不含碱化剂的拉喹莫德调配物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种稳定的医药组合物，其包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述稳定的医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂。本发明还提供一种用于制造所述稳定的医药组合物的方法和包含所述稳定的医药组合物的密封封装。本发明另外提供用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体或用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状的方法，所述方法包含向所述个体投与如本文所描述的稳定的医药组合物。本发明进一步提供如本文所描述的稳定的医药组合物的用途，其用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体或用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状。
【专利说明】不含碱化剂的拉喹莫德调配物
[0001] 本申请要求2012年7月11日提交的美国临时申请号61/670, 268的优先权，该临 时申请的全部内容以援引加入方式并入本文中。
[0002] 本申请案通篇参考各种公开案、公开的专利申请案和专利。这些文献的公开内容 特此以其全文引用的方式并入本申请案中，以便更充分地描述本发明涉及的现有技术水 平。
【背景技术】
[0003] 拉喹莫德（Laquinimod)是一种化合物，其在急性实验性自身免疫性脑脊髓炎 (aEAE)模型中已经显示为有效的（美国专利第6, 077, 851号）。其化学名称是N-乙 基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，并且其化学注 册号是248281-84-7。合成拉喹莫德和制备其钠盐的方法公开于美国专利第6, 077, 851号 中。合成拉喹莫德的另一方法公开于美国专利第6, 875, 869号中。
[0004] 包含拉喹莫德钠的医药组合物公开于例如美国专利第7, 989, 473号与PCT国际申 请公开案第WO 2005/074899号中。
[0005] 拉喹莫德钠具有高口服生物可用性且已被推荐作为用于治疗多发性硬化（MS) 的口服调配物。（波尔曼（Polman)，2005和桑德伯格-沃尔海姆（Sandberg-Wollheim)， 2005)。研宄也已显示，拉喹莫德可降低复发性MS中活性MRI病变的发展。（波尔曼2005)
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种稳定的医药组合物，其包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充 剂和一定量润滑剂，其中所述稳定的医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂。
[0007] 本发明还提供一种用于制造稳定的医药组合物的方法，所述稳定的医药组合物包 含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中医药组合物不含碱化剂或 氧化还原剂，所述方法包含：a)获得拉喹莫德、润滑剂和填充剂；b)混合来自步骤a)的拉 喹莫德、润滑剂和填充剂以实现不含碱化剂或氧化还原剂的干燥混合物；以及c)压缩步骤 b)的干燥混合物以形成片剂。
[0008] 本发明还提供一种用于制造稳定的医药组合物的方法，所述稳定的医药组合物包 含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化 剂或氧化还原剂，所述方法包含：a)获得所述拉喹莫德、所述润滑剂和所述填充剂；b)将所 述填充剂加入到混合器中；c)将拉喹莫德溶解在水中以形成拉喹莫德溶液；d)将步骤c) 的所述拉喹莫德溶液加入到步骤b)的所述混合器中；e)将所述拉喹莫德溶液和所述甘露 糖醇混合以形成颗粒；f)将来自步骤e)的所述颗粒干燥以形成经干燥颗粒；g)筛选步骤 f)的所述经干燥颗粒；h)将由步骤g)产生的所述颗粒研磨以形成经研磨颗粒；i)将所述 润滑剂加入到步骤h)的所述经研磨颗粒中以形成混合物；j)将步骤i)的所述混合物掺合 到混合器中以获得不含碱化剂或氧化还原剂的干燥混合物；以及k)将步骤j)的所述干燥 混合物填充到胶囊中或将步骤j)的所述干燥混合物压缩以形成片剂。
[0009] 本发明还提供一种稳定的医药组合物，其包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填 充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，通过本文所描述的 方法制备。
[0010] 本发明还提供一种密封封装，其包含本文中所述的稳定的医药组合物。
[0011] 本发明还提供一种密封封装，其含有稳定的医药组合物，所述稳定的医药组合物 包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱 化剂或氧化还原剂，且其中所述密封封装的透湿性不大于9. 2毫克/天/升。
[0012] 本发明还提供一种用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体的方法，其包含向 所述个体投与如本文所描述的稳定的医药组合物以便由此治疗所述个体。
[0013] 本发明还提供一种用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症 状的方法，其包含向所述个体投与如本文所描述的稳定的医药组合物以便由此减缓所述个 体的多发性硬化症状。
