非典型性蛋白激酶c的噻吩并嘧啶类抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供式(I)的化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、G、M、Q和X如本文中定义的。式(I)的化合物及其盐具有aPKC抑制活性并可用于治疗增生性病症。
【专利说明】非典型性蛋白激酶C的噻吩并嘧啶类抑制剂
[0001] 发明背景
[0002] PKC I和PKC ζ (登录号分别是NM_002740和NM_002744)共同确定了蛋白激 酶C(PKC)族的非典型性子类。aPKC子类在结构和功能上与其它经典/常规的PKC子类 不同，而是新的，在于它们的催化活性并不依赖于二脂酰甘油和钙（〇no，Y.、Fujii，T.、 Ogita，Κ·、Kikkawa，IL、Igarashi，Κ·、和 Nishizuka，Υ· (1989)，Protein kinase C zeta subspecies from rat brain: its structure, expression, and properties. Proc Natl Acad SciUSA86, 3099-3103)。在结构上，PKC i和PKC ζ包含一个C末端丝氨酸/苏氨酸激酶结 构域（AGC类）和一个包含PhoxBeml(PBl)结构域的N末端调节区，所述PhoxBeml(PBl) 结构域涉及介导对于aPKC功能来说是决定性的蛋白质：蛋白质相互作用。在氨基酸水平， aPKC子类共享72%的总的同源性，但是，各激酶结构域共享84%的同一性且在活性位点仅 有单个氨基酸的不同。这种惊人的同源性提示，预期ATP竞争性配体不会表现出显著的对 aPKC同种型的选择性。
[0003] aPKC子类已经牵涉多个信号通道，表现出丰富的和独特的信号传导功能。两 种同种型在多个细胞型中在调节细胞极性建立和维持的机制中都起到主要作用（综述 在 Suzuki，A.和 0hno，S. (2006)，The PAR-aPKC system:lessons in polarity. J Cell Scill9,979-987中）。使用敲出小鼠对它们的功能进行的遗传学分析也显示了 PKC4 在调节 NF_kB 信号传导方面的优先作用（Leitges，M.、Sanz，L.、Martin，P.、Duran，A.、 Braun，U.、Garcia，J. F.、Camacho, F.、Diaz-Meco, Μ· Τ·、Rennert，P. D.、 和 Moscat，J. (2001)， Targeted disruption of the zetaPKC gene results in the impairment of the NF-kappaB pathway. Mol Cell8, 771-780)，以及PKC i在胰岛素分泌和作用发面的优先作用 (Farese，R. V.、Sajan，Μ· P.、Yang，H.、Li，P.、Mastorides，S.、Gower，W. R.、Jr.、Nimal，S.、 Choi，C. S.、Kim，S.、Shulman，G. I.等（2007)，Muscle-specific knockout of PKC-lambda impairs glucose transport and induces metabolic and diabetic syndromes. J Clin Investll7, 2289-2301)。另外，两种同种型都牵涉癌症的发病机理，引发了将抑制aPKC子 类作为新的治疗手段的热切希望。
[0004] PKCi是非小细胞肺癌（NSCLC)的一种已知致癌基因。在一项研究中已经表明 在蛋白水平其在69%的NSCLC情况中超量表达。与此相符的是，PKCi基因（PRKCI位于 染色体3q26上）在36. 5 %的检查的NSCLC肿瘤中有扩增，包括96 %的鳞状细胞癌亚型 (Regala，R. P.、Weems，C.、Jamieson，L、Khoor，A.、Edell，E. S.、Lohse，C. M.、和 Fields，A. P. (2005b), Atypical protein kinase C iota is an oncogene in human non-small cell lung cancer. Cancer Res65, 8905-8911)。还在 44 % 的卵巢癌中报导了 3q26 的扩增， 包括其中3q26扩增被翻译为PKCi蛋白表达增加的>70%的浆液性上皮卵巢癌症。此 夕卜，PKCi表达增加与差的NSCLC和卵巢癌预后有关，可以将其作为侵蚀性疾病的诊断 生物标志物（Eder，Α· M.、Sui，X.、Rosen，D. G.、Nolden，L· K.、Cheng，K. W.、Lahad，J. P.、 Kango-Singh，M.、Lu，K. H.、Warneke，C. L、Atkinson，E. N.等（2005)，Atypical PKCiota contributes to poor prognosis through loss of apical-basal polarity and cyclin E overexpression in ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A102, 12519-12524 ； Zhang，L、Huang，J.、Yang，N.、Liang，S.、Barchetti，A.、Giannakakis，A.、Cadungog，M. G.、 0' Brien-Jenkins，A.、Massobrio, M.、Roby，K. F.等（2006)，Integrative genomic analysis of protein kinase C(PKC)family identifies PKCiota as a biomarker and potential oncogene in ovarian carcinoma. Cancer Res66, 4627-4635)。已经在包括食管鱗状细胞 癌（Yang，Υ· L、Chu，J. Υ·、Luo, Μ· L、Wu，Υ· Ρ·、Zhang，Υ·、Feng，Υ· Β·、Shi，Ζ· Ζ·、Xu，X.