用于检测器官纤维化的特征的方法
【专利摘要】本发明公开了用于检测组织器官纤维化的特征的方法。一种用于使用基于磁共振的技术以测量细密组织和骨结构来检测代表肝病以及其它纤维化疾病的出现的方法。特别地，本发明主要介绍对现有技术的适应以便于通过测量跨越通过器官的区域横截面的特定疾病过程的空间波长特征来评估肝病、肺病和其它纤维化疾病的存在和严重性。可以使用映射技术来表示该结果。通过这种方法，相比较于现有MR成像，MR的分辨率被更进一步延展，从而能够测量细密规模结构和涉及这些疾病的发展的退化过程的特征的已知的组织变化。
【专利说明】用于检测器官纤维化的特征的方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2011年9月26日提交的美国临时专利申请No. 61/539,276的权益。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及临床实践以及临床中和临床前研究中的诊断性评估以及纤维化疾病 的监控的领域，例如肝病、肺病、囊胞性纤维化、肠纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、节肢纤 维化（arthofibrosis)、肌肉萎缩症、肾病中的肾纤维化，以及伴随组织和器官退化包括纤维 化结构的发展的其它疾病。
【背景技术】
[0004] 在美国有五百五十万人被估计有CLD(慢性肝病）或者其进一步的发展形式， 肝硬化，每年花费美国医疗保健系统约16亿美元，并且每年有接近27, 000的死亡人数。 在英国，肝病是导致死亡的第五大原因（参见N.C. Henderson, S.J.Forbes，"Hepatic fibrogenesis:From within and outwith，'，Toxicology，254,130 - 135, 2008)。其被认为 是在世界中的其它地区中的重要健康问题。虽然肝病的原因有很多，但是对于多数疾病来 说最主要的特征是可能发展了多年的纤维化。晚期纤维化会导致肝硬化、门静脉血压过高 (流经肝的血液的减少）以及肝的功能减退或衰竭。晚期疾病中的患者治疗被限制为不能 确定效果的移植，但是通常从这点来说，癌的发展或其他并发症导致了悲观的预测。由于这 种原因，在一系列治疗选择为可用的情况下，在早期诊断肺病以及响应于治疗的进程/复 原而监控疾病的能力是医疗保健中的重要需求。
[0005] 虽然肝病的潜在原因是多变的，但是纤维化实际上发生在这种疾病的各种变形 中。如同在其它器官中发作的其它纤维化疾病中一样，例如肺病，这是对肝损伤的最主 要的创伤修复反应（参见 N. C. Henderson，S. J. Forbes，"Hepatic fibrogenesis :From within and outwith"，Toxicology，254，13〇- 135,2008)。肝纤维化被定义为"细胞外 基质蛋白的过多积累"（参见 R. Bataller 和 D. A. Brenner，"Liver Fibrosis"，Journal of Clinical Investigation，115, 209-218, 2005)。通常纤维化会发展很多年。对于相 当长的时间周期，多至十年或更长，患者可能经历有限的症状，直到纤维化变得尤其晚期 (参见 S.L. Friedman，"Hepatic fibrosis-Overview"，Toxicology，254,120-129, 2008 以及 M. Pinzani, K. Rombouts, "Clinical Review ：Liver fibrosis :from the bench to clinical targets，'Digestive and Liver Disease，36,231 - 242,2004)。在晚期阶段 中，患者会遭受由门静脉血压过高（流经肝的血液的减少）导致的减退的肝功能（参见 M.Pinzani,K. Rombouts,"Clinical Review ：Liver fibrosis ：from the bench to clinical targets" Digestive and Liver Disease, 36, 231 - 242, 2004 以及 S.L. Friedman, "Liver fibrosis-from bench to bedside"，Journal of Hepatology, 38, S38-S53, 2003)。
[0006] 肝硬化是纤维化的最终阶段，其中如果不做任何措施来挽回疾病的进程，肝功 能、结构以及外观已经很大程度地改变为肝衰竭是不可避免的程度（参见M. Pinzani， K.Rombouts，"Clinical Review ：Liver fibrosis ：from the bench to clinical targets" Digestive and Liver Disease，36,231 - 242,2004，S.L. Friedman，"Liver fibrosis-from bench to bedside"，Journal of Hepatology，38，S38-S53,2003 以及 R. G. Wells，"Mechanisms of liver fibrosis ：New insights into an old problem" Drug Discovery Today :Disease Mechanisms，3,4,489-495, 2006)。然而，即使在疾病的晚期 阶段，多至40 %的患者会没有症状（参见S.L. Friedman，"Liver fibrosis-from bench to bedside"，Journal of Hepatology，38，S38-S53, 2003)。肝硬化的发展同样带来了 增加肝癌的发展的风险（参见 Ν· C. Henderson，S. J. Forbes，"Hepatic fibrogenesis :From within and outwith"，Toxicology，254,130 - 135, 2008，R. Bataller 以及 D. A. Brenner， "Liver Fibrosis，'The Journal of Clinical Investigation，115,209_218,2005，以及 M. Pinzani，K. Rombouts，"Clinical Review ：Liver fibrosis ：from the bench to clinical targets'Digestive and Liver Disease，36, 231 - 242, 2004)。因此，晚期的纤维化会明显 地导致高发病率和死亡。
