以拉喹莫德和芬戈莫德的组合治疗多发性硬化症的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种治疗罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体的方法，所述方法包含向所述个体投与拉喹莫德作为芬戈莫德的辅助性疗法或与芬戈莫德组合。本发明还提供了一种包含拉喹莫德和芬戈莫德的封装和医药组合物，其用于治疗罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体。本发明还提供了作为辅助性疗法或与芬戈莫德组合使用来治疗罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体的拉喹莫德。本发明进一步提供了拉喹莫德和芬戈莫德的用途，其用于制备供治疗罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体用的组合。
【专利说明】以拉喹莫德和芬戈莫德的组合治疗多发性硬化症
【技术领域】
[0001]本申请案要求2011年10月12日申请的美国临时申请案第61/546，102号的优先权，所述申请案的全部内容特此以引用的方式并入本文中。
[0002]在整个本申请案中，各种出版物按出版物的第一作者和年份提及。这些出版物的完整引用呈现于紧接于权利要求书之前的参考文献部分中。本文中所提及的文件和出版物的揭示内容特此以其全文引用的方式并入本申请案中。
【背景技术】
[0003]多发性硬化症(MS)是一种在世界范围内影响超过I百万人的神经疾病。其是年轻人和中年人神经残疾的最常见原因，且对个体和其家庭、朋友以及负责健康护理的团体具有重要的身体、心理、社交以及财务影响(EMEA指南(EMEA Guideline)，2006)。
[0004]通常假设，MS是由某种可能由感染引发且叠加于遗传诱因上的自体免疫过程所介导。其是损害中枢神经系统(CNS)的髓磷脂的慢性发炎病况。MS的发病机制的特征在于自体反应性T细胞从针对髓磷脂抗原的循环进入CNS的浸润(比亚特马尔(Bjartmar),2002)。除MS中的发炎期以外，轴突损失发生于疾病过程早期中且可随时间变广泛，引起随后发生进行性、永久性神经损伤且往往引起严重残疾(诺伊豪斯(Neuhaus)，2003)。与所述疾病相关的症状包括疲劳、痉挛、共济失调、虚弱、膀胱和肠紊乱、性功能障碍、疼痛、震颤、阵发性表现、视力损伤、心理问题以及认知功能障碍(EMEA指南，2006)。
[0005]MS疾病活动性可通过颅扫描(包括脑的磁共振成像(MRI))、残疾累积以及复发的速率和严重性来监测。如通过波泽准则(Poser criteria ;波泽，1983)所确定对临床上明确的MS的诊断需要至少两个在时间上和在位置上独立的表明CNS中脱髓鞘的神经事件。临床孤立综合征(CIS)是提示MS的单一的单症状发作，如视神经炎、脑干症状以及部分性脊髓炎。通常认为经历第二次临床发作的患有CIS的患者患有临床上明确的多发性硬化症(CDMS)。超过80%的具有CIS和MRI病灶的患者接着发展MS，而约20%具有自限性过程(布雷克斯(Brex)，2002 ;弗罗曼(Frohman)，2003)。
[0006]各种MS疾病阶段和/或类型被描述于多发性硬化症治疗学(Multiple SclerosisTherapeutics ;敦替斯(Duntiz), 1999)中。其中，复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)是初次诊断时的最常见形式。许多患有RRMS的个体具有5-15年的初始复发-缓解型过程，所述过程接着发展成继发性进行性MS (SPMS)疾病过程。复发由发炎和脱髓鞘造成，而神经传导的恢复和缓解伴随有发炎的消退、脱髓鞘轴突上钠通道的再分配以及髓鞘再生(诺伊豪斯，2003 ;诺斯沃西(Noseworthy)，2000)。
[0007]在2001年4月，与美国国家多发性硬化症学会(National MS Society ofAmerica)相关的国际小组推荐了多发性硬化症的诊断准则。这些准则称为麦克唐纳准则(McDonald Criteria):麦克唐纳准则利用MRI技术且打算代替波泽准则和较老的舒马赫准则(Schumacher Criteria)(麦克唐纳，2001)。麦克唐纳准则在2005年3月由国际小组进行修订(波尔曼(Polman)，2005)且在2010年再次更新(波尔曼，2011)。[0008]已表明在MS的复发性阶段对疾病改善疗法的干预降低和/或防止神经退化累积(霍菲尔德(Hohlfeld)，2000 ;德斯特凡诺(De Stefano)，1999)。目前有许多经批准用于复发性1^(咖5，其包括1?觀5和5?1^)的疾病改善药物(疾病改善药物手册(The DiseaseModifying Drug Brochure)，2006)。这些药物包括干扰素 β 1-a ( Avoncx? 和 Rcbi 聰)、
干扰素 β 1-b ( Bctascron?.)、乙酸格拉默(glatiramer acetate, Copaxone+?:)、米托蒽醌(mitoxantrone, Novantrone?')、那他珠单抗(natalizumab, Tysabri? )以及芬戈莫德(Fingolimod, Gilenya? ) 0认为其大部分起免疫调节剂的作用。认为米托蒽醌和那他珠单抗起免疫抑制剂的作用。然而，每一者的作用机制仅已部分阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂在常规疗法失败后用于某些个体。然而，远未解决由这些药剂诱导的免疫反应变化与在MS中的临床功效之间的关系(EMEA指南，2006)。 [0009]其它治疗方法包括涉及用于改良由所述疾病所引起的症状的所有疗法的对症治疗(EMEA指南，2006)和使用皮质类固醇对急性复发的治疗。尽管类固醇不影响MS随时间的过程，但其可降低某些个体中发作的持续时间和严重性。
