专利名称：用campath-1h治疗多发性硬化(ms)的制作方法
用CAMPATH-1H治疗多发性硬化(MS)本申请是 2007年9月11日提交的申请号为200780034148. 5、发明名称为“用CAMPATH-1H治疗多发性硬化(MS) ”的发明专利申请的分案申请。本发明涉及用Campath-IH治疗多发性硬化(MS)的方法，所述方法具有明显的功效和有益的安全性，提供了可接受的效益/风险比。本发明还涉及Campath-IH用于制备治疗多发性硬化(MS)的药物的用途。多发性硬化(MS)是中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，其影响全世界多达250万人。MS的发病机制仍然不清楚，但据信是起于多基因遗传易感性的相互影响和未识别的环境因素。它在女性中的普遍性是在男性中的大约两倍。在全世界，其患病率依地理而变化，在同一国家中依不同的种族而变化。在远离赤道的国家如苏格兰和斯堪的纳维亚的高加索人中患病率最高。患病高峰在三十和四十岁；在超过60岁的患者中新诊断是极为罕见的[Naional Multiple Sclerosis Society, General Information, Just the Facts 2000-2001. National Multiple Sclerosis Society ；2001.]。Campath-IH (阿仑单抗)是针对21_28kD细胞表面糖蛋白⑶52的重组DNA-源性人源化单克隆抗体。CD52是存在于至少95%的所有人外周血淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞上的丰富分子(每个细胞约5X IO5个抗体结合部位)[Hale G.等，TheCAMPATH-Iantigen (CD52). Tissue Antigens 1990;35:118-127]。Campath-IH公开于美国专利US 5，846，534，其中描述了与抗原⑶52有效结合的人源化抗体以及用这种抗体治疗患有淋巴恶性病的人患者的方法。公开了用于制备和测试这种抗体的程序。Campath-IH(阿仑单抗、Campath 或MabCampath )被批准用于治疗曾用烷化剂治疗并且氟达拉滨治疗失败的患者中的慢性B型淋巴细胞性白血病(B-CLL)。当标示用于治疗CLL时，Campath治疗以姆天2小时i. v.输液3mg的剂量开始。当耐受Campath3mg毎日剂量时，将每日剂量升至IOmg并持续直到耐受为止。当耐受IOmg剂量时，每周三次隔天(例如星期一、星期三和星期五)给药30mg/天的Campath维持剂量，持续至多12周(见Campath 药品说明书)。临床研究已显示，Campath-IH抗体还在多种其它疾病中具有活性,所述疾病包括移植物抗宿主病、器官移植排斥、类风湿性关节炎和其它自身免疫疾病以及非霍奇金淋巴瘤和白血病[Hale G, Waldmann H. From laboratory to clinic The story of Campath-IHin antibodies in the clinic. In George AJT, Ureli C, ed. Methods in MolecularMedicine. Diagnostic and Therapeutic Antibodies. NJHumana Press ；2000 ；40 319-323]。Hale和Waldmann首先公开了 Campath-IH在多发性硬化中的使用。在美国专利6，120，766中，Hale和Waldmann请求保护治疗人个体中的多发性硬化的方法，所述方法包括给药有效量的Campath-IH和有效量的留族化合物(例如氢化可的松或甲泼尼龙)。在该专利中，他们描述了患有慢性进展型MS的43岁女性，她曾用高剂量i.v.甲泼尼龙(第二疗程500mg/天，5天)治疗过，但改善有限。该患者在12天内接受10个剂量的Campath-IH (五天2mg/天,2天休息,然后五天IOmg/天)。