[0007] 对于多数疾病的情况，早期检测允许了对疾病处理的最大选择以及最佳预断。如 果足够早期地获知，肝病是可以逆转的。对于肝纤维化的主要反应是在可能的情况下治疗 或消除潜在原因（参见 R. Bataller 和 D.A. Brenner，"Liver Fibrosis" The Journal of Clinical Investigation，115,209-218,2005 以及 M.Pinzani， K.Rombouts，"Clinical Review ：Liver fibrosis ：from the bench to clinical targets"Digestive and Liver DiseaSe，36,231 - 242,2004)。在非常早期，可以是仅仅改变生活方式。使用抗纤维化治疗 和抗炎药的定向研究已经显示出了有希望的结果。其它正在发展中的治疗目的在于抑制与 纤维化相关的各种因素；其包括肝细胞的死亡、诸如星状细胞的肌成纤维细胞的激活/累 积、胶原蛋白产生或退化的升级（参见R. Bataller和D. A. Brenner，"Liver Fibrosis"The Journal of Clinical Investigation，115,209_218,2005)。除了疾病处理中的需要，疾病 的发展和复原的活体内评估的装置被需要用于监控该治疗发展的一部分。
[0008] 目前，可以通过肝功能测试、成像技术以及活组织检查来执行诊断。有多个与活 组织检查相关的标准阶段系统，一般以五个阶段定义疾病进展：为没有纤维化存在；F1 为纤维组织延展到门脉周围；F2为纤维组织从门脉三联管延伸；F3为隔膜连接中央静脉 和门脉三联管；F4为肝硬化-再生肝细胞被纤维隔膜包围（参见S. C. Faria，K. Ganesan， I. Mwangi, M. Shiehmorteza, B. Viamonte, S. Mazhar, M. Peterson, Y. Kono, C.Santillan, G.Casola C. B. Sirlin，"MR Imaging of Liver Fibrosis ：Current State of the Art"， RadioGraphics，29,1615 - 1635, 2009)。
[0009] CLD(慢性肝病）导致具有介入肝组织的纤维组织形式的一部分图案在微观 和/或宏观结节形态中显现出了相对的肥大，并且随着疾病的进展变得更加明显（参见 E Pinzani，K. Rombouts，"Clinical Review ：Liver fibrosis ：from the bench to clinical targets" Digestive and Liver Disease，36, 231 - 242, 2004)。在活跃的肝炎中，在确 定急性或慢性炎症的急性的情况下，"活跃"元素通常与炎症细胞的浸润物和坏死细胞的 组织结构测量有关。目前，活组织检查维持用于肝病进程的量化诊断的黄金标准。通过 活组织检查的疾病量化的明显限制是肝病为典型的不均匀，不仅在整个器官上，而且在厘 米的规模内。因此，从肝边缘中的一个位置取样几个立方毫米的活组织检查会误报肝的 总体状态。因为临床医生和/或患者不愿意使用具有伴随潜在严重的并发风险（例如流 血、胆囊穿刺等）的侵入性且常常非常痛苦的测试，对肝的活组织检查的依赖还可能限 制于对护理的使用并且通常建议患者在医疗中心花费几个小时进行活组织检查之后的观 察（参见 D. C. Rockey，S. H. Caldwell，Z. D. Goodman，R. C. Nelson 和 A. D. Smith，"Liver biopsy"，！fepatology，49,3, 1017-1044,2009)。接近2-3%的经受活组织检查的患者需要 为了处理不良反应而住院治疗（参见T. Pasha，S. Gabriel，T Therneau，E.R. Dickson和 K. D. Lindor，"Cost-Effectiveness of Ultrasound-Guided Liver Biopsy"，Hepatology， 27, 5,1220-1226,1998 以及CH. Janes和K.D.Lindor/'Outcome of Patients Hospitalized for Complications after Outpatient Liver Biopsy"， Annals of Internal Medicine， 118, 2,96-98,1993)。在过程中，百分之三十的患者经历明显的痛苦，并且活组织检查患者 中有0. 01-0. 3 %被报道有致命的并发症（参见F. D. Srygley和K. Patel，"Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis C Infection"， Current Hepatitis Reports，7,164 - 172, 2008 以及 T. Gilmore，A. Burroughs，I. M. Murray-Lyon， R.Williams，D. Jenkins，A. Hopkins，"Indications，methods，and outcomes of percutaneous liver biopsy in England and Wales ：an audit by the British Society of Gastroenterology and the Royal College of Physicians of London"， Gut，36， 437-441,1995)。因此，有肝纤维化风险的患者中只有5%的一些患者接受活组织检查。 被提取的组织通过组织结构来被分析，该组织结构分析的执行花费时间，并且更多担心的 是分析是主观的，会导致诊断中的可以高至35%的相对大的变化事实，这可能会导致误 诊（参见肌 Afdhal，"Biopsy or Biomarkers for Diagnosis of Liver Fibrosis?"， Clinical Chemistry50,8,1299-1300, 2004 以及D. C. Rockey，S. H. Caldwell，Z. D. Goodman， R. C. Nelson 和 A. D. Smith，"Liver biopsy"，Hepatology，49, 3, 1017-1044, 2009) ?提供可 以显现肝的明显区域的，例如基于MR的评估的用于活组织检查的非侵入式替代的能力对 于临床实践和发展的治疗学二者来说是重大进步。