[0010]芬戈草德
[0011]芬戈莫德(Fingolimod, Gilenya?)是一种称为神经鞘氨醇1-磷酸酯(SIP)受体调节剂的新药物类别。这些药品降低发炎且还可对中枢神经系统(CNS)中的细胞具有直接有益作用。在投与后，芬戈莫德被神经鞘氨醇激酶磷酸化，形成活性代谢物芬戈莫德-磷酸酯，因此芬戈莫德是前药。芬戈莫德-磷酸酯以高亲和力结合神经鞘氨醇1-磷酸酯受体S1PR-1、S1PR3、S1PR4以及S1PR5，且由此阻断白细胞从淋巴结迁移到外周血液中的能力。这些受体也称为EDG受体，且视紫质样GPCR家族(最大的单个历史上成功的药物标靶家族(GPCR SARfar1:S1PR_1 (也称为EDG1))的所有成员都是这类受体。芬戈莫德的治疗作用的潜在治疗机制是未知的，但可能涉及减少淋巴细胞迁移到CNS中。芬戈莫德的化学结构是衍生自真菌子囊菌(Isaria sinclairii)的多球壳菌素(ISP-1)代谢物。其是神经鞘氨醇的结构类似物且经细胞中的神经鞘氨醇激酶(最重要的是神经鞘氨醇激酶2)磷酸化(波 SW(Paugh SW)2003 ;比利希 A(Billich A)，2003 ;桑切斯 T (Sanchez, T)，2003)。认为磷酸-芬戈莫德的分子生物学在于其于五种神经鞘氨醇-1-磷酸酯受体中的一者，即SlPRl处的活性(赫勒T (Hla Τ)，2001)。其可将淋巴细胞隔绝在淋巴结中，防止其移动到中枢神经系统以达成多发性硬化症中的自体免疫反应，且最初被建议作为移植后适用的抗排斥药物。已报导会刺激损伤后胶质细胞和前体细胞的修复过程(亚历杭德罗.霍尔加(Alejandro Horga), 2008)。还已报导芬戈莫德是大麻素受体拮抗剂(波SW, 2006)、cPLA2抑制剂(佩恩SG(Payne SG)，2007)以及神经酰胺合成酶抑制剂(别尔德舍夫EV(BerdyshevEV)，2009)。
[0012]
【权利要求】
1.一种治疗罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体的方法，所述方法包含向所述个体周期性地投与一定量的拉喹莫德(Iaquinimod)和一定量的芬戈莫德(fingolimod)，其中所述量在一起服用时有效治疗所述个体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述量的拉喹莫德或和所述量的芬戈莫德在一起投与时与当每一药剂以相同量单独投与时相比更有效治疗所述个体。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述多发性硬化症是复发性多发性硬化症。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述复发性多发性硬化症是复发-缓解型多发性硬化症。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的芬戈莫德在一起服用时有效减少所述个体的多发性硬化症的症状。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述症状是MRI监测的多发性硬化症疾病活动性、复发率、身体残疾的累积、复发频率、到经确认疾病进展的时间缩短、到经确认复发的时间缩短、临床恶化频率、脑萎缩、神经元功能障碍、神经元损伤、神经元退化、神经元凋亡、经确认进展的风险、视觉功能的劣化、疲劳、受损的移动性、认知障碍、脑容量减少、全脑MTR直方图中所观测到的异常、一般健康状况、功能状态、生活质量的劣化和/或关于工作的症状严重性。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的芬戈莫德在一起服用时有效降低或抑制脑容量的减少。
8.根据权利要求7所述的方法，其中脑容量利用脑容量变化百分比(PBVC)测量。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的芬戈莫德在一起服用时有效延长到经确认疾病进展的时间。
10.根据权利要求9所述的方法，其中到经确认疾病进展的时间延长20%-60%。
11.根据权利要求9所述的方法，其中到经确认疾病进展的时间延长至少50%。
12.根据权利要求6所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的芬戈莫德在一起服用时有效减少全脑MTR直方图中所观测到的异常。
13.根据权利要求6所述的方法，其中所述身体残疾的累积通过库里茨克扩展残疾状态量表(Kurtzke Expanded Disability Status Scale, EDSS)得分测量。
14.根据权利要求6所述的方法，其中所述身体残疾的累积通过所述到经确认疾病进展的时间评估，如通过库里茨克扩展残疾状态量表(EDSS)得分所测量。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中在基线时所述个体具有0-5.5的EDSS得分。
16.根据权利要求13或14所述的方法，其中在基线时所述个体具有1.5-4.5的EDSS得分。