在给药第一个2mg和IOmg剂量的过程中，报告了作为不良事件的发热和头痛。在Campath-IH给药后一个月和两个月吋，该患者的Kurtzke神经学状态得到了改善并且所述改善在治疗后保持了 18个月。此后，Campath-IH被用于患有原发性进展型MS和继发性进展型MS (分别为PPMS和SPMS)的患者中的多种临床研究。例如，在1994年，T.Moreau等报告了用12mg/天的Campath-IH 将六名 SPMS 患者和 I 名 PPMS 患者治疗 10 天(Lancet (1994)，344 :298-301)。在1996年，T. Moreau等描述了用Campath-IH将十二名SPMS和一名PPMS患者用2mg/天的剂量治疗5天，然 后用IOmg/天的剂量治疗5天，或者用12mg/天的剂量治疗10天，或者用20mg/天的剂量治疗5天(Brain (1996), 119 :225-237)。他们报告了随着第一次Campath-IH输液和淋巴细胞减少的诱导出现的血清细胞因子释放与短暂的症状恶化和通过之前受累的CNS途径的传导改变有夫。在1999年，Coles等报告了使用20mg/天的剂量将29名患有SPMS的患者治疗5天(Ann. Neurol. (1999),46 :296-304)。他们在Campath-IH的第一次剂量过程中观察到了之前或当前症状的短暂预演(rehearsal)。约一半患者经历了进行性残疾并且脑萎缩増加，其从MRI谱看可归因于轴索变性。在1999年晚些时候，Coles等报告了在前面的研究中报告的27名患者的长期追踪结果(Lancet (1999)，354 :1691-95)。三分之一的患者产生了针对促甲状腺素受体的抗体和卡比马唑响应性自身免疫甲状腺功能亢进(即格雷夫斯病)。在2003年，Coles等报告了在从1991年开始接受Campath-IH的36名SPMS患者中，他们的复发率在平均7年的追踪期内保持受抑，但他们的残疾继续恶化。而且，三分之一 (1/3)的患者患上了格雷夫斯病(Neurology 60March 2003 (Suppl. I)。他们还报告了患有复发缓解型MS(RRMS)的22名患者的治疗。关于这22名RRMS患者的后来的报告证实，他们接受了 5天20mg/天的剂量并且在3天20mg/天剂量12-18个月后向他们提供了可选的再治疗(Clinical Neurology and Neurosurgery (2004), 106 :270-274) 主要的不良事件是格雷夫斯病，该病在第一次治疗的5-21个月内(14名患者)和第二个周期后两年(I名患者)发生，57名患者中有总共15名患者发病(27% )(—名患者在接受Campath-IH之前就患有格雷夫斯病)。在2004年，0’Donnell等在多伦多举行的MS技术和科学会议上报告了正在进行的试验，该试验在患有早期活性RRMS的患者中将两种剂量水平的Campath-IH与干扰素^ -Ia( Rebif , Ares-Serono)相比较。在该试验(CAMMS223)中，Campath-IH 以 12mg/天(低剂量)或24mg/天(高剂量)的剂量给药五天。干扰素P-Ia患者按照产品标签(Rebif )所示每周接受三次s. c.注射。在2005年9月16日，德国Genzyme公司和Schering AG公布了来自CAMMS223试验的中期結果。这些结果来自详细说明前的功效和安全性中期分析，该分析在计划的三年试验中对所有患者治疗一年后进行。患者用按照每年一次静脉内输液方案在五天给药的低(12mg/天)或高(24mg/天)剂量的Campath-IH治疗,或者用按照其产品标签所示姆周给药三次的干扰素P -Ia治疗。在第12个月，Campath-IH患者接受三天12或24mg/天的剂量。当与用干扰素P-Ia治疗的患者相比时，在至少一年的追踪期后，接受高和低剂量Campath的患者都经历了至少75%的复发风险下降。