在临床上具有重要吸收特性的手术屏障的制作方法

在临床上具有重要吸收特性的手术屏障的制作方法
【专利摘要】本发明提供可用于医用装置中的共聚物。例如，本发明提供包含酯嵌段、醚嵌段和二异氰酸酯聚合产物的共聚物。在某些实施方案中，本发明提供包含酯嵌段和醚嵌段的用于植入的医用共聚物，其中：所述酯嵌段包含负自由能转移且所述醚嵌段包含正自由能转移，所述醚嵌段和所述酯嵌段小于所述聚合物长度的1/10，且所述嵌段分布成使得具有相同极性的自由能转移的邻接嵌段的域不小于所述共聚物分子量的1/3。本发明还提供制备上述聚合物的方法和包含所述聚合物的医用装置。
【专利说明】在临床上具有重要吸收特性的手术屏障
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求保护2011年9月23日提交的美国临时申请61/538, 159号的优先权权益， 其内容通过引用全部结合到本文中。

【技术领域】
[0002] 概括地讲，本发明涉及可植入、可吸收的医用装置，且更具体地涉及用于植入哺乳 动物的活组织中的包含具有用氨基甲酸酯基和/或脲基连接的醚基和/或酯基的聚合物的 医用装置及其制造方法。更具体地讲，本发明涉及抗黏着手术屏障，其含有许多醚基和酯 基。然而，更具体地讲，本发明涉及可吸收的抗黏着手术屏障，其不具有某些不利的变差特 性，诸如植入物的宏观分离、由于植入物的pH改变引起的坏死及过度颗粒化、包囊或纤维 化。

【背景技术】
[0003] 长时间以来针对生物结构的缺点或功能性缺乏的医用治疗包括用于组织缺陷的 重建、加固和隔离的薄板结构。这些可植入的薄板结构通常被称为抗黏着装置。可植入的 抗黏着装置的常见故障包括它们倾向于迅速解聚、破裂成相对较大的碎片，由于降解副产 物导致组织坏死和/或诱发慢性炎性反应。正是这些装置的连续平面形式使得它们能够有 效阻断在邻近组织表面之间形成组织黏着。因此，优选的降解途径将是在该植入物的总质 量减小的同时维持该植入物的平面完整性。另外，期望该植入物解聚成具有适合在吸收的 最终阶段中吞喔的尺寸的碎片。
[0004] 宏观分离、坏死和炎症与急性和慢性的不利临床结果相关联。由例如聚乳酸构成 的迅速吸收型植入物释放水合氢离子，这些水合氢离子可剧烈地导致细胞死亡和聚焦性组 织坏死。植入物的慢性宏观分离以及局部异物反应导致屏障功能性损失和炎症。炎症导致 纤维化，其可再次引发造成通常在植入后约1周之后继续存在的黏着形成的趋化性和细胞 过程。聚焦到可吸收植入物的宏观碎片上的纤维化引起包囊且形成硬的无血管中心，这妨 碍正常组织愈合。过度纤维化和通常在修复部位形成无血管组织产生易受由于缺乏血液供 应、新陈代谢组织维护和修复过程受约束引起的破损损害的修复。
[0005] 抗黏着植入物通常通过溶液浇铸或熔体挤出来形成。在两种情况下，植入物的聚 合组合物进入液相或流动相。在该液相中，在聚合物链上的疏水/亲水区分别与在其他聚 合物链上的疏水/亲水区聚集。该聚集可变得宏观化且形成胶束。因为亲水区通常比疏水 区更快地降解，所以生理吸收过程产生疏水的宏观碎片。因此，全球生物相容的植入物可产 生生物相容性少得多且产生纤维的碎片。
[0006] 因此，需要在植入物内不形成疏水性水平显著不同的宏观区域的抗黏着聚合组 合物。该问题的一个解决方案是在疏水区和亲水区之间形成交联。在植入物中的交联通 常降低吸收速率，且可能不适合抗黏着装置。另外，与吸收过程是否产生疏水性升高的碎 片无关，植入物的溶解比植入物的破裂更优先。在大多数情况下，采用交联结构阻止在 装置的制造中使用溶液浇铸或挤出。在该情况下，植入物的薄板结构必须通过聚合浇铸 (polymerization casting)制成，其在操作上通常更加困难且其结果是多变的。
[0007] 使聚合结构交联的供选方案是选择亲水性大致相同的组分。疏水结构通常硬、脆， 且诱发重大的异物反应。亲水结构在活组织中通常不稳定，具有低拉伸强度，原位改变体积 和/或迅速降解或溶解。因此，需要采用复合的疏水/亲水或两亲性结构或供选地交联以 获得具有临床上需要的机械和生物相容特性的植入物。