[0014] 本发明还提供如本文所描述的稳定的医药组合物的用途，其用于治疗罹患某一形 式的多发性硬化的个体。
[0015] 本发明还提供如本文所描述的稳定的医药组合物的用途，其用于减缓罹患某一形 式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状。
【具体实施方式】
[0016] 拉喹莫德是具有以下化学结构的小分子：
[0017]
【权利要求】
1. 一种稳定的医药组合物，其包含： a) 治疗有效量的拉嗟莫德， b) -定量填充剂，和 C)一定量润滑剂， 其中所述稳定的医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂。
2. 根据权利要求1所述的稳定的医药组合物，其呈固态形式组合物。
3. 根据权利要求1或2所述的稳定的医药组合物，其不含碱化剂且其不含氧化还原剂。
4. 根据权利要求1到3中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述稳定的医 药组合物的水分含量不超过4%。
5. 根据权利要求4所述的稳定的医药组合物，其含有低于1. 5重量％ H 2〇。
6. 根据权利要求5所述的稳定的医药组合物，其含有低于0. 5重量％ H 2〇。
7. 根据权利要求1到6中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述组合物中 非极性杂质的总量相对于所述拉嗟莫德的量低于0. 5重量％。
8. 根据权利要求1到7中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述填充剂W 固体粒子形式存在于所述组合物中。
9. 根据权利要求8所述的稳定的医药组合物，其中所述填充剂是乳糖、单水合乳糖、淀 粉、异麦芽糖、甘露糖醇、哲基己酸淀粉钢、山梨糖醇、喷雾干燥的乳糖、无水乳糖或其组合。
10. 根据权利要求9所述的稳定的医药组合物，其中所述填充剂是甘露糖醇或单水合 乳糖。
11. 根据权利要求1到10中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述润滑剂 W固体粒子形式存在于所述组合物中。
12. 根据权利要求11所述的稳定的医药组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸儀或硬脂酷 富马酸钢。
13. 根据权利要求1到12中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述稳定的 医药组合物不含崩解剂。
14. 根据权利要求13所述的稳定的医药组合物，其中所述稳定的医药组合物不含交联 駿甲纤维素钢。
15. 根据权利要求1到14中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中拉嗟莫德是 拉嗟莫德的医药学上可接受的盐，所述医药学上可接受的盐是裡盐、钢盐或巧盐。
16. 根据权利要求15所述的稳定的医药组合物，其中拉嗟莫德的所述医药学上可接受 的盐是拉嗟莫德钢。
17. 根据权利要求1到16中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中拉嗟莫德W 固体粒子形式存在于所述组合物中。
18. 根据权利要求1到17中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中拉嗟莫德的 所述治疗有效量是0. 25mg到1. 5mg。
19. 根据权利要求18所述的稳定的医药组合物，其中拉嗟莫德的所述治疗有效量是 0? 5mg。
20. 根据权利要求18所述的稳定的医药组合物，其中拉唾莫德的所述治疗有效量是 0. 6mg〇
21. 根据权利要求18所述的稳定的医药组合物，其中拉唾莫德的所述治疗有效量是 1.Omgo
22. 根据权利要求18所述的稳定的医药组合物，其中拉唾莫德的所述治疗有效量是 1. 2mg〇
23. 根据权利要求1到22中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述润滑剂 是在所述稳定的医药组合物的总重量的0. 5%到2. 0%之间。
24. 根据权利要求1到23中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述填充剂 是在所述稳定的医药组合物的总重量的89. 0%到99. 5%之间。
25. 根据权利要求1到24中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其主要由拉嗟莫 德钢、甘露糖醇和硬脂酸儀组成。
26. 根据权利要求25所述的稳定的医药组合物，其W所述医药组合物的总重量计包含 0. 21 %到0. 35%拉嗟莫德的所述医药学上可接受的盐、89. 0%到99. 5%甘露糖醇和0. 5% 到2.0 %硬脂酸儀。
27. 根据权利要求25所述的稳定的医药组合物，其W所述医药组合物的总重量计包 含0. 15%到0. 35%拉嗟莫德的所述医药学上可接受的盐、97. 65%到99. 5%甘露糖醇和 0.5 %到2.0 %硬脂酸儀。
28. 根据权利要求26或27所述的稳定的医药组合物，其包含约0. 21 %拉嗟莫德钢、约 98. 80 %甘露糖醇和约0. 99 %硬脂酸儀。
29. 根据权利要求28所述的稳定的医药组合物，其包含0. 21 %拉嗟莫德钢、98. 80%甘 露糖醇和0.99 %硬脂酸儀。
30. 根据权利要求28所述的稳定的医药组合物，其包含约0. 64mg拉嗟莫德钢、约 300mg甘露糖醇和约3. Omg硬脂酸儀。