与Rebif 相比，Campath患者还经历了至少60%的临床显著残疾进展风险下降。然而，报告了三例严重特发性血小板減少性紫瘢(ITP)(两例处于高剂量组，一例处于低剂量组)。同样在2005年，Fox等在ECTRMS过程中报告了在得到许可的IFN-@治疗失败的患有活性RRMS的45名患者中进行的高剂量Campath研究。Campath以24mg/天给予5天，然后在一年后以24mg/天重复3天。发生了一项药物相关的严重不良事件(中性粒细胞减少和肺炎)，并且在几名患者中发现了异常甲状腺值。总之，向患有MS的患者给药Campath-IH显示出治疗该疾病的功效,但这种给药也与可能包括感染性和自身免疫性并发症在内的不良事件有夫。因此，仍需要在该患者群中产生显著的功效(即复发风险下降和/或临床显著残疾进展风险下降)，同时具有可接受的安全性的Campath-IH治疗方案。
发明概述本发明涉及用于治疗患者中多发性硬化(MS)的方法，所述方法包括给药第一个周期的Campath-IH，然后给药至少再ー个周期的Campath-IH，其中每个治疗周期包括在连续天数内施用的1-5个剂量，其中该每日剂量> 0并彡12mg，并且其中每个治疗周期与下一周期相隔至少1-24个月。在一些实施方案中，患者以固定的时间进程被再治疗，例如在第一次治疗后6、12、18或24个月时被再治疗。在其它实施方案中，患者只在观察到更新的MS活性证据时才被再治疗。在一些实施方案中，再治疗的剂量和持续时间与初始剂量相同。在其它实施方案中，再治疗的剂量与初始治疗周期相同但持续时间不同，或者剂量不同但持续时间相同。本发明还涉及用于治疗患者中多发性硬化的方法，所述方法包括1-5天给药剂量小于 12mg/ 天的 Campath-IH。本发明还涉及Campath-IH用于制备要按照本文所述的方法给药的药物的用途。本发明的方法和用途可用于患有复发型MS的患者以及患有进展型MS的患者。前面的概述和下面的详述只是示例性和解释性的，并非限制所请求保护的发明。附图
简述图I显示在24个月内模拟给药方案的线图。在图例中，第一套数字表示天数乘每日剂量。例如，5X12mg是5天的在4小时内输注的12mg。第二套数字是第12个月的再治疗剂量。图2显示在12个月内模拟给药方案的线图。图3显示来自图I的选定给药方案的线图。在第一个周期中给药的两个IOmg剂量的数据相互覆盖，相互不能辨别。发明详述用于本文时，术语“Campath-IH”指与美国专利5，846，534中公开同名的单克隆抗体(也称为阿仑单抗)以及具有与Campath-IH相同的CDR序列的人或人源化单克隆抗体。一方面，本发明涉及Campath-IH用于制备治疗复发型MS患者的药物的用途，其特征在于连续1-5天以小于12mg/天的剂量给药Campath-IH。在另一方面，本发明涉及用于治疗复发型MS患者的方法，所述方法包括连续1-5天以小于12mg/天的剂量给药Campath-IH。在另一方面，本发明涉及用于治疗MS患者的方法，所述方法包括连续1-5天以小于12mg/天的剂量给药Campath-ΙΗ,然后使用剂量(mg/天)和/或持续时间(天数)等于或小于原始方案的治疗方案再治疗这些患者。在某些实施方案中，Campath-IH以11、10、9、8、7、6、5或4mg/天的剂量给药5天。在其它实施方案中，Campath以11、10、9、8、7、6、5或4mg/天的剂量给药2或3或4天。在另一方面，本发明涉及用于治疗MS的方法，所述方法包括在1-5天内以至多12mg/天的每日剂量周期性施用Campath-IH，其中每个治疗周期与前一周期(即Campath-IH给药)相隔至少一个月。在某些实施方案中，Campath-IH以2_10mg/天的剂量给药。在各种实施方案中，每个治疗周期的每日剂量可以保持相同，或者不同治疗周期的每日剂量可以不同(例如第一个周期10mg/d，后续周期5mg/d)。本发明人还构思每日剂量在一个治疗周期内改变，例如上升(例如第一天8mg,第二天IOmg,第三天12mg,以此类推)，或者相反。