17.根据权利要求13或14所述的方法，其中在基线时所述个体具有5.5或更大的EDSS得分。
18.根据权利要求13到17中任一权利要求所述的方法，其中经确认疾病进展是所述EDSS得分增加I分。
19.根据权利要求13到17中任一权利要求所述的方法，其中经确认疾病进展是所述EDSS得分增加0.5分。
20.根据权利要求6所述的方法，其中受损的移动性通过时控25英尺行走测试评估。
21.根据权利要求6所述的方法，其中受损的移动性通过12项多发性硬化症行走量表(MSWS-12)自陈问卷评估。
22.根据权利要求6所述的方法，其中受损的移动性通过步行指数(Al)评估。
23.根据权利要求6所述的方法，其中受损的移动性通过六分钟行走^MW)测试评估。
24.根据权利要求6所述的方法，其中受损的移动性通过下肢徒手肌力测试(LEMMT)测试评估。
25.根据权利要求6所述的方法，其中所述量的拉喹莫德和所述量的芬戈莫德在一起服用时有效减少认知障碍。
26.根据权利要求25所述的方法，其中认知障碍通过符号数字形式测试(SDMT)得分评估。
27.根据权利要求6所述的方法，其中一般健康状况通过EuroQoL(EQOT)问卷、个体总体印象(SGI)或临床医生对变化的总体印象(CGIC)评估。
28.根据权利要求6所述的方法，其中功能状态通过所述个体的简短形式一般健康调查(SF-36)个体报导的 问卷得分测量。
29.根据权利要求6所述的方法，其中生活质量通过SF-36、EQ?、个体总体印象(SGI)或临床医生对变化的总体印象(CGIC)评估。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述个体的SF-36心理部分总结得分(MSC)得到改良。
31.根据权利要求28到30中任一权利要求所述的方法，其中所述个体的SF-36身体部分总结得分(PSC)得到改良。
32.根据权利要求6所述的方法，其中疲劳通过EQ?、所述个体的改良式疲劳影响量表(MFIS)得分或疲劳影响量表的法国有效版本(EMIF-SEP)得分评估。
33.根据权利要求6所述的方法，其中关于工作的症状严重性通过工作效率与活动损伤一般健康(WPA1-GH)问卷测量。
34.根据权利要求1到33中任一权利要求所述的方法，其中拉喹莫德是拉喹莫德钠。
35.根据权利要求1到34中任一权利要求所述的方法，其中芬戈莫德是芬戈莫德盐酸盐。
36.根据权利要求1到35中任一权利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述芬戈莫德通过口服投与来投与。
37.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述芬戈莫德是每天投与的。
38.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述芬戈莫德是比每天一次更经常地投与的。
39.根据权利要求1到36中任一权利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述芬戈莫德是比每天一次更不经常地投与的。
40.根据权利要求1到39中任一权利要求所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量小于0.6毫克/天。
41.根据权利要求1到40中任一权利要求所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量是0.1-40.0晕克/天。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量是0.1-2.5毫克/天。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量是0.25-2.0毫克/天。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量是0.5-1.2毫克/天。
45.根据权利要求41所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量是0.25毫克/天。
46.根据权利要求41所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量是0.3毫克/天。
47.根据权利要求41所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量是0.5毫克/天。
48.根据权利要求41所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量是0.6毫克/天。
49.根据权利要求41所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量是1.0毫克/天。
50.根据权利要求41所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量是1.2毫克/天。
51.根据权利要求41所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量是1.5毫克/天。
52.根据权利要求41所述的方法，其中所述所投与拉喹莫德的量是2.0毫克/天。
53.根据权利要求1到52中任一权利要求所述的方法，其中所述所投与芬戈莫德的量小于0.5毫克/天。