[0010] 在临床实践中，在生活方式评估之后，当症状指示时肝血清测试被指示以确定是 否存在慢性感染。阳性的结果指示了肝细胞癌的风险，从而患者需要参与具有Gd造影剂 的MR成像以突出肿瘤构造。在该评估阶段，估计纤维化发展程度的能力会提供用于确定 疾病的存在和阶段的更加需要的标记。然而，由于分辨率的限制，目前的MR成像技术还不 能够提供用于这些目的的可靠的评估。多个基于MR的方法已经被尝试，但是没有一个能 够实现用于对与CLD相关的细密结构变化定量的非侵入式自动或半自动诊断。一种已经 得到明显发展成就的方法使用非强化的（参见Mitchell DG，Navarro VJ，Herrine SK， Bergin D，Parker L，Frangos A 等"Compensated hepatitis C ：unenhanced MR imaging correlated with pathologic grading and staging". Abdom Imaging2007)或对t匕弓虽化的 MRI(CE-MRI)(参见 Semelka RC，Chung JJ，Hussain SM，Marcos HB，Woosley JT，"Chronic Hepatitis ：Correlation of Early Patchy and Late Linear Enhancement Patterns on Gadolinium-Enhanced MR Images with Histopathology Initial Experience"， Journal Of Magnetic Resonance Imaging，13,385 - 391，2001，Aguirre DA，Behling CA，Alpert E，Hassanein TI，Sirlin CB. Liver fibrosis ：noninvasive diagnosis with double contrast material-enhanced MR imaging. Radiology2006 ;239 :425-437 以及 Martin DR, Seibert D,Yang M,Salman K,Frick MP. Reversible heterogeneous arterial phase liver perfusion associated with transient acute hepatitis ：findings on gadolinium-enhanced MRI.J Magn Reson Imaging2004;20 :838-842),其中肝形态已经被 用作这种分析方法的一个兀素被使用（参见Martin DR, Semelka RC. Magnetic resonance imaging of the liver ：review of techniques and approach to common diseases. Semin Ultrasound CT MR2005;26 :116-131)。结合了超小顺磁体铁氧网状内皮组织的摄取 剂和基于钆的剂的使用的双对比技术已经被报导以描绘肝纤维化（HF)(参见S. C. Faria， K. Ganesan, I. Mwangi, M. Shiehmorteza, B. Viamonte, S. Mazhar, M. Peterson, Y. Kono, C. Santillan,G. Casola C. B.Sirlin,"MR Imaging of Liver Fibrosis ：Current State of the Art", RadioGraphics，29,1615 - 1635,2009)。不幸的是铁氧剂在临床上不再容易得到 并且形态学方法是定性的且服从自动化。
[0011] 基于MRI或超声的弹性成像近年来被采用以通过从与纤维化的级别相关的 组织硬度的测量中的推断来检测和量化肝纤维化（参见Yin M，Chen J，Glaser KJ， Talwalkar JA,Ehman RL. Abdominal magnetic resonance elastography. Top Magn Reson Imaging2009 ;20 :79-87)。这些方法，尤其是基于磁共振的技术是发展性的，需要相当多 的专业知识，需要额外的硬件和装备或者具有熟练操作者的独立实验，并且对于患者来 说是麻烦的。其被用于一定范围的肝病的阶段纤维化，包括慢性HCV、原发性胆汁性肝硬 化、移植肝中的肝炎C的复发以及慢性肝炎B(参见M. Yang, D. R. Martin, N. Karabulut and Μ· P.Frick, "Comparison of MR and PET Imaging for the Evaluation of Liver Metastases，'，Journal of Magnetic Resonance Imaging, 17, 343 - 349, 2003) 〇