每个周期的持续治疗(即给药)天数通常为1-5。在某些实施方案中，周期为1-3天。每个周期的给药天数可以保持相同，或者不同治疗周期的给药天数可以不同(例如第一个周期3天，后续周期2天)。预计每个周期较少的给药天数会导致改善的患者方便性/接受性和减少的治疗费用。在另一方面，本发明涉及Campath-IH用于制备治疗MS的药物的用途，所述治疗包括在1-5天内以至多12mg/天的每日剂量周期性施用Campath-ΙΗ,其中每个治疗周期与前一周期(即Campath-ΙΗ给药)相隔至少一个月。在涉及周期性施用的一些实施方案中，连续治疗周期相隔至少3或6个月。在其它实施方案中，它们相隔至少18或24个月。在某些实施方案中，连续治疗周期的数目不受限制，从而终生治疗是潜在可能的。在其它实施方案中，治疗周期的数目限制在2-10或2-5个周期。在一些实施方案中，再治疗以固定的时间进程进行，例如在初始治疗后6、12、18或24个月时进行。在本发明的另一方面，只在患者中观察到更新的MS活性证据时才进行再治疗(即连续1-5天施用每日剂量彡12mg的额外治疗周期)。该治疗方案在本文中被称为“按需再治疗”。可以基于治疗临床医师的专业判断，使用这些临床医师可用的任何手段确定更新的MS活性证据。目前临床医师可利用多种技术来诊断更新的MS活性，所述技术包括但不限于通过临床手段(神经性残疾的复发或进展)或通过脑或脊髓的磁共振成像(MRI)。医学人员充分理解，通过MRI检测的疾病活性可以由Tl (增强或未增强)或T2加权像上出现新的脑或脊髓损伤，或者由这些损伤的体积增加来指示。由于MS的诊断方法正不断进化，预期未 来可能会有其它方法来检测更新的MS活性(例如磁化转移率或MR-谱)。用于检测更新的MS活性的特定诊断方法不是所请求保护的发明的限制。在某些实施方案中，在治疗周期后以固定的间隔进行重复MRI，以便确定任何给定患者的再治疗是否必要和该患者再治疗的最佳时间点。通常，希望在疾病临床再次表现出之前进行再治疗。
预期这种“按需再治疗”策略因潜在地避免不必要的患者药物暴露和持续的MS抑制，使本文公开的治疗方案的效益/风险比最大化。
在包括再治疗的实施方案中，可以在可能对急性复发给药的任何对症治疗(例如甾族化合物)停止之前或之后即刻开始再治疗(即在后续治疗周期之间没有固定间隔(时间))。在某些实施方案中，只在最后ー个治疗周期过去至少3-24个月才在更新的MS活性出现时进行再治疗。在另一方面，本发明涉及Campath-IH用于制备治疗MS的药物的用途，所述治疗包括在1-5天内以至多12mg/天的姆日剂量周期性施用Campath-IH,其中只在相应患者中观察到更新的MS活性证据时才进行再治疗。本发明的所有方法和用途均可用于多发性硬化(MS)的复发型以及进展型形式。目前预期患有MS的复发型形式的患者比患有进展型形式的患者响应得更有益。适应治疗的MS患者可以是原来用其它药物治疗的患者或者以前没有接受过MS治疗的患者(即治疗(药物)空白的患者)。在本发明的方法和用途中，Campath-IH可以通过任何可接受的途径给药，所述途径包括但不限于通过非胃肠给药(例如静脉内、皮下、肌内、腹膜内、经鼻、经肺)。在某些实施方案中，Campath-IH经静脉内(i.v.)给药或被用于制备要经静脉内给药的药物。在希望术前用药的情况下，本领域技术人员已知对该目的有效的任何药物如甾族化合物(例如甲泼尼龙)、对こ酰氨基酚和抗组胺药(例如苯海拉明)均可以在输液之前、过程中或之后施用，以控制输液相关的副作用。在某些实施方案中，在每个治疗周期中，在施用的最初1-3天内仅使用低剂量的这些药物。在其它实施方案中，没有给药共用药物。本发明方法的Campath-IH治疗和本发明Campath-IH用于制备药物的用途潜在地导致低比率的(严重)不良事件。结果是，预期本发明的MS治疗方案会导致可接受的效益/风险比。根据本发明,Campath-IH在含有本领域技术人员已知的适当赋形剂的合适药物制剂中被给药，或被用于制备要在含有本领域技术人员已知的适当赋形剂的合适药物制剂中被给药的药物。现有的Campath (MabCampath )制剂代表这种合适产品的一个例子(參见Campath 药品说明书)。除了溶液，Campath-IH还可以被配制成在使用前复原的