、 Han，Υ· L、Cai，Υ·等(2008), Amplification of PRKCI, located in3q26, is associated with lymph node metastasis in esophageal squamous cell carcinoma. Genes Chromosomes Cancer47, 127-136)和乳腺癌（Kojima，Y.、Akimoto，K.、Nagashima，Y.、Ishiguro，H.、 511；^&;!_，3.、〇11811；!_111&，1\、1(31111^￥&，￥.、181111^￥&，1\、3&8&1^，1\、1(1113〇七&，￥.等（2008)，1'116 overexpression and altered localization of the atypical protein kinase C lambda/ iota in breast cancer correlates with the pathologic type of these tumors. Hum Pathol39,824-831)在内的许多其它癌症中观察到3q26扩增，表明PKCi可能还参与了这 些疾病的发病机理。
[0005] 在NSCLC中，PKCi的主要功能在于通过Racl/PAK/MEK/ERK信号传导轴驱动 转化生长。然而，PKCi还在NSCLC的存活、对化疗的抗性、以及通过独特的通道侵入方 面起作用（综述在 Fields，Α· P.、和 Regala，R. P. (2007)，Protein kinase C iota:human oncogene，prognostic marker and therapeutic target. Pharmacol Res55, 487-497 中）。在 卵巢癌中，转化生长与失调的上皮细胞极性和增加的周期蛋白E表达有关（Eder等，2005)， 表明PKCi可以通过多重机制影响癌症表现型。已经有令人信服的证据表明，PKCi的抑 制可能是对抗以PKCi表达增加为特征的肿瘤的有用的治疗学方法。在转基因模型中，结 肠中PKCi活性增加的小鼠对致癌物质诱导的结肠致癌作用更敏感，且PKCi的激酶失活 突变体（kinase-dead mutant)的表达阻断肠细胞通过致癌性Ras进行的转化（Murray，N. R.、Jamieson，L.、Yu，W.、Zhang，J.、Gokmen-Polar，Υ·、Sier，D.、Anastasiadis，Ρ·、 Gatalica，Z.、Thompson，E. A.、和 Fields，A. P. (2004)，Protein kinase Ciota 为 Required for Ras transformation and colon carcinogenesis in vivo. J Cell Bioll64, 797-802)〇 最后，通过金衍生物-硫代苹果酸金盐（aurothiomalate，ATM) -对PKC i的遗传学或药 理学抑制阻断NSCLC细胞在软琼脂中的生长并在NSCLC异种移植模型中显著地减小肿瘤 体积（Regala，R. P.、Thompson，Ε· A.、和 Fields，Α· P. (2008)，Atypical protein kinase C iota expression and aurothiomalate sensitivity in human lung cancer cells. Cancer Res68, 5888-5895 ;Regala，R. P.、Weems，C.、Jamieson，L、Copland，J. A.、Thompson，E. A.、 和 Fields，A. P. (2005a)，Atypical protein kinase Ciota plays a critical role in human lung cancer cell growth and tumorigenicity. J Biol Chem280, 31109-31115) 〇
[0006] 尽管在aPKC同种型中间具有高度的相似性，PKCC在癌症中的作用与PKCi截 然不同。PKC(通过磷酸化和拮抗Bax响应于烟碱的促细胞程序死亡作用在NSCLC细 胞存活中起作用（Xin，M.、Gao, F.、May，W. S.、Flagg，T.、和 Deng，X. (2007)，Protein kinase Czeta abrogates the proapoptotic function of Bax through phosphorylation. J Biol Chem282, 21268-21277)。PKC(活性还与针对各种细胞毒素和基因毒素的抗性有 关。例如，在人白血病细胞中，PKC(的超量表达赋予对抗Ι-β-D-阿拉伯呋喃糖胞嘧啶 (ara-C)、柔红霉素、依托泊苷、和米托蒽醌-诱导的细胞程序死亡的抗性（Filomenko，R.、 Poirson-Bichat，F.、Billerey，C.、Belon，J. Ρ·、Garrido, C.、Solary，Ε·、和 Bettaieb，A. (2002), Atypical protein kinase C zeta as a target for chemosensitization of tumor cells. Cancer Res62，1815-1821 ;Ρ1ο，I.、Hernandez，H.、Kohlhagen，G.、Lautier，D.、 Pommier，Y.、 和 Laurent，G. (2002)， Overexpression of the atypical protein kinase C zeta reduces topoisomerase II catalytic activity, cleavable complexes formation, and drug-induced cytotoxicity in monocytic U9371eukemia cells.J Biol Chem277, 31407-31415)。