[0012] 计算机断层扫描（CT)可以提供具有硬化和损伤（即肝的形态已经很大程度 地改变的地方）的肝的极好的图像。此外，其可以显现出与发生在肝本身以外的肝病 相关的问题，例如腹水、脾肿大（增大的脾）（参见s. C. Faria, K. Ganesan, I. Mwangi, M. Shiehmorteza, Β. Viamonte, S. Mazhar, M. Peterson, Y.Kono, C. Santillan, G. Casola C. B.Sirlin, "MR Imaging of Liver Fibrosis ：Current State of the Art"， RadioGraphics，29,1615 - 1635, 2009)。然而，主要由于来自呼吸的动作和心脏循环，其 对纤维化的早期阶段的敏感度相对的低并且纤维化并不清晰地可见（参见F. D. Srygley and K. Patel, "Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis C Infection"，Current Hepatitis Reports，7，164_ 172,2008)。可以使用造影剂来增强显 像，同时呼吸保持技术可以使得在血流、动脉和静脉的不同阶段用获得的扫描来增强（参 见 S. Bonekamp,I. Kamel,S. Solga and J. Clark,"Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately ?，'，Journal of Hepatology, 50, 17 - 35,2009)。额外的缺点是患者被暴露至电离辐射（x射线），限制了这种屏蔽或纵向监 控的模式的使用。
[0013] 正电子放射断层扫描（PET)和单光子放射断层扫描（SPECT)二者均使用放射性示 踪剂并且因此具有一些辐射照射的缺陷。此外，PET需要在附近有回旋加速器。他们提供 功能图像而不是结构并且可以被用于估计疾病的影响但是具有有限的空间分辨率。PET已 经被用于使用可与MRI比较的结果检测肝转移，虽然Yang等（参见M. Yang, D.R. Martin, N. Karabulut and Μ· P. Frick,"Comparison of MR and PET Imaging for the Evaluation of Liver Metastases，'，Journal of Magnetic Resonance Imaging, 17, 343 - 349, 2003) 发现空间分辨率被限制并且此外在肝内自动定位损伤是更加困难的。因此，他们很少被 用于监控或诊断肝病（参见 S.Bonekamp，I. Kamel，S.Solga 和 J. Clark，"Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately ?，'， Journal of Hepatology,50,17 - 35,2009)。
[0014] 超声包含很多用于诊断和监控肝病的技术。超声成像是针对肝病的临床中最广泛 使用的图像方式。如同CT在诊断肝硬化中是成功的一样，但是对于不那么晚期的纤维化具 有可变因素以及有限的结果。伴随着操作者、机器以及患者的生理状态之间的可变性，结果 的再现性同样是个问题（参见 S.Bonekamp，I. Kamel，S.Solga 和 J. Clark，"Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately ?，'， Journal of Hepatology,50,17 - 35,2009)。
[0015] 由于目前的评估技术的各种问题，能够确定疾病的存在和进展的纤维化评估的非 侵入式方法将促进对于治疗该疾病的功效。
[0016] 肺病是另一种伴随着纤维化反应的病理（参见图4)。先天性肺纤维化（IPF)是 通常被归组为间质性肺病（ILD)的多于200种状况中最常见的（参见Michiel Thomeer 等，Clinical Use of Biomarkers of Survival in Pulmonary Fibrosis, Respiratory Research，11 :89,2010)。如同许多ILD-样，IPF的原因是未知的，但是伴随着增长的肺 动脉高血压的发生率，与IPF诸如吸烟和暴露至粉尘的因素相关联的IPF的关联性（参 见 Talmadge E, King, Jr. , Clinical Advances in the Diagnosis and Therapy of the Interstitial Lung Diseases，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，172,268_279,2005)表明与 IPF相关联的纤维化是对肺组织的物理损伤的结果（参见Brett Ley等，Clinical Course and Prediction of Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Am. J. Respir.Crit. Care Med.，183,431-440, 2011)。IPF同样与增长的肺癌的发生率有关。
[0017] 同样在该病理学中，疾病的迹象越早地可以被检测到，对其的处理有越多可用的 选择。虽然对IPF的预测是贫乏的并且目前的治疗通常是无效的，对于IPF机制的提高的 理解和对新药品的发展的兴趣为未来的治疗的成功提供了希望。因此用于IPF的快速、准 确、非倾入性的评估和监控的方法将是明显有价值的。
[0018] 多种技术被用于IPF的诊断的评估，包括血清生物标记、高分辨率计算机断层 扫描（HRCT)、PET、呼吸量测定法、行走测试以及活组织检查（参见Michiel Thomeer等， Clinical Use of Biomarkers of Survival in Pulmonary Fibrosis, Respiratory Research，11 :89,2010 以及 S.Bonekamp，I. Kamel, S.Solga 和 J.Clark，"Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately ?，'， Journal of H印atology，50,17 - 35,2009)。所有都具有明显的弊端。血清生物标记和PET 仅提供最小的诊断精确度。呼吸量测定法和行走测试为一些相关性的提供残存物，但是不 显示治疗实验中的统计差别。HRCT已经成为用于IFP的诊断临床标准，并且可以产生纤维 化的半定量测量（参见 C. Isabella S. Silva 等，Nonspecific Interstitial Pneumonia 和 Idiopathic Pulmonary Fibrosis ：Changes in Pattern and Distribution of Disease over Time，Radiology，247 (1)，251-259, 2008)，但是其具有下述的几个明显弊端：