31. 根据权利要求29或30所述的稳定的医药组合物，其包含0. 64mg拉嗟莫德钢、 300mg甘露糖醇和3. Omg硬脂酸儀。
32. 根据权利要求27所述的稳定的医药组合物，其包含约0. 19 %拉嗟莫德钢、约 98. 94%甘露糖醇和约0. 87 %硬脂酸儀。
33. 根据权利要求32所述的稳定的医药组合物，其包含0. 19%拉嗟莫德钢、98. 94%甘 露糖醇和0.87 %硬脂酸儀。
34. 根据权利要求17到33中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述拉嗟莫 德固体粒子总量的10体积％或10体积％ ^上具有尺寸大于40微米。
35. 根据权利要求17到34中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述拉嗟莫 德固体粒子总量的50体积％或50体积％ ^上具有尺寸大于15微米。
36. 根据权利要求1到35中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其呈片剂形式。
37. 根据权利要求1到35中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其呈胶囊形式。
38. -种用于制造稳定的医药组合物的方法，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量 的拉嗟莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原 剂，所述方法包含： a) 获得所述拉嗟莫德、所述润滑剂和所述填充剂； b) 将来自步骤a)的所述拉嗟莫德、所述润滑剂和所述填充剂混合W获得不含碱化剂 或氧化还原剂的干燥混合物；w及 C)将步骤b)的所述干燥混合物压缩W形成片剂。
39. 根据权利要求38所述的方法，其包含使所述润滑剂在步骤b)之前通过筛网。
40. 根据权利要求38或39中任一权利要求所述的方法，其包含使所述填充剂在步骤 b)之前通过筛网。
41. 一种用于制造稳定的医药组合物的方法，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量 的拉嗟莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原 剂，所述方法包含： a) 获得所述拉嗟莫德、所述润滑剂和所述填充剂； b) 将所述填充剂加入到混合器中； C)将拉嗟莫德溶解在水中W形成拉嗟莫德溶液； d) 将步骤C)的所述拉嗟莫德溶液加入到步骤b)的所述混合器中； e) 将所述拉嗟莫德溶液和所述甘露糖醇混合W形成颗粒； f) 将来自步骤e)的所述颗粒干燥W形成经干燥颗粒； g) 筛选步骤f)的所述经干燥颗粒； h) 将由步骤g)产生的所述颗粒研磨W形成经研磨颗粒； i) 将所述润滑剂加入到步骤h)的所述经研磨颗粒中W形成混合物； j) 将步骤i)的所述混合物渗合到混合器中W获得不含碱化剂或氧化还原剂的干燥混 合物；化及 k) 将步骤j)的所述干燥混合物填充到胶囊中或将步骤j)的所述干燥混合物压缩W形 成片剂。
42. 根据权利要求41所述的方法，其包含使所述润滑剂在步骤i)之前通过筛网。
43. 根据权利要求41或42所述的方法，其包含使所述填充剂在步骤i)之前通过筛网。
44. 一种稳定的医药组合物，其包含治疗有效量的拉嗟莫德、一定量填充剂和一定量润 滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，通过根据权利要求38到43中任一权 利要求所述的方法制备。
45. -种密封封装，其包含根据权利要求1到37中任一权利要求所述的稳定的医药组 合物。
46. 根据权利要求45所述的密封封装，其进一步包含干燥剂。
47. 根据权利要求46所述的密封封装，其中所述干燥剂是娃胶。
48. 根据权利要求46或47所述的密封封装，其在40°C下且在75%的相对湿度下储存 2个月之后含有低于0. 5重量％的拉嗟莫德降解物。
49. 一种密封封装，其含有稳定的医药组合物，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量 的拉嗟莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原 剂，且其中所述密封封装的透湿性不大于9. 2毫克/天/升。
50. -种用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体的方法，其包含向所述个体投与 根据权利要求1到37或44中任一权利要求所述的稳定的医药组合物W便由此治疗所述个 体。
51. -种用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状的方法，其包 含向所述个体投与根据权利要求1到37或44中任一权利要求所述的稳定的医药组合物W 便由此减缓所述个体的多发性硬化症状。
52. -种根据权利要求1到37或44中任一权利要求所述的稳定的医药组合物的用途， 其用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体。
53. -种根据权利要求1到37或44中任一权利要求所述的稳定的医药组合物的用途， 其用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状。
【文档编号】A61K31/47GK104470519SQ201380027660
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年7月10日 优先权日:2012年7月11日
【发明者】加迪·萨尔法提, 约阿那·拉温格, 丹尼特·李驰特, 穆罕默德·萨法迪 申请人:泰华制药工业有限公司