54.根据权利要求1到53中任一权利要求所述的方法，其中所述所投与芬戈莫德的量是0.01-2.5毫克/天。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述所投与芬戈莫德的量是2.5毫克/天。
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述所投与芬戈莫德的量是0.01-1毫克/天。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述所投与芬戈莫德的量是0.1毫克/天。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述所投与芬戈莫德的量是0.25毫克/天。
59.根据权利要求56所述的方法，其中所述所投与芬戈莫德的量是0.5毫克/天。
60.根据权利要求1到59中任一权利要求所述的方法，其中在所述周期性投与开始时以不同于所述预期剂量的量的负荷剂量投与一段时间。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述负荷剂量是所述预期剂量的量的两倍。
62.根据权利要求1到61中任一权利要求所述的方法，其中所述个体在起始芬戈莫德疗法之前正接受拉喹莫德疗法。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述拉喹莫德投与实质上先于所述芬戈莫德投与。
64.根据权利要求1到61中任一权利要求所述的方法，其中所述个体在起始拉喹莫德疗法之前正接受芬戈莫德疗法。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述芬戈莫德投与实质上先于所述拉喹莫德投与。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述个体在起始拉喹莫德疗法之前正接受芬戈莫德疗法至少24周。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述个体在起始拉喹莫德疗法之前正接受芬戈莫德疗法至少28周。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述个体在起始拉喹莫德疗法之前正接受芬戈莫德疗法至少48周。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述个体在起始拉喹莫德疗法之前正接受芬戈莫德疗法至少52周。
70.根据权利要求1到69中任一权利要求所述的方法，所述方法进一步包含投与非类固醇消炎药(NSAID)、水杨酸盐、缓慢作用药物、金化合物、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、缓慢作用药物的组合、皮质类固醇、细胞毒性药物、免疫抑制性药物和/或抗体。
71.根据权利要求1到70中任一权利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投与持续至少3天。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投与持续超过30天。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投与持续超过42天。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投与持续8周或更长。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投与持续至少12周。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投与持续至少24周。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投与持续超过24周。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的周期性投与持续6个月或更长。
79.根据权利要求1到78中任一权利要求所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投与将复发性多发性硬化症的症状抑制至少20%。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投与将复发性多发性硬化症的症状抑制至少30%。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投与将复发性多发性硬化症的症状抑制至少50%。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投与将复发性多发性硬化症的症状抑制至少70%。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投与将复发性多发性硬化症的症状抑制超过100%。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投与将复发性多发性硬化症的症状抑制超过300%。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述拉喹莫德和芬戈莫德的投与将复发性多发性硬化症的症状抑制超过1000%。
86.根据权利要求1到85中任一权利要求所述的方法，其中所述量的拉喹莫德或其医药学上可接受的盐在单独服用时和所述量的芬戈莫德在单独服用时各自有效治疗所述个体。