[0019] 1)用于HRCT的AUC仅约为0. 6,因此敏感度和特异性的组合很差。
[0020] 2)在很多中情况中，疾病的显现是非典型性的并且无法决定性地识别IPF(参 见 N. Sverzelatti 等，High Resolution Computed Tomography in the Diagnosis and Follow-up of Idiopathic Pulmonary Fibrosis，Radiol.med.，115,526-538,2010) 〇
[0021] 3)HRCT需要薄切片并且因此需要大量的辐射剂量。
[0022] 活组织检查是决定性的，但是由于其高侵入性以及患者的健康不允许，而通常不 被选择（参见Talmadge E，King，Jr.，Clinical Advances in the Diagnosis and Therapy of the Interstitial Lung Diseases, Am. J. Respir. Crit. Care Med. ,172,268-279,2005 以及 S.Bohla 和 J Schulz-Menger，"Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging of Non-ischaemic Heart Disease :Established and Emerging Applications"，Heart，Lung and Circulation，19,117 - 132, 2010)。
[0023] 此外，容易理解的是，由于现有技术中没有具有早期检测的能力，IPF可能在诊断 前的持续期出现在"亚临床"状态中（参见Brett Ley等，Clinical Course and Prediction of Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Am. J. Respir.Crit. Care Med. ,183, 431-440,2011)。明确需要在其早期阶段检测肺纤维化的非入侵式工具。
[0024] 除了肝和肺，人类身体的大部分器官和组织可能受到纤维化的影响，细胞外材料 的累积和/或通过细胞外材料的正常组织的替换，主要以胶原的形式。在心脏内，在致心律 失常性右心室心肌病/发育不良（ARVC/D)中，在右心室的心肌可能被纤维化的脂肪组织替 换（参见 S. Bohla 和 J Schulz-Menger，"Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging of Non-ischaemic Heart Disease ：Established and Emerging Applications"， Heart， Lung and Circulation，19,117 - 132, 2010)。由于一定范围的失调症（炎症、结缔组织以 及渗透），扩张型心肌病（DCM)会发生，该失调症导致心肌纤维化，其中晚期钆强化MRI可以 被用于识别其存在（参见F.Rieder和C.Fiocchi，"Intestinal fibrosis in inflammatory bowel disease-Current knowledge and future perspectives"，Journal of Crohn's and Colitis，2, 279 - 290,2008)。消化系统的大部分组成-上和下肠胃道以及附属器官， 可能发展纤维化。类似于肝，肠中的炎症（作为肠道发炎疾病的结果）以及溃疡性结肠炎 导致了纤维化反应（参见F.Rieder和C.Fiocchi，"Intestinal fibrosis in inflammatory bowel disease-Current knowledge and future perspectives"，Journal of Crohn's and Colitis，2,279 - 290,2008)。克罗恩病和溃疡性结肠炎总共影响了英国的大约 250, 000人。在脾中，薄壁组织的和囊纤维化会随着由各种化学品导致的损伤而发生（参见 A.W.Suttie，"Histopathology of the spleen"，Toxicologic Pathology，34,466, 2006)， 虽然胰腺纤维化是各种原因的慢性胰腺炎的特征（参见P. S. Haber，G. W. Keogh，M. V. Apte， C. S. Moran, N. L. Stewart, D. H. G. Crawford, R. C. Pirola, G. W. McCaughan, G. A. Ramm, J. S. Wilson，"Activation of Pancreatic Stellate Cells in Human and Experimental Pancreatic Fibrosis"，American Journal of Pathology，155,4,1087-1095,1999) 〇 在 当今临床实践中遇到的最普遍的问题之一，嗜酸细胞性食管炎和胃食管返流疾病的患者中 同样观察到了食道已经发展纤维化（参见F.Rieder，P.Biancani，K. Harnett，L.Yerian， G. W. Falk, uInflammatory mediators in gastroesophageal reflux disease ：impact on esophageal motility,fibrosis and carcinogenesis^,American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology，298, G571-G581，2010)〇