冻干产品。所述制剂优选在小瓶或塑料袋(主要供i. V.使用)中提供，但根据施用途径，也可以使用本领域技术人员已知的其它标准容器(例如供s.c.施用的预填充注射器或用于经鼻和经肺使用的喷雾(气雾)容器)。因此，本发明的优点是 使效益/风险比最大化和/或 使药物暴露最小化和/或 改善患者方便性/接受性和/或 减少输液相关的副作用和/或 减少机会性感染的比率和/或 减少甲状腺异常(临床上称为格雷夫斯病)和/或
·减少自身免疫性血液并发症(例如血小板减少)和/或·减少其它(严重)不良事件和/或·使对Campath-ΙΗ的抗体形成最小化。在本发明的某些实施方案中，两个初始固定治疗周期相隔1-24个月，然后只在有更新的MS活性证据时进行第三个或后续的治疗周期(即“按需再治疗”)。因此，第三个和后续治疗周期可以在可能对急性复发给药的任何对症治疗(例如留族化合物)停止之前或之后即刻开始(即后续治疗周期之间没有固定间隔(时间))。或者，只在第二个(前面的)治疗周期已经过去至少3-24个月才在更新的MS活性出现时进行再治疗。在本发明的一个实施方案中，Campath-ΙΗ连续两天以IOmg/天的剂量被最初(第O个月)给药，或者被用于制备要连续两天以IOmg/天的剂量被最初(第O个月)给药的药物，然后在第12个月进行连续两天IOmg/天的第二个固定治疗周期。然后只基于按需再治疗进行一个或多个额外的两天IOmg/天周期的后续再治疗。在本发明的另一个实施方案中，Campath-ΙΗ连续五天以12mg/天的剂量被最初(第O个月)给药，或者被用于制备要连续五天以12mg/天的剂量被最初(第O个月)给药的药物，然后在第12个月进行连续三天12mg/天的第二个固定治疗周期。然后只基于按需再治疗进行一个或多个额外的三天12mg/天周期的后续再治疗。预期这些治疗和使用方案会导致持续消耗淋巴细胞和相当程度的临床益处，同时提供比以前用于该患者群的方案更好的安全性优点。不受理论的约束，部分地基于CAMMS223临床试验中登记的患者中的药动学和药效学开发这些治疗和使用方案。开发了多种药动学和药效学模型以用于该分析的目的。模型选择基于生理学和药理学基本原理以及简约性原则-当统计学证明正确时，选择更简单的模型而非更复杂的模型。首先，进行探索性数据分析以检查浓度-时间数据的基本结构并识别任何离群值。第二，开发没有共变量的各种结构模型如2-室模型。一旦识别出基本结构模型，就将共变量包括到该模型中以查看它们的包括是否改善了拟合优度。一旦识别出最终的药动学模型，就将这些参数固定并开发出药效学模型。只检查了一种模型类型，即间接响应模型，已证明它是生物标记如血液指数的良好模型。一旦识别出最终的药动学-药效学模型，就将参数固定并进行确定性模拟以检查交替给药策略对淋巴细胞计数的影响。检查了下列给药方案/使用I. 5天24mg,然后每年3天24mg的再治疗/使用；2. 5天12mg，然后每年3天12mg的再治疗/使用；3. 2天10mg，然后每年2天IOmg的再治疗/使用；4. 2天IOmg,然后每年I天IOmg的再治疗/使用；5. 5天4mg,然后每年3天4mg的再治疗/使用；6. I天IOmg,然后每年I天6mg的再治疗/使用；
7. I天5mg,然后每年I天3mg的再治疗/使用；和8. I天Img,然后每年I天Img的再治疗/使用。为了简便，将这些方案编写成天数X剂量。因此，例如，5个12mg每日剂量编写成5 X 12mg,单剂量IOmg编写成I X IOmg等。
