用拉喹莫德和氨吡啶的组合治疗多发性硬化症的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请要求于2012年7月12日提交的申请号为61/670,758的美国临时专利申 请的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文中。
[0002] 本申请中W第一作者及出版年份引用了各种出版物。在说明书结尾的参考文献部 分中列出了该些出版物的完整引用信息。本文中引用的文献和出版物的公开内容通过全文 引用并入本申请中。
【背景技术】
[0003] 多发性硬化症（M巧是一种在世界范围内影响超过一百万人的神经性疾病。其是 年轻人和中年人中神经失能的最常见病因，对患者及其家庭、朋友W及负责医疗保健的机 构具有很大的身体、屯、理、社会和经济方面的影响（欧洲共同体药物评审委员会指南（EMEA Guideline)，2006 年）。
[0004] 普遍认为MS由可能由感染诱发并基于遗传素质叠加的某种自身免疫过程所介 导。其是一种损害中枢神经系统（CN巧髓銷的慢性炎性病症。MS发病机理的特点是自体反 应T细胞从针对髓銷抗原的循环渗入CNS中炬jartmar，2002年）。除了 MS的炎症阶段之 夕F，疾病早期发生轴突丢失（axonal loss),并可W随着时间的推移而延长，导致渐进永久 性神经损害的后续发展，并常常导致严重残疾（Neuhaus，2003年）。与该疾病有关的症状包 括疲劳、疫李、共济失调、虚弱、膀脱和肠素乱、性功能障碍、疼痛、颤动、阵发性表现、视觉障 碍、屯、理问题和认知障碍（EMEA指南，2006年）。
[0005] MS疾病活动可W通过包括大脑的核磁共振成像（MRI)的顾部扫描、残疾积累 (accumulation of dis油ility) W及复发率和复发严重程度来监测。通过波瑟标准 任oser，1983年）确定的临床确诊的MS的诊断要求在时间和空间上分离的预示CNS中髓銷 脱失的至少两次神经事件。临床孤立综合症（CI巧是一种预示MS的单次单症状的发病，如 视神经炎、脑干症状和局部脊髓炎。经历过第二次临床发病的CIS患者，通常被认为患有临 床确诊的多发性硬化症（CDM巧。超过80%患有CIS和MRI病变的患者继续发展为MS，而约 有20 %的患者患有自限性病程炬rex, 2002年；化ohman，2003年）。
[0006] 《多发性硬化症治疗学（Multiple Sclerosis "Therapeutics)》中描述了各种MS 疾病阶段和/或类型值untiz，1999年）。其中，复发-缓解型多发性硬化症（RRM巧是初 步诊断时最为常见的形式。很多患有RRMS的个体具有5-15年的初步复发-缓解过程，随 后进入继发进展型MS (SPM巧疾病过程。炎症和髓銷脱失导致复发，而神经传导恢复和缓解 伴随着炎症的消退、脱髓銷轴突上钢离子通道的再分配W及髓銷再生（Neuhaus，2003年； Nosewo;rthy，2000 年）。
[0007] 2011年4月，与美国国家MS协会联合的国际专家小组推荐了多发性硬化症的诊 断标准。该些标准后来被称为"麦当劳标准"（McDonald hiteria)。麦当劳标准利用MRI 技术，意在代替波瑟标准和更古老的舒马赫标准（Schumacher hiteria) (McDonald, 2001 年）。国际专家小组于2005年3月对麦当劳标准进行修订（Polman，2005年），又于2010 年进行更新（P〇lman，2011年）.
[000引建议在MS复发阶段时用疾病改善疗法进行干预W减轻和/或预防神经退化积 累化ohlfeld，2000年；De Stefano，1999年）。目前存在一些批准用于复发型MS(RM巧 包括RRMS和SPMS的疾病改善药物（疾病改善药物手册，2006年）。该些药物包括干 扰素M-a ( Avonex⑩和民沈i做）、干扰素0 1-b ( Betaseron? )、醋酸格拉替雷 (glatiramer acetate) (Copaxone⑧）、米托慈酿（mitoxantrone) (Nova址rone⑧）、那 他珠单抗（natalizum油）（Tysabri?)和芬戈莫德（Fingolimod)(用lenya?)。其中的大 部分被认为可充当免疫调节剂。米托慈酿和那他珠单抗被认为可充当免疫抑制剂。然而， 每一种药物的作用机制仅部分得到阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂被用于常规治疗失败后 的一些个体。然而，该些药剂诱导的免疫应答变化与MS临床疗效之间的关系远未得到确定 (EMEA 指南，2006 年）。
[0009] 其他治疗方法包括对症治疗（意思指用于改善由疾病引起的症状的所有疗法） (EMEA指南，2006年），和用皮质类固醇进行的急性复发治疗。虽然类固醇不会随着时间的 推移影响MS过程，但其可W减少一些个体中发病的持续时间和严重程度。
[0010] 氨册暗
[0011] 氨化晚（4-氨基化晚；4-A巧是4-位被氨基取代的化晚衍生物。其是分子结构为 C品馬、分子量为94. 12、烙点为155-158°C、沸点为273°C和地为9. 18的碱性化合物。氨化 晚氯化物盐易溶于水溶液，使其适于口服给药。在氨化晚非离子化形式中，其是脂溶性的， 因此能穿过血脑屏障，使其能与CNS中的通道相互作用W及穿过细胞膜与细胞质侧上可及 位点结合炬ever and Judge, 2009)。
[0012] 氨化晚化学结构如下所示：
[001 引
【主权项】
1. 治疗患有多发性硬化症或表现出临床孤立综合征的个体的方法，其包括对个体周 期性地施用一定量的拉喹莫德和一定量的氨吡啶，其中所述量一起施用时有效治疗所述个 体。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的氨吡啶一起施用时， 比单独施用同等量的每种药剂时更有效地治疗所述个体。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述拉喹莫德是拉喹莫德钠。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述氨吡啶是氨吡啶氯化物。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中氨吡啶以缓释形式施用。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述氨吡啶是通过 口服给药施用。
7. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述氨吡啶按每日 一次施用。
8. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述氨吡啶按每日 两次施用。
9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量小于0. 6mg/日。
10. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 25-2. Omg/ 曰。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为〇. 25mg/日。
12. 如权利要求10所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 3mg/日。
13. 如权利要求10所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 5-1. 2mg/日。
14. 如权利要求13所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 5mg/日。
15. 如权利要求13所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 6mg/日。
16. 如权利要求13所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为1. Omg/日。
17. 如权利要求13所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为1. 2mg/日。
18. 如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量小于20mg/日。
19. 如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为1. 0-20mg/日。
20. 如权利要求19所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为2. 5mg/日。
21. 如权利要求19所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为5-15mg/日。
22. 如权利要求21所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为5mg/日。
23. 如权利要求21所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为10mg/日。
24. 如权利要求21所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为15mg/日。
25. 如权利要求20所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为1. 25mg，每日两次。
26. 如权利要求22所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为2. 5mg，每日两次。
27. 如权利要求23所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为5mg，每日两次。
28. 如权利要求24所述的方法，其中所述氨吡啶的施用量为7. 5mg，每日两次。
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