[0025] 纤维化可能发生在肌肉骨系统-骨架、关节、肌肉等地组成部分中。在骨头中， 主要和次级骨髓纤维化导致纤维化组织代替骨髓（参见N. Srinivasaiah，Μ. K. Zia和 V. Muralikrishnan,"Peritonitis in myelofibrosis ：a cautionary tale，',Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 9, 6,651-653, 2010)。由于某些形式的创伤导致的关节内受伤组织的构 成，大部分关节可能经受被描述为运动受限的关节纤维化（参见M. Martin J. Gillespie, J Friedland 矛口 Κ·Ε· Dehaven, "Arthrofibrosis :Etiology, Classification, Histopathology And Treatment"，Operative Techniques in Sports Medicine,6,2，102_110,1998)。细胞 外基质的沉淀物逐渐地改变、损坏以及替代正常组织处的肌肉的纤维化是几乎所有神经变 性的肌肉疾病的特征。
[0026] 泌尿系统同样遭受纤维化的发展。肾纤维化发生在几乎每种类型的慢性肾病 中。纤维化的发展是逐渐的并且导致透析或肾移植的必然性。细胞外基质在肾（肾小体） 的功能性过滤单元周围以及围绕管体的小间隙中沉积，扭曲了肾脏组织的细密结构，这导 致了肾实质的衰竭和肾功能的损失（参见Y Liu，"Renal fibrosis :New insights into the pathogenesis and therapeutics，'，Kidney International, 69,213-217,2006) 〇 膀 胱壁的层内的纤维组织的非正常沉积导致了膀胱体积的变化，该变化会导致肾脏的纤维 化和衰竭。在小儿族群中，膀胱中的纤维化的发生仅次于脊柱裂并且导致严重的发病 率（参见 P. D. Metcalfe，J. Wang，H. Jiao，Y. Huang，K. Hori，B. D. Moore，Ε· E. Tredget， "Bladder outlet obstruction ：progression from inflammation to fibrosis，'，BJU International,106,11,1686-1694, 2010)。
[0027] 由于在巨大数量的疾病状态中伴随着疾病的开始和发展的纤维化反应的无处不 在的特性，用于组织纤维化的低成本、非侵入式评估技术将极大地改善患者的结果（是直 接的以及通过使能对治疗反应的纵向监控）。
【专利附图】
【附图说明】
[0028] 图1. a)与冠状位平面对齐的交叉的选择性激励的内部体积。b)位于右解剖肝叶 中棱镜的覆盖视图，参考图像是其内排列有棱镜阵列的切片内的参考图像。
[0029] 图2.演示了从阶段0(无疾病）至阶段4(肝硬化）的纤维化发展的进展的组织 结构样本。
[0030] 图3.显不了最高强度在a) 0· 5mm和1mm之间，b) 1mm和3mm之间以及c) 3mm和5_ 之间的波长频谱，在旁边示出了对于相同范围的对应的强度映射。从个体频谱生成的映射 的特定区域由箭头指示。
[0031] 图4.显示了正常肺泡（A)以及来自遭受先天性肺纤维化的个体的肺泡（B)的组 织结构样本。
【具体实施方式】
[0032] 可以通过采用在美国专利No. 7, 932, 720中公布的方法，磁共振细密组织测量技 术，以及在美国专利No. 7, 903, 251中公布的方法，在器官内的感兴趣区域上映射细密结构 特征的技术，以示例的方式来实践本发明，本发明用于评估和监控纤维化疾病，其尤其通过 测量伴随有器官退化的组织变化的目标波长范围特征以及在特定疾病中的复原，以及以这 种方式显示该测量信息以允许评估和监控疾病的开始、进展和严重程度。
[0033] 为了定义以下陈述的术语，在感兴趣的解剖学中的内部体积通过磁场梯度和 RF(射频）脉冲的适当排序而激发。通过应用沿着体积内所选择的方向读取梯度，使得细密 采样的1D数据能够获取。数据获取是沿着选择性激发的内部体积的获取轴来获取空间编 码的MR回声。
[0034] 内部体积可以以多种形状和大小来定义；作为一个示例，通过应用正交的磁场梯 度和随后应用适当选择的带宽的两个RF脉冲，矩形棱镜形状的体积可以被激发。通过应用 读取梯度，例如沿着棱镜的长轴，细密采样的回声数据可以沿着这个轴而获取。虽然矩形棱 镜是一种可以用以获取数据的可能体积，但是许多其他"体积"也是可以的。
[0035] 读取梯度定义了回声数据获取的方向。术语"读取梯度方向"可以与以下的"获取 轴"或"数据获取的方向"或"数据获取方向"或"获取方向"交替使用。此外，为了指定MR 数据在其中激发的组织的体积，"选择性激发的内部体积"、"内部体积"和"获取体积"也在 以下交替使用。在现有技术中，为了在器官中的感兴趣区域上映射细密结构特征，通过交叉 多个获取体积得到面积覆盖的方式为：沿着在一个数据获取序列内的每个交叉体积中的获 取轴得到数据（见图1)。
[0036] 本发明由以下技术组成：通过测量和映射结构性波长（也被称为肌理波长）或其 它从MR数据中得到的指示了疾病进展的标记，来检测肝病和其它纤维化疾病的发生和进 展。尤其是，该技术便于对伴随在肝病进展中以及在包括上述的现有技术部分中列出的疾 病的一系列纤维化疾病的进展中的细密规模的纤维化结构进行评估。此外，这些适应被设 计为允许这些技术的实施为低成本、非侵入式、快速被附加至日常MR检查，诸如可以要求 在疑似肝病中排除HCC(肝细胞癌）的风险。
[0037] 现有技术中的可以被用于获得组织中的结构（肌理）波长的频谱（本发明适用于 肌理波长频谱，无论是如何得到的）的磁共振细密结构测量技术，提供了检测代表了肝病 (慢性或急性）和其它疾病状态的早期阶段的细密肌理的变化的分辨能力。结合了会是现 有技术的用于映射跨过区域横截面的结构性波长数据的技术，以及结合了从适于评估特定 疾病的结构性波长中得到标记的适当的适应，组合的技术可以被应用于疾病的早期和晚期 阶段的评估。
[0038] -种适应是基于对疾病的组织结构数据、共焦显微镜、生物幻影的测量或其它类 似的在特定疾病的发展中得到的期望的组织变化认知来特定结构波长范围以进行监控、得 到标记及映射（见图2)。