此外，通过激酶失活突变体的表达抑制PKC(活性在体外和体内 都使白血病细胞对依托泊苷的细胞毒作用敏感（Filomenko等，（2002)、Atypical protein kinase C regulates dual pathways for degradation of the oncogenic coactivator SRC-3/AIB1. Mol Cell29, 465-476)，并且这两种蛋白质都被假定为在乳腺癌的他莫昔芬抗 性中起作用（Iorns，E.、Lord，C. J.，和 Ashworth，A. (2〇〇9)，Parallel RNAi and compound screens identify the PDKlpathway as a target for tamoxifen sensitization. Biochem J417, 361-370 ;0sborne，C. K.、Bardou，V.、Hopp，T. A.、Chamness，G. C.、Hilsenbeck，S. G.、Fuqua，S. A.、Wong，J.、Allred，D. C.、Clark，G. M.、和 Schiff，R. (2003)，Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer. J Natl Cancer Inst95, 353-361)。这些研究一起表明 PKC ζ 活性的抑制可 能通过作为临床中广泛的常用化学毒性剂的化学敏化剂具有有利的治疗学作用。
[0007] 最近从将PKC4传导与mTOR通道联系起来的肿瘤模型显示了 PKCC的小分 子抑制可以具有重要的治疗学利益的进一步证据。PKC(在滤泡性淋巴瘤中被组成 性活化，并且已经被确定为抗-CD20治疗性抗体利妥西单抗的新的靶标（Leseux，L、 Laurent，G.、Laurent，C.、Rigo, Μ·、Blanc，A.、Olive，D.、和 Bezombes，C. (2008)，PKC zeta mTOR pathway:a new target for rituximab therapy in follicular lymphoma. Bloodlll，285-291)。利妥西单抗通过靶向PKC ζ -MAPK-mTOR通道抑制滤泡性淋巴瘤增 殖，表明PKC(既是利妥西单抗的靶标又是其抗白血病作用的关键调节剂。通过PKC4 对mT0R/p70S6K通道的调节也与前列腺癌细胞到其雄激素-非依赖性的状态的转化有关 (Inoue，T.、Yoshida，T.、Shimizu，Y.、Kobayashi，T.、Yamasaki，T.、Toda，Y.、Segawa，T.、 Kamoto,T.、Nakamura，E.、 和 Ogawa，0· (2006)，Requirement of androgen-dependent activation of protein kinase Czeta for androgen-dependent cell proliferation in LNCaP Cells and its roles in transition to androgen-independent cells. Mol EndocrinoDO, 3053-3069)。最后，包含Pai4(-种PKC(负调节物）纯合删除的小鼠表现 出极大增强的PKC(活性。这些小鼠自发地形成前列腺和子宫内膜的肿瘤且增强与PKC4 在肺癌中的作用一致的Ras诱导的肺癌发生作用（Garcia-Cao, I.、Duran，A.、Collado，M.、 Carrascosa，M. J.、Martin-Caballero, J.、Flores，J. Μ·、Diaz-Meco, Μ· Τ·、Moscat，J.、 和 Serrano,M. (2005)， Tumour-suppression activity of the proapoptotic regulator Par4. ΕΜΒ0 Rep6, 577-583 ;Joshi，J.、Fernandez-Marcos，P. J.、Galvez，A.、Amanchy，R.、 Linares，J.F.、Duran，A.、Pathrose，P.、Leitges，M.、Canamero, M.、Collado, M.等 (2008)， Par_4inhibits Akt and suppresses Ras-induced lung tumorigenesis.EMBO J27, 2181-2193)。
[0008] 对于将aPKC抑制剂用作药剂存在需求。
【发明内容】
[0009] 本发明提供式（I)的化合物：
[0010]
【权利要求】
1.式⑴的化合物
或其盐形式， 其中 A 为 NRn、0、或 S ; M-Q-X为下式的基团
G为下式的基团
#、妒、1?11、和1?17独立地选自！1、任选地被1-13个1?19取代的(： 1_6烷基、任选地被1-11个 R19取代的C2_6烯基、任选地被1-9个R19取代的C 2_6炔基、任选地被1-11个R19取代的C6_ n 芳基、任选地被1-19个R19取代的C7_16芳基烷基、任选地被1-21个R 19取代的C3_n环烷基、 任选地被1-32个R19取代的C 4_17环烷基烷基、任选地被1-28个R19取代的3-15元杂环烷 基、任选地被1-40个R 19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选地被1-15个R19取代的5-15元 杂芳基、任选地被1-27个R 19取代的6-21元杂芳基烷基、和-0R2° R3、R4、R5、R6、R7、R 8、R9、R1。、R12、R13、R 14、R15、R16、和 R18 独立地选自 Η、任选地被 1-13 个R19取代的(^6烷基、任选地被1-11个R19取代的C2_ 6烯基、任选地被1-9个R19取代 的C2_6炔基、任选地被1-11个R 19取代的(Vn芳基、任选地被1-19个R19取代的C7_16芳 基烷基、任选地被1-21个R 19取代的C3_n环烷基、任选地被1-32个R19取代的C 4_17环烷 基烷基、任选地被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选地被1-40个R19取代的4-21 元杂环烷基烷基、任选地被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、任选地被1-27个R19取代 的 6-21 元杂芳基烷基、卤素、-CN、-C( = 0)R2°、-C( = 0)0R2°、-C( = 0)NR22R23、-C( = 0) C ( = 0) R2。