫摩尔)的三氟甲烷磺酸铜(I)甲苯配合物、8.00mg的1，1-双[2-[(4S)-叔-丁基噁唑啉]]环丙烷和5mL的二氯乙烷，并且在室温下搅拌得到的混合物10分钟，以得到含有不对称铜配合物的溶液。然后，向其中加入8.81g(50毫摩尔)的异丁烯基甲基苄基醚，并且将内部温度调节至0℃。向其中滴加10mL含有2.85g(25毫摩尔)的重氮基乙酸乙酯的二氯乙烷溶液，历时2小时，在相同的温度下搅拌得到的混合物30分钟，以进行反应，得到含有3，3-二甲基-2-(苄氧基甲基)环丙烷羧酸乙酯的溶液。
收率82％(基于重氮基乙酸乙酯)。
反式-异构体/顺式-异构体94/6。
(这里，反式-异构体是指在1-位具有酯基并且在相对于环丙烷环平面的另一侧上的2-位具有苄氧基甲基的化合物，并且顺式-异构体是指在1-位具有酯基并且在同一侧上的2-位具有苄氧基甲基的化合物)。
浓缩反应混合物，并且取出1g得到的油性物质。向其中加入4mL的2N氢氧化钠水溶液，并且在内部温度为100℃下搅拌得到的混合物2小时。通过1N盐酸的中和，进行由己烷的萃取，并且浓缩，以得到3，3-二甲基-2-苄氧基甲基环丙烷羧酸。
光学纯度反式-异构体97％e.e.(+-异构体)，顺式-异构体11％e.e.(+-异构体)工业适用性根据本发明，可以有效地制备光学活性亚环烷基双噁唑啉化合物，其是作为不对称合成催化剂的配体的重要化合物。
权利要求
1.一种由式(3)表示的光学活性亚环烷基双酰氨基醇化合物 其中R1表示C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的芳烷基或氢原子，或连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起形成环，R2表示C1-6烷基、任选取代的苯基或任选取代的芳烷基，n表示0至3的整数，并且*表示不对称中心。
2.根据权利要求1的光学活性亚环烷基双酰氨基醇化合物，其中R1表示C1-6烷基；可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代的苯基；可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代的C7-16芳烷基；或氢原子；或连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷，R2表示C1-6烷基；可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代的苯基；或可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代的C7-16芳烷基。
3.根据权利要求1或2的光学活性亚环烷基双酰氨基醇化合物，其中R2表示苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基。
4.一种制备根据权利要求1的由式(3)表示的光学活性亚环烷基双酰氨基醇化合物的方法，该方法包括在锂化合物的存在下，将由式(1)表示的光学活性氨基醇化合物 其中R1、R2和*如权利要求1所定义，与由式(2)表示的亚环烷基丙二酸二酯化合物反应 其中R3表示C1-3烷基，并且n表示0至3的整数。
5.根据权利要求4的方法，该方法还包括通过在碱性化合物的存在下，通过由式(3)表示的光学活性亚环烷基双酰氨基醇化合物与磺酰化剂反应，得到由式(4)表示的光学活性亚环烷基双噁唑啉化合物的步骤 其中R1表示C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的芳烷基或氢原子，或连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起形成环，R2表示C1-6烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的苯基，n表示0至3的整数，并且*表示不对称中心。
6.一种制备由式(4)表示的光学活性亚环烷基双噁唑啉化合物的方法 其中R1表示C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的芳烷基或氢原子，或连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起形成环，R2表示C1-6烷基、任选取代的苯基或任选取代的芳烷基，n表示0至3的整数，并且*表示不对称中心，该方法包括在碱性化合物的存在下，将根据权利要求1的由式(3)表示的光学活性亚环烷基双酰氨基醇化合物与磺酰化剂反应。
7.根据权利要求2或3的方法，其中所述的锂化合物是选自氢氧化锂、醇锂和卤化锂中的至少一种锂化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述的醇锂是甲醇锂或乙醇锂。
9.根据权利要求7的方法，其中所述的卤化锂是氯化锂。
10.根据权利要求4或5的方法，其中在去除作为由式(5)表示的作为副产物产生的醇的同时，进行反应R3OH (5)其中R3表示C1-3烷基。
11.根据权利要求2的方法，其中将由式(1)表示的光学活性氨基醇化合物是通过由式(6)表示的光学活性氨基酸或其酯 其中R2表示C1-6烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的苯基，R4表示C1-4烷基或氢原子，并且*表示不对称中心，与硼氢化物化合物反应而得到的光学活性氨基醇化合物。
12.根据权利要求5或6的方法，其中所述的磺酰化剂是对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。
13.根据权利要求4或5的方法，其中R1表示C1-6烷基；可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代的苯基；可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代的C7-16芳烷基；或氢原子；或连接至同一碳原子的两个R1与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷，并且R2表示C1-6烷基；可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代的苯基；或可以被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基中的至少一个取代基取代的C7-16芳烷基。
14.根据权利要求13的方法，其中R2表示苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基。
全文摘要
本发明一种由下式(3)表示的光学活性亚环烷基双酰氨基醇化合物，其中R
文档编号C07D263/14GK1898196SQ20048003819
公开日2007年1月17日 申请日期2004年12月21日 优先权日2003年12月22日
发明者板垣诚 申请人:住友化学株式会社