[0039] 通过各种方法从单独或从获得体积的交叉集合一波长范围内的整体强度、峰值强 度比、归一化的强度、整体强度比、峰值位置，得到的回声数据中得到的数量的映射，将单个 结构性波长范围内的特征相互进行比较或与一些导出的频谱特征相比较，或者例如通过使 用统计变换方法将噪声从数据中除去一接下来可以被用于疾病评估和分期（见图3)。
[0040] 如在前面的现有技术中所描述的，肝病的进展继承了纤维化组织的变形一可以形 成彼此联系的刚性间隔。这些形成在胶原纤维之间的彼此联系形成在中央静脉、门脉三联 管和/或周围肝细胞之间的桥接。随着这些纤维形成并连接，因此在组织的结构图案中发 生了变化，进展朝向代表了中央静脉和门脉三联管之间的间隔（即脉管与脉管间隔和最终 的小叶与小叶间隔和/或中央静脉与中央静脉间隔）的结构性波长。这种向更长波长肌理 的进展伴随着在更短波长范围内的衰减。
[0041 ] 在肝中，组织结构显示了更大的结构，例如，肝小叶的普通宽度或中央静脉与中央 静脉间隔，位于大约1mm至3mm的范围。诸如在脉管（例如门脉三联管与门脉三联管）之 间的间隔的更小的特征在1mm或更小的范围内。除了肝小叶的正常尺寸，在肝内有在3mm 至5mm范围内的在传统磁共振成像中可见的血管结构（例如，端口三联体结构的第三个分 支或左和右肝静脉的较小分支）。随着肝病和纤维化发展，该血管结构被改变。因此，在检 测肝纤维化中的感兴趣的波长范围从亚毫米范围扩大至接近5mm或6_。
[0042] 在健康的肝中，感兴趣的特征肌理波长范围由健康的脉管与脉管间隔（即在典型 的肝小叶模型中的中央静脉与中央静脉以及门脉三联管与门脉三联管）生成。重复的中 央静脉与中央静脉图案具有?2_的特征波长，而门脉三联管的网络的细密组织具有小于 1mm的波长。在CLD的发展中，在门脉三联管之间的桥接纤维被期望逐渐弱化由门脉三联 管与门脉三联管间隔的稍微常规的图案引起的小于或接近1_的细密组织。此外，由于该 桥接纤维化逐渐地通过在肝小叶的外围上的脉管之间桥接而包围肝小叶，其用于增强大于 1mm的更大肌理。
[0043] 为了跟上CLD的发展，可以选择三个疾病-患者波长范围来监控疾病阶段。从落 在所选择的波长范围内的结构性频谱数据中导出的标记可以在接下来使用一些量化计量 的形式而被映射。例如，如在用于映射跨过区域横截面的结构性波长数据的现有技术中所 描述的，不同的颜色或单调强度可以被分配至范围〇· 56-lmm、l. 00-3. 00mm以及3. 00至 5. 00mm中的每一者，并且颜色被映射在沿着每个交叉的获取体积的连续R0I (感兴趣的区 域）。一旦与疾病发展相关的波长范围被基于疾病的认知而被识别（例如由组织结构或其 它形式的组织评估所提供的），从落在这些范围的结构性波长数据中导出的各个标记在接 下来就可以被估算并单一或多样地映射在单个输出绘图上。目标波长范围内的数据可以被 用于推导这些标记，或者可以以一些方式与落在这些在结构性波长频谱范围以外的数据相 比较，例如可以被实施以用于归一化。
[0044] 在获取数据中，交叉的获取体积可以被定位以覆盖器官内的感兴趣区域。在肝中， 交叉的获取体积可以被定位于右解剖肝小叶中，并且体积的末端接近或穿过肝外围。右解 剖肝小叶可以被选择，因为组织结构活体检查从右肝小叶朝向肝外围获得。然而，该技术的 优点在于其可以被应用于左肝的肝小叶以评估在该小叶中的肝病。此外，由于在器官内的 纤维化侵入可能在跨过器官的特定图案（pattern)之后，映射结构波长或其它从数据导出 的标记可以被用作疾病的辅助评估。因此，通过将特定范围的结构波长作为目标，疾病可以 整体跨过器官以及局部在小R0I内被监控。在数据获取之后，分段算法可以被用于消除落 在被研究的器官以外的交叉获取体积的阵列的区域。
[0045] 在实施造影剂之后的各个时间重复数据获取测量以跟踪药剂的摄取和消除的过 程，其原因例如为从脉管系统中区别纤维化可以被用于识别最强烈地由这两种类型的结构 代表的各种波长范围以及允许通过除去由于脉管系统导致的信号来修正数据。
[0046] 获取体积的横截面尺寸的选择考虑到了感兴趣的波长范围：在如上所述的肝尺寸 的情况中，横截面尺寸的规模在侧面大约几毫米。横截面区域被选择为足够大以：1)允许 对在每个体素内的研究中多次出现最大肌理的采样，2)通过采样更大的体素增加信噪比， 以及足够小以致：3)允许局部化肌理信息。内部体积的长度被选择为接近器官或感兴趣的 解剖区域的大小；对于肝，选择性激励的内部体积的长度具有几十mm的尺寸。
[0047] 在器官中，来自多个获取体积的回声数据被获取以生成来自在矩阵内的连续R0I 的结构波长频谱。该获取可以在一次呼吸中保持在肝中执行，所需的获取时间取决于对于 其他疾病的对比和信号强度。在肝评估中的获取体积可以利用与冠状平面对齐的相反顶点 而彼此邻接布置以最大化在一次获取中的肝的范围，如图1所示。其可以位于右肝小叶的 前方或后方部分并且被放置为避免与门静脉和右肝静脉交叉。
[0048] 通常，获取体积的位置和方向可以被调整为覆盖器官中的感兴趣的区域。多个交 叉的体积获取序列可以被运行以允许在感兴趣的器官内的不同的方向被研究。穿过器官的 与不同角度对齐的获取体积可以被用于估算纤维化发展的各向异性以用作疾病标记。
[0049] 本发明还包括归一化方法的使用以校正不可避免的患者与患者之间的信号中的 差别并且达到跨过器官的更小的级别。这些差别可能由在线圈对器官的接近中发生变化、 使用的线圈的类型以及肝组织中的化学差别引起。为了保证来自不同研究的测量强度可以 被比较，将来自不同患者的数据归一化的三种基本方法被研发：1)从落在器官边界内的交 叉阵列的整个部分归一化为平均MR信号强度，2)从在器官边界内的阵列的每个单独的获 取体积归一化为平均MR信号强度；或者3)从落在器官边界内的沿着交叉阵列的获取体积 定义的每个单独R0I归一化为平均MR信号强度。对研究之间的数据归一化的两个额外的 方法是：1)相对于数据中的噪声级别归一化，2)在接近正研究的器官中，通过使用放置在 患者旁边的校对标准来归一化，并且在数据获取期间信号根据该校对标准而被记录。
[0050] 沿着每个获取体积的定位于R0I的结构波长频谱可以通过对来自每个获取体积 的归一化回声信号进行加窗和滤波来生成，并使用滑动窗口对所有分段重复该步骤。接下 来如下所述的被选择的一个或多个波长频带中的平均强度确定在每个滤波的分段的中心 处绘制在绘图上的颜色、色度或其他指标的相对值。