药动学和药效学建模显示，Campath-IH是特别有效的淋巴细胞消耗剂。单次5mg剂量可以将淋巴细胞減少 50%，最低点发生在给药后约10周吋。此外，建模显示提高剂量导致更大的淋巴细胞消耗，在5X12mg治疗组中看到几乎完全的淋巴细胞消耗。该分析的ー项特殊结果是认识到在两天IOmg/天和在第12个月用IOmg/天再治疗2天(即20/20mg方案)的周期中递送Campath-IH治疗,预期会导致只稍小于更高剂量的持续淋巴细胞消耗。由于假设Campath-IH的作用机理是由于免疫抑制，因此预期淋巴细胞减少的适度下降将只与功效的相当适度下降相关。因此，预期20/20mg方案会导致与前面研究的方案相比适当更小程度的淋巴细胞消耗。预期用更少输液递送更低的Campath-IH剂量会触发更少的急性输液反应并限制通常与静脉内(IV)注射相关的不良事件的可能。考虑到Campath-IH的已知免疫抑制效果，減少给药剂量还可以导致更低的感染并发症风险。预期自身免疫并发症的相对风险也会下降。
下列实施例证实本发明的可行性，并非将本发明只限于这些实施例。实施例I进行开放、评估者盲(rater blinded)、随机、多中心试验来治疗患有早期活性复发缓解型多发性硬化的空白患者。Campath-IH的第一个治疗周期由第0个月的5个12mg毎日剂量组成。第二个(固定)治疗周期由第12个月的3个12mg毎日剂量组成。随后，只在相应患者中观察到更新的MS活性证据时才用3个12mg姆日剂量的Campath-IH再治疗患者。因此，只在患者具有更新的MS活性的证据时才给药第三个和后续周期，在该实施例中，所述证据定义为与先前Campath-IH治疗后的MRI相比存在至少I个记载的临床复发或表现至少3处新MRI损伤(总计)(即“按需再治疗”方案)。如果满足了这些标准，就可以立即再治疗患者。如果Campath-IH患者在预定/计划的阿仑单抗输液前2_8周内接受过用于对症治疗复发的留族化合物，则输液和留族化合物术前用药可以延迟到用于治疗复发的留族化合物给药后2-8周。留族化合物预处理通常在Campath-IH输液的最初三天给药，以避免输液相关的副作用或使其最小化。连续治疗周期将遵循与上述相同的“按需再治疗”规则。患者可以在每个治疗周期的最初3天在一小时内接受Ig i.v.甲泼尼龙的预处理，以缓解任何细胞因子释放综合征。实施例2如上面所述治疗MS患者，只是Campath-IH的第一个治疗周期由第0个月的2个IOmg毎日剂量组成，而第二个治疗周期由第12个月的2个IOmg毎日剂量组成。随后如实施例I所述，只在观察到更新的MS活性证据时才用2个IOmg姆日剂量的Campath-IH再治疗患者(“按需再治疗”)。实施例3使用与实施例I或2所述相同的治疗方案治疗MS患者，只是第二个和后续再治疗基于按需再治疗，条件是前ー Campath-IH治疗周期(给药期)已经过去至少6个月。实施例4使用与实施例3所述相同的治疗方案治疗MS患者，但如果观察到更新的MS活性证据并且如果相应患者在计划的Campath-IH周期前2_8周内没有接受过用于对症治疗复发的留族化合物，则在最初(前一)Campath-IH治疗周期(给药期)后的任何时间再治疗患者。如果患者在计划的Campath-IH周期前2_8周内接受过留族化合物，则在留族化合物治疗结束后2-8周时开始再治疗。
实施例5使用与实施例I或2所述相同的给药方案，用两个Campath-IH治疗周期治疗MS患者。但是，在第12个月的第二个周期之后，无论是否存在更新疾病活性，都间隔18个月进行再治疗(固定再治疗)。本公开中引用的所有出版物，包括专利，被全文弓I入本文作为参考。
权利要求
1.用于治疗患者中多发性硬化(MS)的方法，所述方法包括给药第一个周期的Campath-IH,然后给药至少再ー个周期的Campath-IH,其中姆个治疗周期包括在连续天数内施用的1-5个剂量，其中该每日剂量> O并<12mg，并且其中每个治疗周期与下一周期相隔至少1-24个月。
2.权利要求I的方法，其中所述至少再ー个周期在所述第一个周期后12个月给药。
3.权利要求I的方法，其中所述至少再ー个周期在检测到更新的MS活性时给药。
4.权利要求I的方法，其中所述第一个周期的Campath-IH以IOmg/天的剂量给药两天。
5.权利要求I的方法，其中所述第一个周期的Campath-IH以12mg/天的剂量给药五 天。