87.根据权利要求1到85中任一权利要求所述的方法，其中所述量的拉喹莫德或其医药学上可接受的盐在单独服用时、所述量的芬戈莫德在单独服用时或每一所述量在单独服用时并不有效治疗所述个体。
88.根据权利要求1至87中任一权利要求所述的方法，其中所述个体是人类患者。
89.—种封装,其包含: a)第一医药组合物，其包含一定量的拉喹莫德和医药学上可接受的载剂； b)第二医药组合物，其包含一定量的芬戈莫德和医药学上可接受的载剂； c)说明书，其关于使用所述第一和所述第二医药组合物一起治疗罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体。
90.根据权利要求89所述的封装，其中所述第一医药组合物、所述第二医药组合物或所述第一和所述第二医药组合物两者是呈气雾剂、可吸入粉末、可注射剂、液体、固体、胶囊或片剂形式。
91.根据权利要求89所述的封装，其中所述第一医药组合物、所述第二医药组合物或所述第一和所述第二医药组合物两者是呈液体或固体形式。
92.根据权利要求91所述的封装，其中所述第一医药组合物、所述第二医药组合物或所述第一和所述第二医药组合物两者是呈胶囊形式。
93.根据权利要求91所述的封装，其中所述第一医药组合物、所述第二医药组合物或所述第一和所述第二医药 组合物两者是呈片剂形式。
94.根据权利要求93所述的封装，其中所述片剂包覆有抑制氧接触核心的包衣。
95.根据权利要求94所述的封装，其中所述包衣包含纤维素聚合物、防粘剂、增光剂或颜料。
96.根据权利要求89到95中任一权利要求所述的封装，其中所述第一医药组合物进一步包含甘露糖醇。
97.根据权利要求89到96中任一权利要求所述的封装，其中所述第一医药组合物进一步包含碱化剂。
98.根据权利要求97所述的封装，其中所述碱化剂是葡甲胺。
99.根据权利要求89到98中任一权利要求所述的封装，其中所述第一医药组合物进一步包含氧化还原剂。
100.根据权利要求89到96中任一权利要求所述的封装，其中所述第一医药组合物是稳定的且不含碱化剂或氧化还原剂。
101.根据权利要求100所述的封装，其中所述第一医药组合物不含碱化剂且不含氧化还原剂。
102.根据权利要求89到101中任一权利要求所述的封装，其中所述第一医药组合物是稳定的且不含崩解剂。
103.根据权利要求89到102中任一权利要求所述的封装，其中所述第一医药组合物进一步包含润滑剂。
104.根据权利要求103所述的封装，其中所述润滑剂以固体颗粒形式存在于所述组合物中。
105.根据权利要求103或104所述的封装，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。
106.根据权利要求89到105中任一权利要求所述的封装，其中所述第一医药组合物进一步包含填充剂。
107.根据权利要求106所述的封装，其中所述填充剂以固体颗粒形式存在于所述组合物中。
108.根据权利要求106或107所述的封装，其中所述填充剂是乳糖、乳糖单水合物、淀粉、异麦芽酮糖醇、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、经喷雾干燥乳糖、无水乳糖或其组合。
109.根据权利要求108所述的封装，其中所述填充剂是甘露糖醇或乳糖单水合物。
110.根据权利要求89到109中任一权利要求所述的封装，其进一步包含干燥剂。
111.根据权利要求110所述的封装，其中所述干燥剂是硅胶。
112.根据权利要求89到111中任一权利要求所述的封装，其中所述第一医药组合物是稳定的且具有不超过4%的水分含量。
113.根据权利要求89到112中任一权利要求所述的封装，其中拉喹莫德以固体颗粒形式存在于所述组合物中。
114.根据权利要求89到113中任一权利要求所述的封装，其中所述封装是透湿性不超过15毫克/天/升的密封的封装。
115.根据权利要求114所述的封装，其中所述密封的封装是最大透湿性不超过0.005毫克/天的泡罩包装。
116.根据权利要求114所述的封装，其中所述密封的封装是瓶子。
117.根据权利要求116所述的封装，其中所述瓶子是用热感应衬垫封闭的。
118.根据权利要求114到117中任一权利要求所述的封装，其中所述密封的封装包含HDPE 瓶。
119.根据权利要求114到118中任一权利要求所述的封装，其中所述密封的封装包含氧吸收剂。
120.根据权利要求119所述的封装，其中所述氧吸收剂是铁。
121.根据权利要求89到120中任一权利要求所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量小于0.6mg。
122.根据权利要求89到121中任一权利要求所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.1-40.0mg。
123.根据权利要求122所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.1-2.5mg。
124.根据权利要求123所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.25-2.0mg。
125.根据权利要求124所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.5-1.2mg。
126.根据权利要求122所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.25mg。