、-C ( = NR25) R2。、-C ( = NR25) NR22R23、-C ( = NOH) NR22R23、-C ( = NOR26) R2。、-C (= NNR22R23)R2?、-C( = NNR24C( = 0)R21)R2?、-C( = NNR24C( = 0)0R21)R2?、-C( = S)NR22R23、-NC、-N02、-NR22R 23、-NR24NR22R23、-N = NR24、-NR240R26、-NR24C( = 0)R2?、-NR24C( = 0)C(= 0)R2?、-nr24c( = o)or21、-nr24c( = o)c( = o)or21、-nr24c( = o)nr22r23、-nr24c( = 0) NR24C( = 0)R2?、-NR24C( = 0)NR24C( = 0)0R2?、-nr24c( = nr25)nr22r23、-nr24c( = 0)C( = 0) nr22r23、-nr24c( = s)r2°、-nr24c( = s)or2°、-nr24c( = s)nr22r23、-nr24s( = o)2r21、-nr24s(= o)2nr22r23、-nr24p( = o)r28r28、-nr24p( = o)(nr22r23)(nr22r23)、-nr 24p( = o)(or20) (OR20)、-NR24P( = 0) (SR20) (SR20)、-OR20、-0CN、-0C( = 0)R20、-0C( = 0)NR22R23、-0C(= o)or2〇、-oc( = nr25)nr22r23、-os( = o)r2〇、-os( = o)2r2〇、-os( = o)2or2〇、-os( = o)2nr22r23、-op( = o)r28r28、-op( = o) (nr22r23) (nr22r23)、-op( = 0) (OR20) (or20)、-op( = 0) (SR20) (SR20)、-Si(R24)3、-SCN、-S( = 0)nR20、-S( = 0)20R20、-S03R27、-S( = 0)2NR22R23、-S(= o)nr22r23、-sp( = o)r28r28、-sp( = 0) (NR22R23) (NR22R23)、-SP( = 0) (OR20) (OR20)、-SP( = 0) (SR2CI) (SR2CI)、-p( = 0)R28R28、-p( = 0) (NR22R23) (NR22R23)、-p( = 0) (0R2CI) (0R2CI)、和-p(= 0) (SR20) (SR20)； R1和R2、#和R3、#和R5、#和R n、R4和Rn、R6和R11、以及R 16和R17中的任一对可以与 将它们连接起来的原子合起来形成任选地被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基或任选地 被1-15个R 19取代的5-15元杂芳基； R3和R6、R7和R8、R9和R 1(l、R12和R13、以及R14和R15中的任一对可以与将它们连接起来 的原子合起来形成任选地被1-11个R19取代的C6_n芳基、任选地被1-21个R 19取代的C3_n 环烷基、任选地被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基或任选地被1-15个R19取代的5-15 元杂芳基； R3和R5、或R4和R6可以合起来形成一个双键； R3和R4、以及R5和R6中的任一对可以合起来形成=〇、= NR2°、= N0R2°、或=S ; R19每次出现都独立地选自任选地被1-13个R39取代的(V6烷基、任选地被1-11个R 39取 代的C2_6烯基、任选地被1-9个R39取代的C2_ 6炔基、任选地被1-11个R39取代的(Vn芳基、 任选地被1-19个R39取代的C 7_16芳基烷基、任选地被1-21个R39取代的C3_ n环烷基、任选地 被1-32个R39取代的C4_17环烷基烷基、任选地被1-28个R 39取代的3-15元杂环烷基、任选地 被1-40个R39取代的4-21元杂环烷基烷基、任选地被1-15个R 39取代的5-15元杂芳基、任 选地被1-27个R39取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、-CN、-C( = 0)R3°、-C( = 0)0R3°、-C(= 0)NR32R33、-C( = 0)C( = 0)R3°、-C( = NR35)R3°、-C( = NR35)NR32R33、-C( = N0H)NR32R33、-C(= NOR36) R3〇、-C ( = NNR32R33) R3〇、-C ( = NNR34C ( = 0) R31) R3〇、-C ( = NNR34C ( = 0) OR31) R3〇、-C (= S)NR32R33、-NC、-N02、-NR32R 33、-NR34NR32R33、-N = NR34、= NR3°、= N0R3°、-NR340R36、-NR34C(= 0)R3?、-NR34C( = 0)C( = 0)R3?、-NR34C( = 0)0R31、-NR34C( = 0)C( = 0)0R31、-NR34C(= 0)NR32R33、-NR34C( = 0)NR34C( = 0)R3CI、-NR34C( = 0)NR34C( = 0)0R3CI、-NR34C( = NR35) nr32r33、-nr34c( = o)c( = o)nr32r33、-nr34c( = S)R3?、-NR34C( = S)0R3?、-NR34C( = s) nr32r33、-nr34s( = o)2r31、-nr34s( = o)2nr32r33、-nr34p( = o)r38r38、-nr34p( = 0) (nr32r33) (NR32R33)、-NR34P( = 0) (OR30) (OR30)、-NR34P( = 0) (SR30) (SR30)、-OR30、= 0、-OCN、-0C(= o)r3〇、-oc( = o)nr32r33、-oc( = o)or3〇、-oc( = nr35)nr32r33、-os( = o)r3〇、-os( = o)2r3CI、-os( = o)2or3CI、-os( = o)2nr32r33、-op( = o)r38r38、-op( = o)(nr32r33) (NR32R33)、-OP ( = 0) (OR30) (OR30)、-OP ( = 0) (SR30) (SR30)、-Si (R34) 3、-SCN、= S、-s ( = 0) nR30、-s ( = 0) 2or3。