[0051] 肝病技术的一种应用可以用于帮助决定是否进行活体检查。已知疑似慢性肝病 CLD情况被例行地参考以用于MRI排除HCC，将该技术增加至扫描事实上并不会增加成本并 且提供明显的附加价值。同样地，并且尤其在目前没有良好诊断的疾病的较早期阶段，该技 术可以被用于完全替代活体检查。
[0052] 除了在肝病中应用该技术，通过指示了疾病发展的结构波长范围的目标选择，该 技术可以被应用于纤维化疾病的范围。如同在肝病中，获取体积的横截面、每个阵列的体积 的数量、目标器官或解剖、对比机制以及所采用的特定回声得到的标记是疾病特定的并且 可以被选择用于评估发展的病理，尤其用于疾病状态。包括组织结构的现有技术将告知特 定协议。这些疾病的局部列表在现有技术部分中被调用。
[0053] 因此本发明具有多个方面，该多个方面可以单独实施或者根据需要进行各种组合 或子组合。而本发明的优选实施方式已经出于示出的目的而不是限制的目的于此被公开和 描述，本领域技术人员应当理解的是在不背离所附权利要求全部幅度（full breadth)定义 的本发明的思想和范围的情况下可以进行各种形式和细节的改变。
【权利要求】
1. 一种响应于患者的疾病来评估患者的器官内的纤维化结构的发展的方法，包括： 在应用磁场梯度的情况下，沿着选择性激发的内部体积的获取轴获取空间编码的MR 回声，该内部体积定位在患者的目标区域内； 分析沿着所述选择性激发的内部体积中的获取轴的所述空间编码的MR回声，以得到 作为疾病标记的沿着所述内部体积的空间编码的轴的感兴趣的区域中的肌理波长的频谱； 以及 通过与来自相同或不同患者的器官中的感兴趣的对应区域中的肌理波长的已知频谱 进行比较，来根据所述器官中感兴趣区域中的肌理波长的频谱评估纤维化疾病的发展。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中评估状况或疾病包括分析所选择范围的所述肌理 波长的频谱。
3. 根据权利要求2所述的方法，还包括使用在所选择范围内的结构波长的相对整体强 度来评估在所述感兴趣的区域内的纤维化发展。
4. 根据权利要求3所述的方法，还包括使用来自单个获取体积或获取体积的集合的肌 理波长的频谱以生成在所选择的波长范围内的所述整体强度的绘图，以数字、灰色调或颜 色来显示所述整体强度，以评估疾病状态并监控在所述器官内的进展。
5. 根据权利要求3所述的方法，还包括使用选择的感兴趣的波长范围内的组织结构以 提供与特定疾病的最佳关联。
6. 根据权利要求1所述的方法，还包括随着沿着交叉体积的各自的获取轴的一个或多 个感兴趣的区域处的分析完成，使用交叉的获取体积以覆盖器官的目标区域，来评估在所 述器官内的纤维化疾病的发展。
7. 根据权利要求1、2、3或6中任意一项权利要求所述的方法，还包括在考虑到目标疾 病中的感兴趣的波长范围的矩阵中选择所述获取体积的横截面。
8. 根据权利要求1所述的方法，还包括生成并映射至少一个来自MR回声数据的其他标 记作为评估所述器官内的纤维化结构的发展的一部分。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述其他标记从由使用用于疾病进展的感兴趣的 结构波长范围内的数据导出的标记组成的组中选择；a)使用在所述肌理波长的频谱内的 各峰值的高度的比值以得到标记，b)使用所述峰值的整体强度或这些峰值的归一化的强度 的比值，c)将各自结构性波长范围内的特征彼此进行比较或与一些导出的频谱特征进行比 较，或者d)使用统计变换方法来从数据中除去噪声。
10. 根据权利要求1、2、3、5、6或9中任意一项权利要求所述的方法，还包括重复用于感 兴趣的多个区域的方法以使用特定波长范围内的整体强度的空间变化来估计穿过所述器 官内的感兴趣的区域的纤维化结构中的变化以评估器官内的疾病的一致性。
11. 根据权利要求10所述的方法，还包括重复用于感兴趣的多个区域的方法以映射穿 过在所述器官内的感兴趣的多个区域的纤维化结构中的变化。
12. 根据权利要求1、2、3、6或11中任意一项权利要求所述的方法，还包括在疾病发展 或用于响应于治疗的评估的处理的过程中重复MR扫描。
13. 根据权利要求12所述的方法，还包括使用分段以消除交叉的阵列中落在感兴趣的 器官以外的部分。
14. 根据权利要求1所述的方法，还包括对患者使用内生MR造影或实施外生MR造影 剂。
15. 根据权利要求14所述的方法，还包括在实施外生MR造影剂之后的不同时间重复所 述方法以接着进行摄取并消除造影剂的过程。
16. 根据权利要求15所述的方法，还包括该方法被重复以将纤维化结构与脉管系统区 分从而识别在来自脉管系统的纤维化结构发展中表现得最强的波长范围，并允许通过减去 由脉管系统导致的空间编码的MR回声来修正所述空间编码的MR回声。
17. 根据权利要求1所述的方法，还包括使用分段以消除交叉矩阵中落在感兴趣的器 官以外的部分。
18. 根据权利要求1所述的方法，包括使用用于评估肝、肺、心肌纤维化、肌肉纤维化、 囊胞性纤维化、胰腺纤维化的纤维化结构的发展的方法。
19. 根据权利要求1所述的方法，包括在交叉的或单个的内部体积的多个集合上实践 该方法以在器官内的多个不同平面确定纤维化结构的变化。
20. 根据权利要求1、2、3、6、14、15或19中任意一项权利要求所述的方法，其中该方法 被针对穿过器官的感兴趣的区域以及用于评估疾病阶段类型而重复。
21. 根据权利要求1所述的方法，还包括使用从特定用于疾病处理的所定义的结构波 长范围中导出的替换的标记，该标记被映射为颜色、色调、数值或其它指示了标记的量级的 度量，例如图标密度。
22. 根据权利要求1所述的方法，还包括归一化所述回声信号以纠正信号强度中的差 异，从而允许在患者之间进行所述评估的比较。
【文档编号】A61B5/055GK104219995SQ201280057863
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2012年9月26日 优先权日:2011年9月26日
【发明者】T·W·詹姆斯, S·特尔弗, A·戴维斯, L·W·法尔, R·帕塔克, K·詹姆斯 申请人:精锐医药有限公司