【发明内容】

[0008] 本发明的一个目的在于提供适合在宿主动物中明显长期植入的医用组件，所述医 用组件包括：手术屏障方面（surgical barrier aspect),其至少一部分由生物可降解的 聚乳酸形成；和亲水方面（hydrophilic aspect),其至少一部分由聚乙二醇形成；其中所 述生物可降解方面在所述聚合物中以足够的均匀性分布，从而防止所述植入物的宏观分离 (macroscopic fractionation)〇
[0009] 本发明的另一目的在于提供具有醚基的医用组件，其包含足够量的本发明的聚合 物以通过随时间的生物降解而降低释放到体内的乳酸的通量。在一个实施方案中，这通过 使聚乙二醇/聚乳酸共聚物与经由氨基甲酸酯键连接到聚乳酸（PLA)的聚乙二醇交换来实 现。
[0010] 本发明的另一目的在于提供具有亲水方面的医用组件，其包含足够量的本发明的 聚合物以降低纤维化潜在性且因此降低异物反应。
[0011] 本发明的另一目的在于提供适合在宿主动物中长期植入的医用组件，所述医用组 件包括：手术屏障方面，其至少一部分由生物可降解的聚乳酸形成；亲水方面，其至少一部 分由聚乙二醇形成；和连接方面，其由一个或多个脲氨基甲酸酯基构成，其中所述生物可降 解的方面在所述聚合物中均匀地分布，从而防止所述植入物的宏观分离。
[0012] 本发明的另一目的在于提供适合植入的医用组件，所述组件包含通过使PLA和聚 乙二醇的共聚物与二异氰酸酯反应形成的预聚物，且使这些预聚物与包含二官能或三官能 多元醇的增链剂及含有一个轻基的封端物质（substance endcapping substance)聚合。所 述增链剂部分包含以适合在聚合之后获得具有所期望的平均分子量而没有悬垂异氰酸酯 基的聚合物的量的一定比率的二官能和三官能多元醇与封端物质。
[0013] 本发明的另一目的在于提供适合植入的医用组件，其包含通过使PLA和聚乙二醇 的共聚物或分子与二异氰酸酯反应以获得PLA-氨基甲酸酯-PEG嵌段所形成的预聚物，且 使这些预聚物与增链剂聚合，所述增链剂包含二官能或三官能多元醇和含有一个羟基的封 端物质。或者，所述增链剂含有PLA。
[0014] 本发明的另一目的在于提供包括第一抗黏着层、第二细胞传导层（cell conductive layer)和第三结构层的医用组件。
[0015] 本发明的另一目的在于提供包括第一抗黏着层、第二细胞传导层和第三结构层的 医用组件，其中所述第二层以快速率吸收，所述第一层以较慢的速率吸收，且所述第三层以 最慢的速率吸收。
[0016] 本发明的另一目的在于提供包括第一抗黏着层的医用组件，其中所述第一抗黏着 层在3周-3个月之间吸收。
[0017] 本发明的另一目的在于提供包括第二细胞培养层（cell culture layer)的医用 组件，其中所述第二细胞培养层在1周-1个月之间吸收。
[0018] 本发明的另一目的在于提供包括第三结构层的医用组件，其中所述第三层在1个 月-1年之间吸收。
[0019] 本发明的另一目的在于提供通过溶液浇铸或熔体退火制造手术屏障的方法。
[0020] 本发明的另一目的在于提供促进细胞在所述屏障的一侧上向内生长的手术屏障。
[0021] 在某些实施方案中，本发明提供包含酯嵌段和醚嵌段的用于植入的医用共聚物， 其中：所述酯嵌段包含负自由能转移且所述醚嵌段包含正自由能转移，所述醚嵌段和所述 酯嵌段小于所述聚合物长度的1/10,且所述嵌段分布成使得具有相同极性的自由能转移的 邻接嵌段的域不小于所述共聚物分子量的1/3。
[0022] 在其他实施方案中，本发明提供具有{{DjAn(FBpC qBpF)An]DjE}mB式的医用共聚 物，其中A为包含脂族酯单元的聚合物，B为聚环氧乙烷基团，C为聚环氧丙烷基团，D衍生 自二异氰酸酯且F为任选的异氰酸酯，E为增链剂或交联剂，r为聚酯基团的数目，q为邻接 的环氧丙烷基团的数目，P为邻接的聚环氧乙烷基团的数目，η为20-50的整数，且m为在所 述聚合物分子中的重复单元的数目且为等于或大于2、优选约2-约50、更优选约5-20的整 数。在其他实施方案中，本发明提供具有{{DjA n(FBpDCqDF)]DjE}mB式重复单元的医用共 聚物，在其他实施方案中，所述医用共聚物包含{取[A n (FBPF) An] DJ E} m形式重复单元。
