氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及选自以下组中的氘代富马酸衍生物在制备用于治疗或预防多发性硬化症的药物中的应用：2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸二烷基酯、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸氢单烷基酯、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸单烷基酯盐、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸单酰胺、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸单酰胺盐、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸二酰胺、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸单烷基酯单酰胺、及这些化合物的混合物。这些应用是基于下述发现，即氘代富马酸衍生物能激活细胞中Nrf2细胞通路。
【专利说明】氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及氘代富马酸衍生物在制备用于治疗或预防多发性硬化症的药物中的 应用。
【背景技术】
[0002] 富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯及其盐已经成功地用于治疗银屑病较长的时 间。该应用已经记载在许多专利中，参见，例如，DE2530372、DE2621214或EP-B-0312697。
[0003] 另外，已经记载有富马酸单酯和二酯在治疗免疫性疾病例如多发性关节炎或多发 性硬化症中的应用（参见DE19721099.6和DE19853487.6)以及在移植药物中的应用（参 见 DE19853487. 6 和 DE19839566. 3)。而且，从 DE10101307. 8 和 DE10000577. 2 中可以知道 富马酸单酯和二酯在治疗NF K B-介导的疾病以及治疗线粒体病和/或作为NF K B抑制剂 的应用。所有提及的出版物描述了富马酸单酯和二酯，其任选地以某种盐的形式存在。
[0004] 另外，从DE10133004. 0可以知道富马酸单酰胺和二酰胺在治疗所述适应症中的 应用。这些酰胺时有氨基酸形成，且优选地有特定肽形成。最后，从DE10217314. 1可知富 马酸寡聚物和它们在治疗所述疾病中的应用。
[0005] 多发性硬化症是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点，遗传易感个体与环境因 素作用发生的自身免疫性疾病，是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病。可引起 各种症状，包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、忧郁、协调与讲话困难、严重的疲劳、认知障 碍、平衡障碍、体热和疼痛等，严重的可以导致活动性障碍和残疾。世界范围内有2, 500, 000 人患有多发性硬化症，平均发病年龄一般在20至40岁，女性发病人数两倍于男性。从 US8399514可知富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯及其盐已经成功地用于治疗多发性硬化 症。
[0006] 研究证明，激活核因子E2相关因子2 (Nrf2)细胞通路是治疗多发性硬化症的有效 手段之一。Nrf2是负责一系列重要抗氧化酶表达的转录因子。提高Nrf2的含量，可以升高 其下游基因的表达，包括抗氧化酶醌氧化还原酶I (NQOl)，调节细胞应激反应，起到保护神 经的作用。
[0007] 氘是自然界存在的氢同位素。氘无毒、无放射性、对人体安全。碳-氘键比碳-氢 键稳定，因此，在分子中将氢换为氘，可能稳定药物分子中的代谢位点，延长药物半衰期，同 时不影响药理活性。
[0008] 本发明的一个目的是提供另一种治疗多发性硬化症的药物。本发明的另一个目的 是在原有药物的基础上引入氘代技术，提供一种药物代谢稳定，药效相当的治疗多发性硬 化症的药物。
[0009] 通过氘代富马酸衍生物在制备用于治疗或预防多发性硬化症的药物中的应用，达 到了本发明的目的。
【发明内容】
[0010] 本发明涉及选自以下组中的氘代富马酸衍生物在制备用于治疗或预防多发性硬 化症的药物中的应用：2, 3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸二烷基酯、2, 3-二氘-或 2-氣-或3-氣-富马酸氢单烧基酯、2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富马酸单烧基酯盐、 2, 3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸单酰胺、2, 3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸单 酰胺盐、2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富马酸二酰胺、2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富 马酸单烷基酯单酰胺、及这些化合物的混合物。
[0011] 本发明涉及上述氣代富马酸衍生物在激活Nrf2细胞通路中的应用。
【专利附图】
【附图说明】
[0012] 图1所示为2-氘富马酸二甲酯（d-DMF)和2, 3-二氘富马酸二甲酯（d，d-DMF)在 给定浓度下升高细胞中Nrf2和NQOl蛋白含量。
【具体实施方式】
[0013] 本发明总体上涉及氘代富马酸衍生物在制备用于治疗或预防多发性硬化症的药 物中的应用。这些应用是基于下述发现，即氣代富马酸衍生物能激活细胞中Nrf2细胞通 路。如上所述，激活Nrf2细胞通路是治疗多发性硬化症的有效手段之一。Nrf2是负责一系 列重要抗氧化酶表达的转录因子。提高Nrf2的含量，可以升高其下游基因的表达，包括抗 氧化酶醌氧化还原酶I (NQOl)，调节细胞应激反应，起到保护神经的作用。