、-so3r37、-s ( = 0) 2NR32R33、-s ( = 0) NR32R33、-SP ( = 0) R38R38、-SP ( = 0) (NR32R33) (NR32R33)、-SP( = 0) (OR30) (OR30)、-SP( = 0) (SR30) (SR30)、-P( = 0)R38R38、-P( = 0) (NR32R33) (NR32R33)、-p( = 0) (OR30) (OR30)、和-p( = 0) (SR30) (SR30); R2°、R21、R24、R25、R26、R 27、R3°、R31、R34、R35、R 36 和 R37 每次出现都独立地选自 H、任选地被 1-13个R49取代的k烷基、任选地被1-11个R49取代的C2_ 6烯基、任选地被1-9个R49取 代的C2_6炔基、任选地被1-11个R 49取代的C6_n芳基、任选地被1-19个R49取代的C 7_16芳 基烷基、任选地被1-21个R49取代的C3_ n环烷基、任选地被1-32个R49取代的C4_17环烷基 烷基、任选地被1-28个R 49取代的3-15元杂环烷基、任选地被1-40个R49取代的4-21元杂 环烷基烷基、任选地被1-15个R 49取代的5-15元杂芳基、任选地被1-27个R49取代的6-21 兀杂芳基烧基； R28和R38每次出现都独立地选自任选地被1-13个R49取代的k烷基、任选地被1-11 个R49取代的C2_6烯基、任选地被1-9个R49取代的C 2_6炔基、任选地被1-11个R49取代的 C6_n芳基、任选地被1-19个R49取代的C7_ 16芳基烷基、任选地被1-21个R49取代的C3_n环烷 基、任选地被1-32个R 49取代的C4_17环烷基烷基、任选地被1-28个R49取代的3-15元杂环 烷基、任选地被1-40个R 49取代的4-21元杂环烷基烷基、任选地被1-15个R49取代的5-15 元杂芳基、任选地被1-27个R 49取代的6-21元杂芳基烷基； R22、R23、R32和R33每次出现都独立地选自H、任选地被1-13个R 59取代的(^_6烷基、任 选地被1-11个R59取代的C2_6烯基、任选地被1-9个R 59取代的C2_6炔基、任选地被1-11个 R59取代的C6_n芳基、任选地被1-19个R59取代的C 7_16芳基烷基、任选地被1-21个R59取代 的C3_ n环烷基、任选地被1-32个R59取代的C4_17环烷基烷基、任选地被1-28个R 59取代的 3-15元杂环烷基、任选地被1-40个R59取代的4-21元杂环烷基烷基、任选地被1-15个R 59 取代的5-15元杂芳基、和任选地被1-27个R59取代的6-21元杂芳基烷基； 或者，R22和R23和/或R32和R33中的任一对可以与它们所连接的氮原子合起来形成任 选地被1-28个R69取代的3-15元杂环烷基或任选地被1-15个R69取代的5-15元杂芳基； R39、R49、R59和R69每次出现都独立地选自任选地被1-13个R 79取代的(^_6烷基、任选 地被1-11个R79取代的C2_6烯基、任选地被1-9个R79取代的C 2_6炔基、任选地被1-11个 R79取代的C6_n芳基、任选地被1-19个R79取代的C 7_16芳基烷基、任选地被1-21个R79取代 的C3_ n环烷基、任选地被1-32个R79取代的C4_17环烷基烷基、任选地被1-28个R 79取代的 3-15元杂环烷基、任选地被1-40个R79取代的4-21元杂环烷基烷基、任选地被1-15个R 79 取代的5-15元杂芳基、任选地被1-27个R79取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、-CN、-C(= 0)R 70、-C( = 0)0R70、-C( = 0)NR72R73、-C( = 0)C( = 0)R70、-C( = NR75)R70、-C( = NR75) NR72R73、-C( = N0H)NR72R73、-C( = N0R76)R7CI、-C( = NNR72R73)R7CI、-C( = NNR74C( = 0)R71) R70、-c( = NNR74C( = 0)0R71)R7?、-C( = S)NR72R73、-NC、-N02、-NR72R 73、-NR74NR72R73、-N = NR74、= NR7〇、= NOR7?、-NR740R76、-NR74C( = 0)R7?、-NR74C( = 0)C( = 0)R7?、-NR74C( = 0) or71、-nr74c( = o)c( = o)or71、-nr74c( = o)nr72r73、-nr74c( = o)nr74c( = o)r7°、-nr74c(= 0)NR74C( = 0)0R7?、-nr74c( = nr75)nr72r73、-nr74c( = o)c( = o)nr72r73、-nr74c( = s) r70、-nr74c( = S)OR7?、-nr74c( = s)nr72r73、-nr74s( = o)2r71、-nr74s( = o)2nr72r73、-nr74p(= o)r78r78、-nr74p( = o)(nr72r73)(nr72r73)、-nr 74p( = o)(or7CI)(or7CI)、-nr74p( = 0)(SR70) (SR70)、-OR70、 = 0、-OCN、-0C( = 0)R70、-0C( = 0)NR72R73、-0C( = 0)OR70、-0C(= nr75)nr72r73、-os( = 0)R7?、-os( = o)2r7〇、-os( = o)2or7?、-os( = o)2nr72r73、-op(= 0)R78R78、-0P( = 0) (NR72R73) (NR72R73)、-0P( = 0) (OR70) (OR70)、-0P( = 0) (SR70) (SR7〇)、-Si (R74) 3、-SCN、= S、-s ( = 0) nR7?