6.权利要求1-5中任ー项的方法，其中所述至少再ー个周期的Campath-IH的持续时间和每日剂量与所述第一个周期相同。
7.权利要求1-5中任ー项的方法，其中所述至少再ー个周期的Campath-IH的每日剂量与所述第一个周期相同，持续时间短于所述第一个周期。
8.权利要求1-5中任ー项的方法，其中所述至少再ー个周期的Campath-IH的每日剂量低于所述第一个周期。
9.权利要求1-8中任ー项的方法，其中所述患者患有复发型MS。
10.权利要求4的方法，其中所述患者在检测到更新的MS活性时用IOmg/天的剂量进行 再ー个周期的Campath-IH再治疗两天。
11.权利要求4的方法，其中所述患者在所述第一个周期后12个月时用IOmg/天的剂量进行再ー个周期的Campath-IH再治疗两天。
12.权利要求5的方法，其中所述患者在所述第一个周期后12个月时用12mg/天的剂量进行再ー个周期的Campath-IH再治疗三天。
13.权利要求5的方法，其中所述患者在检测到更新的MS活性时用12mg/天的剂量进行再ー个周期的Campath-IH再治疗三天。
14.权利要求I或2的方法，其中每个治疗周期与下一周期相隔至少6个月。
15.权利要求I或2的方法，其中每个治疗周期与下一周期相隔至少12个月。
16.权利要求I或2的方法，其中每个治疗周期与下一周期相隔至少18个月。
17.权利要求I或2的方法，其中每个治疗周期与下一周期相隔至少24个月。
18.用于治疗患者中多发性硬化的方法，所述方法包括连续1-5天给药剂量小于12mg/天的 Campath-IH。
19.Campath-IH用于制备治疗多发性硬化的药物的用途,所述药物连续1_5天以小于12mg/天的剂量给药。
20.Campath-IH用于制备治疗多发性硬化(MS)的药物的用途，所述治疗包括第一个治疗周期的Campath-IH，然后是至少再ー个治疗周期，其中每个治疗周期包括在连续天数内施用的1-5个每日剂量，其中所述每日剂量>0并彡12mg，并且其中每个治疗周期与下一周期相隔至少1-24个月。
21.权利要求19或20的用途，其中所述每日剂量为4-10mg。
22.权利要求20的用途，其中每个治疗周期与下一周期相隔至少6个月。
23.权利要求20的用途，其中每个治疗周期与下一周期相隔至少12个月。
24.权利要求20的用途，其中每个治疗周期与下一周期相隔至少18个月。
25.权利要求20的用途，其中每个治疗周期与下一周期相隔至少24个月。
26.权利要求20的用途，其中每个周期的连续治疗天数为1-3天。
27.权利要求20-26中任ー项的用途，其中所述至少再一个治疗周期在出现更新的MS活性证据时给药。
28.Campath-IH用于制备治疗多发性硬化(MS)的药物的用途，所述治疗包括相隔1_24个月的两个最初固定治疗周期，然后只在出现更新的MS活性证据时才进行第三个或后续治疗周期。
29.权利要求28的Campath-IH的用途，其中所述第三个或后续治疗周期只在第二个治 疗周期过去至少3-24个月时才进行。
全文摘要
本发明描述了用Campath-1H治疗多发性硬化(MS)的方法，所述方法具有明显的功效和有益的安全性，提供了可接受的效益/风险比。本发明特别地描述了Campath-1H(阿仑单抗)用于制备治疗多发性硬化(MS)的药物的用途，所述治疗包括Campath-1H(阿仑单抗)的第一个治疗周期，然后是至少再一个治疗周期，其中每个治疗周期包括在连续天数内施用的1-5个每日剂量，其中所述每日剂量＞0并≤12mg，并且其中每个治疗周期与下一周期相隔至少1-24个月。本发明还描述了包括连续1-5天给药小于12mg/天Campath-1H的治疗方案。
文档编号A61K39/395GK102652832SQ20121008643
公开日2012年9月5日 申请日期2007年9月11日 优先权日2006年9月13日
发明者A·萨克塞, D·H·马戈林 申请人:基酶有限公司, 阿尔卡弗管理两合公司