127.根据权利要求122所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.3mg。
128.根据权利要求122所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.5mg。
129.根据权利要求122所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是0.6mg0
130.根据权利要求122所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是1.0mg0
131.根据权利要求122所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是1.2mg0
132.根据权利要求122所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是1.5mg0
133.根据权利要 求122所述的封装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的所述量是2.0mg0
134.根据权利要求89到133中任一权利要求所述的封装，其中所述第二组合物中芬戈莫德的所述量小于0.5mg0
135.根据权利要求89到133中任一权利要求所述的封装，其中所述第二组合物中芬戈莫德的所述量是0.01-2.5mg。
136.根据权利要求135所述的封装，其中所述第二组合物中芬戈莫德的所述量是2.5mg。
137.根据权利要求135所述的封装，其中所述第二组合物中芬戈莫德的所述量是0.01-1mg0
138.根据权利要求137所述的封装，其中所述第二组合物中芬戈莫德的所述量是0.1mg0
139.根据权利要求137所述的封装，其中所述第二组合物中芬戈莫德的所述量是0.25mg0
140.根据权利要求137所述的封装，其中所述第二组合物中芬戈莫德的所述量是0.5mg。
141.一种拉喹莫德，其作为辅助性疗法或与芬戈莫德组合使用来治疗罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体。
142.—种医药组合物，其包含一定量的拉喹莫德和一定量的芬戈莫德，其用于治疗罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体，其中所述拉喹莫德和所述芬戈莫德同时、同期或相伴投与。
143.一种医药组合物，其包含一定量的拉喹莫德和一定量的芬戈莫德。
144.根据权利要求142或143所述的医药组合物，其中拉喹莫德是拉喹莫德钠。
145.根据权利要求142到144中任一权利要求所述的医药组合物，其中芬戈莫德是芬戈莫德盐酸盐。
146.根据权利要求142到145中任一权利要求所述的医药组合物，其呈气雾剂、可吸入粉末、可注射剂、液体、固体、胶囊或片剂形式。
147.根据权利要求142到145中任一权利要求所述的医药组合物，其呈液体或固体形式。
148.根据权利要求147所述的医药组合物，其呈胶囊形式。
149.根据权利要求147所述的医药组合物，其呈片剂形式。
150.根据权利要求149所述的医药组合物，其中所述片剂包覆有抑制氧接触核心的包衣。
151.根据权利要求150所述的医药组合物，其中所述包衣包含纤维素聚合物、防粘剂、增光剂或颜料。
152.根据权利要求142到151中任一权利要求所述的医药组合物，其进一步包含甘露糖醇。
153.根据权利要求142到152中任一权利要求所述的医药组合物，其进一步包含碱化剂。
154.根据权利要求153所述的医药组合物，其中所述碱化剂是葡甲胺。
155.根据权 利要求142到154中任一权利要求所述的医药组合物，其进一步包含氧化还原剂。
156.根据权利要求142到152中任一权利要求所述的医药组合物，其不含碱化剂或氧化还原剂。
157.根据权利要求156所述的医药组合物，其不含碱化剂且不含氧化还原剂。
158.根据权利要求142到157中任一权利要求所述的医药组合物，其是稳定的且不含崩解剂。
159.根据权利要求142到159中任一权利要求所述的医药组合物，其进一步包含润滑剂。
160.根据权利要求159所述的医药组合物，其中所述润滑剂以固体颗粒形式存在于所述组合物中。
161.根据权利要求159或160所述的医药组合物，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。
162.根据权利要求142到161中任一权利要求所述的医药组合物，其进一步包含填充剂。
163.根据权利要求162所述的医药组合物，其中所述填充剂以固体颗粒形式存在于所述组合物中。
164.根据权利要求162或163所述的医药组合物，其中所述填充剂是乳糖、乳糖单水合物、淀粉、异麦芽酮糖醇、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、经喷雾干燥乳糖、无水乳糖或其组合。
165.根据权利要求164所述的医药组合物，其中所述填充剂是甘露糖醇或乳糖单水合物。
166.根据权利要求142到165中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量小于0.6mg0
167.根据权利要求142到166中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.1-40.0mg0