、-S ( = 0) 20R7?、-S03R77、-s ( = 0) 2NR72R73、-s (= o)nr72r73、-sp( = o)r78r78、-sp( = 0) (NR72R73) (NR72R73)、-SP( = 0) (OR7。）（OR7。）、-SP( = 0) (SR70) (SR70)、-p( = 0)R78R78、-p( = 0) (NR72R73) (NR72R73)、-p( = 0) (OR70) (OR70)、和-p(= 0) (SR70) (SR70)； R?、R71、R74、R75、R76和R 77每次出现都独立地选自H、任选地被1-13个R89取代的Cm烷 基、任选地被1-11个R89取代的C2_6烯基、任选地被1-9个R 89取代的C2_6炔基、任选地被 1-11个R89取代的(Vn芳基、任选地被1-19个R 89取代的C7_16芳基烷基、任选地被1-21个 R89取代的C3_n环烷基、任选地被1-32个R89取代的C 4_17环烷基烷基、任选地被1-28个R89 取代的3-15元杂环烷基、任选地被1-40个R89取代的4-21元杂环烷基烷基、任选地被1-15 个R 89取代的5-15元杂芳基、和任选地被1-27个R89取代的6-21元杂芳基烷基； R72和R73每次出现都独立地选自H、任选地被1-13个R99取代的k烷基、任选地被 1-11个R99取代的C2_6烯基、任选地被1-9个R99取代的C 2_6炔基、任选地被1-11个R99取代 的C6_ n芳基、任选地被1-19个R99取代的C7_16芳基烷基、任选地被1-21个R"取代的C 3_n 环烷基、任选地被1-32个R99取代的C4_17环烷基烷基、任选地被1-28个R 99取代的3-15元 杂环烷基、任选地被1-40个R99取代的4-21元杂环烷基烷基、任选地被1-15个R 99取代的 5-15元杂芳基、和任选地被1-27个R99取代的6-21元杂芳基烷基； 或者R72和R73中的任一个可以与它们所连接的氮原子合起来形成任选地被1-28个R 1(l9 取代的3-15元杂环烷基或任选地被1-15个R1(l9取代的5-15元杂芳基； R78每次出现都独立地选自任选地被1-13个R89取代的(V6烷基、任选地被1-11个R 89 取代的C2_6烯基、任选地被1-9个R89取代的C2_ 6炔基、任选地被1-11个R89取代的C6_n芳 基、任选地被1-19个R 89取代的C7_16芳基烷基、任选地被1-21个R89取代的C 3_n环烷基、任 选地被1-32个R89取代的C4_ 17环烷基烷基、任选地被1-28个R89取代的3-15元杂环烷基、 任选地被1-40个R 89取代的4-21元杂环烷基烷基、任选地被1-15个R89取代的5-15元杂 芳基、和任选地被1-27个R 89取代的6-21元杂芳基烷基； R79、R89、R99和R1(l9每次出现都独立地选自任选地被1-13个卤素取代的(^_ 6烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、C6_ n芳基、C7_16芳基烷基、C3_n环烷基、C 4_17环烷基烷基、3-15元杂 环烷基、4-21元杂环烷基烷基、5-15元杂芳基、6-21元杂芳基烷基、卤素、-CN、-C( = 0) R110、-C( = 0)0R11CI、-C( = 0)NR11CIR11CI、-C( = 0)C( = 0)R11CI、-C( = NR11CI)R11CI、-C(= NR110)NR110R110,-C( = NOH)NR110R110,-C( = NOR110) R110,-C ( = NNR110R110) R110,-C (= NNRU°C( = 0)Rn°)Rn°、-C( = NNRn°C( = 0)0Ru°)Rn°、-C( = S)NRn°Rn°、-NC、-N02 、_NRll〇Rll〇、_NRll〇NRll〇 Rll〇、_N = NRll〇、= NRn〇、= NOR11?、-NRn〇0Rn?、-NRn〇C( = 0) R110、-NRn〇C( = 0)C( = 0)Rn?、-NRn〇C( = 0)0Rn?、-NRn〇C( = 0)C( = 0)0Rn?、-NRn〇C(= 0)NRn〇Rn?、-NR n〇C( = 0)NRn〇C( = 0)Rn?、-NRn〇C( = 0)NRn〇C( = 0)0Rn?、-NRn〇C( = NR110) NRn°Rn°、-NRn°C( = 0)C( = 0)NRn°Rn°、-NRn°C( = S)Rn°、-NRn°C( = S)ORn°、-NRn°C(= S)NRn〇Rn?、-NRn〇S( = 0)2Rn?、-NRn〇S( = 0)2NRn〇Rn?、-NRn〇P( = 0)RmRm、-NRn〇P( = 0) (NRn〇Rn〇) (NRn〇Rn〇)、-NRn〇P( = 0) (0Rn〇) (0Rn〇)、-NRn〇P( = 0) (SRn〇) (SRn〇)、-OR11。、= 0、-OCN、-OC ( = 0) R11?、-OC ( = 0) NRn〇Rn?、-OC ( = 0) OR11?、-OC ( = NRn〇) NRn〇Rn?、-OS (= 0)Rn?、-0S( = 0)2Rn?、-0S( = 0)20Rn?、-0S( = 0)2NRn〇Rn?、-0P( = 0)RmRm、-0P( = 0) (NRn°Rn°) (NRn°Rn°)、-0P( = 0) (OR110) (OR110)、-0P( = 0) (SRn°) (SRn°)、-Si (Rn°)3、-SCN、 =S、-S ( = 0)nRn?、-S ( = 0) 20Rn?、-S03Rn?、-S ( = 0) 2NRn〇Rn?、-S ( = 0) NRn〇Rn?、-SP (= 0)RniRn\-SP( = 0) (NR110R110) (NR110R110),-SP ( = 0) (OR110) (OR110),-SP ( = 0) (SR110) (SR110) > -P( = 0)RniRn\ -P( = 0) (NR110R110) (NR110R110), -P( = 0) (OR110) (OR110) -P(= 0) (SR110) (SR110)； Rn°每次出现都独立地选自H、Cm烷基和Cm-卤代烃基； R111每次出现都独立地选自Cm烷基和(V6-卤代烃基；和 η每次出现都独立地选自0、1、和2。