[0014] 要根据本发明使用的氘代富马酸衍生物可以是选自以下组中的一种或多种： 2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富马酸二烧基酯、2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富马酸 氢单烷基酯、生理学可接受的阳离子、尤其是碱金属或碱土金属阳离子或过渡金属阳离子 例如 Li+、Na+、K+、NH4+、Mg2+、Ca 2+、Fe2+、Mn2+ 以及 Zn2+ 的 2, 3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富马 酸单烷基酯盐、2, 3-二氘-或2-氘-或3-氘-富马酸单酰胺和2, 3-二氘-或2-氘-或 3_氘-富马酸二酰胺和它们的盐。
[0015] 在一个优选的实施方案中，氘代富马酸衍生物选自游离酸或其盐以及它们的混合 物形式的任选地被取代的2, 3-二氘富马酸二烷基酯和2, 3-二氘富马酸单烷基酯。
[0016] 在该情况下，特别优选的是式（I)氘代富马酸二烷基酯的应用，
[0017]
【权利要求】
1. 选自w下组中的気代富马酸衍生物在制备用于治疗或预防多发性硬化症的药物中 的应用。
2. 根据权利要求1的应用，其中所述気代富马酸衍生物选自一种或多种式I的気代富 马酸二焼基醋
其中 X代表氨或気，且至少一个X为気， R1和R2可W相同或不同，且独立地代表直链的、支链的或环状的、饱和的或不饱和的 焼基或〔5_2。芳基，且其中所述的基团可W任选地被团素、轻基、Ci_i4焼氧基、Ci_4焼基、 硝基或氯基取代。
3. 根据权利要求1的应用，其中所述気代富马酸衍生物选自一种或多种式II的気代富 马酸单焼基醋
其中 X代表氨或気，且至少一个X为気， R1代表直链的、支链的或环状的、饱和的或不饱和的焼基或Cg_2。芳基，且其中所述 的集团可W任选地被团素、轻基、Ci_i4焼氧基、Ci_4焼基、硝基或氯基取代， A代表氨，或者选自Li\ Na\ K\ Mg"、Ca"、化"、化"、W及Mn"的碱金属或碱±金属阳 离子或生理学可接受的过渡金属阳离子， n等于1或2,且与A的价数对应。
4. 根据权利要求1的应用，其中所述気代富马酸衍生物选自一种或多种式（I)和（II) 的化合物W及其混合物。
5. 根据权利要求4的应用，其中所述気代富马酸衍生物选自W下组中：2, 3-二気-富 马酸二甲醋、2-気-富马酸二甲醋、2, 3-二気-富马酸二己醋、2-気-富马酸二己醋、 2, 3-二気-或2-気-或3-気-富马酸甲己醋、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富马酸氨 甲醋、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富马酸氨己醋、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富 马酸甲醋巧盐、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富马酸己醋巧盐、2, 3-二気-或2-気-或 3-気-富马酸甲醋镇盐、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富马酸己醋镇盐、2, 3-二気-或 2-気-或3-気-富马酸甲醋锋盐、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富马酸己醋锋盐、2, 3-二 気-或2-気-或3-気-富马酸甲醋铁盐、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富马酸己醋铁 盐W及其混合物。
6. 根据权利要求1的应用，其中所述気代富马酸衍生物选自一种或多种通式III的気 代富马酸醜胺
其中 X代表氨或気，且至少一个X为気， Ra代表ORs或通过醜胺键结合的D-或k氨基酸集团-NH-CHR4-COOH，其中Rs是氨、直 链的或支链的、任选地被取代的焼基、苯基或Ce_i。芳焼基，且R4是天然的或合成的氨基 酸的侧链；且 化代表通过醜胺键结合的D-或k氨基酸集团-NH-CHR广C00H，其中咕是可W与R4相 同或不同的天然的或合成的氨基酸的侧链，或代表通过醜胺键结合的具有2-100个可W相 同或不同的氨基酸的肤集团。
7. 根据权利要求6的应用，其中所述天然的或合成的氨基酸的侧链选自W下组中的侧 链：：Ala、Val、Leu、lie、Trp、Phe、Met、Tyr、Thr、Cys、Asn、Gin、Asp、Glu、Lys、Arg、His、 瓜氨酸、Hey、Hse、Hyp、Hyl、Orn、Sar 和 Me-Gly。
8. 根据权利要求6的应用，其中所述天然的或合成的氨基酸的侧链选自W下组中的侧 链；617、413、￥31、116、1^611和]\16-617。
9. 根据权利要求6的应化其中Ra是基团-ORs，且化是k氨基酸基团-NH-CHR广C00H 或肤基团，Rs如权利要求6所定义。
10. 根据权利要求2、3和6之一的应用，其中焼基选自W下组中：甲基、己基、正 丙基、异丙基、正了基、仲了基、叔了基、戊基、环戊基、2-己基己基、己基、环己基、庚基、环庚 基、辛基、己帰基、帰丙基、2-轻基己基、2或3-轻基丙基、2, 3-二轻基丙基、2-甲氧基己基、 甲氧基甲基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基或2, 3-二甲氧基丙基。
11. 根据权利要求10的应用，其中Ci_24焼基选自甲基和己基。
12. 根据前面权利要求中的任一项的应用，其中W适于经口施用、直肠施用、透皮施用、 皮肤施用、眼部施用、鼻部施用、肺部施用或非胃肠道施用的形式提供所述药物。
13. 根据权利要求12的应用，其中W下述形式提供所述药物；片剂、包衣的片剂、胶囊 齐U、颗粒剂、用于饮用的溶液、脂质体、纳米微粒、纳米胶囊、微囊剂、微片剂、丸片剂或散剂， 还可W下述形式提供所述药物：填充于胶囊或囊剂中的颗粒剂、填充于胶囊或囊剂中的微 片剂、填充于胶囊或囊剂中的丸片剂、填充于胶囊或囊剂中的纳米颗粒、或填充于胶囊或囊 剂中的散剂。
14. 根据权利要求12的应用，其中所述药物W纳米微粒、丸片剂或微片的形式存在，它 们可W任选地装入囊剂或胶囊中，其中固体经口普通制剂类型，或具有肠溶包衣制剂类型。
15. 根据前面权利要求中任一项的应用，其中所述药物含有相当于l-500mg気代富马
酸的量的気代富马酸衍生物。
【文档编号】A61K31/225GK104415026SQ201310389730
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月31日 优先权日:2013年8月31日
【发明者】李德群 申请人:成都渊源生物科技有限公司