168.根据权利要求167所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是`0.1-2.5mg0
169.根据权利要求168所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.25-2.0mg0
170.根据权利要求169所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.5-1.2mg0
171.根据权利要求167所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.25mg0
172.根据权利要求167所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.3mg0
173.根据权利要求167所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.5mg。
174.根据权利要求167所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是0.6mg。
175.根据权利要求167所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是1.0mg。
176.根据权利要求167所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是1.2mg0
177.根据权利要求167所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是1.5mg0
178.根据权利要求167所述的医药组合物，其中所述组合物中拉喹莫德的所述量是2.0mg0
179.根据权利要求142到178中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述组合物中芬戈莫德的所述量小于0.5mg0
180.根据权利要求142到179中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述组合物中芬戈莫德的所述量是0.01-2.5mg。
181.根据权利要求180所述的医药组合物，其中所述组合物中芬戈莫德的所述量是2.5mg。
182.根据权利要求180所述的医药组合物，其中所述组合物中芬戈莫德的所述量是0.01-1mg0
183.根据权利要求182所述的医药组合物，其中所述组合物中芬戈莫德的所述量是0.1mg0
184.根据权利要求182所述的医药组合物，其中所述组合物中芬戈莫德的所述量是0.25mg0
185.根据权利要求182所述的医药组合物，其中所述组合物中芬戈莫德的所述量是0.5mg。
186.—种一定量的拉喹莫德和一定量的芬戈莫德的用途，其用于制备供治疗罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体用的组合，其中所述拉喹莫德和所述芬戈莫德同时、同期或相伴投与。
187.—种医药组合物，其包含一定量的拉喹莫德，其作为辅助性疗法或与芬戈莫德组合使用来治疗罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体，所述治疗通过向所述个体周期性地投与所述医药组合物和所述芬戈莫德来进行。
188.—种医药组合物，其包含一定量的芬戈莫德，其作为辅助性疗法或与拉喹莫德组合使用来治疗罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体，所述治疗通过向所述个体周期性地投与所述医药组合物和所述拉喹莫德来进行。
189.—种治疗封装，其用于向罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体配药或在向所述个体配药中使用，其包含: a)一或多个单位剂量,每一所述单位剂量包含: 1.一定量的拉喹莫德，和 ?.一定量的芬戈莫德 其中所述单位剂量中所述各别量的所述拉喹莫德和所述芬戈莫德在向所述个体相伴投与后有效治疗所述个体，和 b)用于此的成品医药容器，所述容器含有所述单位剂量，所述容器进一步含有或包含指导所述封装在所述个体的所述治疗中的所述使用的标签。
190.根据权利要求189所述的治疗封装，其中所述单位剂量中所述各别量的所述拉喹莫德和所述芬戈莫德在一起服用时与在所述芬戈莫德不存在下投与所述拉喹莫德或在所述拉喹莫德不存在下投与所述芬戈莫德时相比更有效治疗所述个体。
191.一种呈单位剂型 形式的医药组合物，其适用于治疗罹患多发性硬化症或呈现临床孤立综合征的个体，其包含: a)一定量的拉喹莫德； b)一定量的芬戈莫德， 其中在向所述个体相伴投与所述组合物的所述单位剂型中的一者或多者后，所述组合物中所述各别量的所述拉喹莫德和所述芬戈莫德有效治疗所述个体。
192.根据权利要求191所述的医药组合物，其中所述单位剂量中所述各别量的所述拉喹莫德和所述芬戈莫德在一起服用时与在所述芬戈莫德不存在下投与所述拉喹莫德或在所述拉喹莫德不存在下投与所述芬戈莫德时相比更有效治疗所述个体。
【文档编号】A61K31/135GK103974704SQ201280057918
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2012年10月11日 优先权日:2011年10月12日
【发明者】侯赛因·哈拉克, 诺拉·塔克斯克, 乔尔·弗拉克斯曼·凯耶 申请人:泰华制药工业有限公司