2. 权利要求1限定的化合物，其中Α为NR11。
3. 权利要求1或2限定的化合物，其中G为下式
的基团。 成
4. 权利要求3限定的化合物，其中G为下式的基团
且式（I)的化 合物是式（Ic)的化合物
5. 权利要求1-4中任一项限定的化合物，其中R1、R2、和R11独立地选自Η和任选地被 1-3个R19取代的(V6烷基；R3、R4、R 5、和R6独立地选自Η、任选地被1-3个R19取代的(^6 烷基、卤素、-CN、-C( = 0)R2。、-C( = 0)0R2。、-C( = 0)NR22R23、-N02、-NR22R 23、-NR24C( = 0) R2。、-NR24S( = 0)2R21、-OR2。、-0C( = 0)R2。、-S( = 0)nR2。、和-S( = 0)2NR22R23 ;作为选择，R3 和R6可以与将它们连接起来的原子合起来形成任选地被1-3个R19取代的C6_ 1(l芳基、任选 地被1-3个R19取代的C3_1(l环烷基、任选地被1-3个R 19取代的3-10元杂环烷基或任选地 被1-3个R19取代的5-10元杂芳基；作为选择，R 3和R5、或R4和R6可以合起来形成一个双 键；以及，作为选择，R 1和R2、R1和R3、R1和R 5、R1和R11、R4和R11、以及R 6和R11中的任一对 可以与将它们连接起来的原子合起来形成任选地被1-3个R19取代的5-15元杂环烷基或任 选地被1-3个R 19取代的5-15元杂芳基。
6. 权利要求1-4中任一项限定的化合物，其中1?1、1?4、1?5、1? 6、和1?11独立地选自！1和任选 地被1-3个R19取代的(^ 6烷基；R2选自H、任选地被1-3个R19取代的(^6烷基、任选地被 1-3个R 19取代的C7_n芳基烷基、和任选地被1-3个R19取代的6-10元杂芳基烷基；R 3选自 H、任选地被1-3个R19取代的(V6烷基、任选地被1-9个R19取代的C 7_n芳基烷基、任选地被 1-6个R19取代的C6_ 7环烷基烷基、和任选地被1-7个R19取代的6-11元杂芳基烷基；以及， 作为选择，R 1和R2、R1和R3、R1和R 5、R1和R11、以及R4和R11中的任一对可以与将它们连接 起来的原子合起来形成任选地被1-3个R 19取代的3-7元杂环烷基。
7. 权利要求1-6中任一项限定的化合物，其中R7、R8、R9、和R 1(l独立地选自H、任选地 被1-3个R19取代的(V6烷基、任选地被1-3个R19取代的C 2_6炔基、任选地被1-3个R19取 代的C6_ 1(l芳基、任选地被1-3个R19取代的C3_7环烷基、任选地被1-3个R 19取代的3-7元 杂环烷基、任选地被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、-CN、-C( = 0)R2°、-C( = 0) nr22r23、-no2、-nr22r 23、-nr24s( = 0)2R21、-0R2〇、-S( = 0)nR2。、和-S( = 0)2NR22R23 ;作为选择， R7和R8、和/或R9和R1(l中的一对或其二者可以与将它们连接起来的原子合起来形成任选 地被1-3个R 19取代的C3_7环烷基、或任选地被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基。
8. 权利要求1-6中任一项限定的化合物，其中^^^^^卩^^虫立地选自仏任选地被 1-3个R19取代的k烷基、任选地被1-3个R 19取代的C2_6烯基、任选地被1-3个R19取代的 C2_6炔基、任选地被1-3个R19取代的C6_ 1(l芳基、任选地被1-3个R19取代的C7_n芳基烷基、 任选地被1-3个R 19取代的C3_1(l环烷基、任选地被1-3个R19取代的3-10元杂环烷基、任选 地被1-3个R19取代的5-10元杂芳基、任选地被1-3个R19取代的6-11元杂芳基烷基、卤 素、-CN、-C( = 0)R2。、-C( = 0)NR22R23、-NR22R23、-NR 24C( = 0)R2?、和-OR2。；作为选择，R7 和 R8、和/或R9和R1(l中的一对或其二者可以与将它们连接起来的原子合起来形成任选地被 1-3个R 19取代的C6_1(l芳基、任选地被1-3个R19取代的C 3_1(l环烷基、任选地被1-3个R19取 代的3-10元杂环烷基或任选地被1-3个R 19取代的5-10元杂芳基。
9. 权利要求1-8中任一项限定的化合物，其中R12、R13、R14、和R 15独立地选自H、任选地 被1-3个R19取代的(V6烷基、任选地被1-3个R 19取代的C2_6烯基、任选地被1-3个R19取代 的C 2_6炔基、任选地被1-3个R19取代的C6_1(l芳基、任选地被1-3个R 19取代的C3_7环烷基、 任选地被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基、任选地被1-3个R 19取代的5-6元杂芳基、卤 素、-CN、-C ( = 0) R2。、-C ( = 0) OR2。、-C ( = 0) NR22R23、-N02、-NR22R 23、-NR24C ( = 0) R2。、-NR24C (= o)or21、-nr24c( = o)nr22r23、-nr24s( = o)2r21、-nr24s( = o)2nr22r23、-or2?、-0C( = 0) r20、-oc( = o)nr22r23、-oc( = o)or2CI、-s( = 0)nR2CI、-S( = o)2or2CI、-so3r27、-s(= o)2nr22r23、-s( = 0)NR22R23、-p( = 0)R28R28、-p( = 0) (NR22R23) (NR22R23)、和-p( = 0) (OR20) (〇R2°);作为选择，R12和R13、和/或R 14和R15中的一对或其二者可以与将它们连接起来的原 子合起来形成任选地被1-3个R 19取代的C6_1(l芳基、任选地被1-3个R19取代的C 3_7环烷基、 任选地被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基或任选地被1-3个R 19取代的5-6元杂芳基。
10. 权利要求1-8中任一项限定的化合物，其中R12、R13、和R14为H ;R15选自H、任选 地被1-3个R19取代的k烷基、任选地被1-3个R 19取代的C2_6烯基、任选地被1-3个R19 取代的C2_6炔基、任选地被1-3个R19取代的C6_ 1(l芳基、任选地被1-3个R19取代的C3_7环 烷基、任选地被1-3个R 19取代的3-7元杂环烷基、任选地被1-3个R19取代的5-6元杂 芳基、卤素、-CN、-C( = 0)R2。、-C( = 0)NR22R23、-N02、-NR22R 23、-NR24C( = 0)R2。、-NR24S(= 0)2R21、-0R 2〇、-S( = 0)nR2。、和-S( = 0)2NR22R23。
11. 权利要求1-3或5-10中任一项限定的化合物，其中R17为H ;以及R16和R18独立地 选自Η和k烷基。
12. 权利要求1-11中任一项限定的化合物，其中R19每次出现都独立地选自任选地 被1-3个R39取代的(V 6烷基、任选地被1-3个R39取代的C6_1(l芳基、任选地被1-3个R 39 取代的C7_n芳基烷基、任选地被1-3个R39取代的C3_ 6环烷基、任选地被1-3个R39取代的 3-6元杂环烷基、任选地被1-3个R39取代的5-6元杂芳基、卤素、-CN、-C( = 0)R3°、-C(= 0)NR32R33、-NR32R 33、-NR34C( = 0)R3°、-NR34S( = 0)2R31、-OR3。、= 0、-S( = 0)nR3°、和-S(= 0)2NR32R 33。
13. 权利要求1-12中任一项限定的化合物，其中R2°、R21、R24、R 25、R26、R27、R3°、R31、R 34、 R35、R36和R37每次出现都独立地选自H、任选地被1-3个R 49取代的k烷基、任选地被1-3 个R49取代的苯基、任选地被1-3个R49取代的苄基、任选地被1-3个R 49取代的C3_6环烷基、 任选地被1-3个R49取代的3-6元杂环烷基、和任选地被1-3个R 49取代的5-6元杂芳基。
14. 权利要求1-13中任一项限定的化合物，其中R22、R23、R32和R 33每次出现都独立地选 自H、(V6烷基、C6_1(l芳基、C 7_n芳基烷基、C3_1(l环烷基、3-10元杂环烷基、和5-10元杂芳基。
15. 权利要求1-14中任一项限定的化合物，其中R39、R49、R59和R 69每次出现都独立地选 自任选地被1-3个R79取代的(V6烷基、任选地被1-3个R 79取代的C2_6烯基、任选地被1-3 个R79取代的C 2_6炔基、任选地被1-3个R79取代的C6_1(l芳基、任选地被1-3个R 79取代的C7_n 芳基烷基、任选地被1-3个R79取代的C3_1(l环烷基、任选地被1-3个R 79取代的3-10元杂环烷 基、任选地被1-3个R79取代的5-10元杂芳基、卤素、-CN、-C( = 0)R7°、-C( = 0)0R7°、-C(= 0)NR72R73、-N0 2、-NR72R73、-NR74C( = 0)R7?、-NR74C( = 0)NR72R73、-NR74S( = 0)2R71、-OR7。、= 0、-S( = 0)nR7°、和-S( = 0)2NR72R73。
16. 权利要求1-15中任一项限定的化合物，其中R?、R71、R74、R75、R 76和R77每次出现都 独立地选自H、任选地被1-3个R89取代的(V 6烷基、任选地被1-3个R89取代的C6_1(l芳基、 任选地被1-3个R 89取代的C7_n芳基烷基、任选地被1-3个R89取代的C 3_1(l环烷基、任选地 被1-3个R89取代的3-10元杂环烷基、和任选地被1-3个R 89取代的5-10元杂芳基。
17. 权利要求1-16中任一项限定的化合物，其中R72和R73每次出现都独立地选自H、 (V 6烷基、苯基、苄基、C5_6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；作为选择，任何R 72和 R73可以与它们所连接的氮原子合起来形成5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基。
18. 权利要求1-17中任一项限定的化合物，其中R78每次出现都独立地选自（^_6烷基、 苯基、苄基、C 3_6环烷基、3-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。
19. 权利要求1-18中任一项限定的化合物，其中R79、R89、R99和R 1(l9每次出现都独立地选 自任选地被1-3个卤素取代的(^6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、C6_1(l芳基、C 7_n芳基烷基、C3_1(l 环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、卤素、-CN、-C( = 0)Rn°、-C( = 0)0Rn°、-C(= 0) NRn〇Rn〇、-N02、-NRn〇R n〇、-NRn〇ORn〇、-NRn〇C ( = 0) Rn〇、-NRn〇C ( = 0) NRn〇Rn〇、-NRn〇S (= 0)2Rn〇、-NRn〇S( = 0)2NRn〇Rn〇、-OR11。、= 0、-0CN、-0C( = 0)Rn〇、-S( = 0)nRn〇、-S(= o)2nr110M-s( = o)nr110r110。
20. 权利要求1-19中任一项限定的化合物，其中Rn°每次出现都独立地选自H、Cm烷 基和(^6-卤代烃基；以及R 111每次出现都独立地选自烷基和(^6-卤代烃基。
【文档编号】A61K31/519GK104053661SQ201280057805
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2012年11月19日 优先权日:2011年11月23日
【发明者】布鲁斯·D·多尔西, 基思·S·勒恩, 艾玛·L·莫里斯, 格雷戈里·R·奥特, 乔纳森·R·罗菲, 克里斯泰勒·N·苏迪, 贾森·C·瓦格纳 申请人:癌症研究技术有限公司, 赛福伦公司