[0023] 在本发明的其他方面，医用组件由第一抗黏着层、第二细胞传导层和第三结构层 构成，其中所述层包含经氨基甲酸酯键或脲键共聚的酯嵌段和醚嵌段。
[0024] 本发明的这些实施方案在下文中详述。应理解，以上概述和以下详述呈现了本发 明的实施方案且旨在提供用于理解所要求保护的本发明的性质和特性的概要或框架。该描 述用来解释所要求保护的主题的原理和操作。本领域技术人员在阅读以下公开内容时将显 而易见本发明的其他和另外特点和优点。
[0025] 附图简述 图1表示包括抗黏着表面、迅速降解的细胞传导中间层和结构背表面的本发明的手术 屏障。
[0026] 图2表示包括抗黏着表面、迅速降解的细胞传导中间层和结构背表面的本发明的 手术屏障的组织向内生长功能性。
[0027] 实施发明的最佳方式 现将详细提及本发明的实施方案，其一个或多个实施例在下文中陈述。各实施方案和 实施例通过解释本发明的聚合物、组合物或装置而提供且并非限制性的。更确切地，以下 描述提供用于实施本发明的例示性实施方案的简便的说明。实际上，本领域技术人员将显 而易见的是，可在不脱离本发明的范围或精神的情况下对本发明的教导进行各种修改和改 变。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特点可与另一实施方案一起使用以产 生又一实施方案。因此，本发明意欲涵盖落入随附权利要求书及其等价物的范围之内的这 类修改和改变。本发明的其他目的、特点和方面在以下详述中公开或者自以下详述显而易 见。本领域普通技术人员应理解本发明的论述仅为例示性实施方案的描述，而并非想要限 制本发明的更广泛的方面。
[0028] 抗黏着装置可用于许多手术应用中，这些手术应用包括：眶底骨折的手术修复、鼻 中隔和穿孔耳鼓微膜的手术修复、作为保护盖板以促进骨生成、尿道解剖学的手术修复和 尿道狭窄的修复、预防在用于颅骨融合和前臂骨折的完成矫正手术中的骨结合、减少软组 织纤维化或骨生长、作为在阶段性修复程序期间对于产前破裂脐膨出的暂时性覆盖物、在 牙齿和龈缘之间的导向组织再生、耳膜修复、硬脑膜覆盖和神经修复、心脏血管修复、疝修 复、肌腱联接、暂时性接缝隔片、伤口涂剂、疤痕覆盖和腹裂覆盖。
[0029] 本发明的抗黏着装置及相关联方法在某些实施方案中可特定地适合防止组织在 手术后异常地纤维性地接合在一起，这可导致异常疤痕和/或妨碍正常生理功能。在一些 情况下，所述疤痕可强加和/或妨碍后续检查、矫正或其他手术操作。
[0030] 因此，概括地讲，本发明涉及可植入的医用装置，且更具体地涉及用于植入宿主的 活组织中的包含醚材料和聚乳酸（PLA)材料的医用装置及其制造方法。更具体地讲，本发 明涉及生物相容性地降解的抗黏着手术屏障。该生物相容方面通过使在所述植入物原位 降解时的pH改变减至最小和通过降低所述植入物的降解副产物和宏观分离（microscopic fracturing)的尺寸来实现。
[0031] 由于植入物降解引起的局部pH水平下降与炎症、不适和外来抗体反应相关联。植 入物的开裂、断裂、粗糙化或剥落表面可导致在组织层之间的组织湍动，潜在地产生组织炎 症和疤痕以及发生组织黏着形成的危险，因此使抗黏着装置的用途失效。因此，在某些实施 方案中，本发明的植入物材料和装置有利地能够使在植入物降解期间该pH下降减至最小。
[0032] 本发明认识到具有疏水生物可降解组分和亲水生物相容组分的嵌段共聚物结构 的独特优点。这些结构为双功能的，其容许选择性结合可在抗黏着装置中使用的表面改性 物质且同时抑制蛋白黏着集成到组织黏着形成中。在不受理论限制的情况下，在细胞和植 入物聚合物之间的相互作用决定细胞生长和细胞浸润。细胞的天然贴壁机制引起细胞黏着 到聚合物表面。诸如整合素的蛋白质例如可吸附到疏水植入物表面且允许细胞通过结合到 特定的氨基酸序列而黏着到植入物表面。所述蛋白质对生物可降解聚合物的黏着作为来自 体液的蛋白质经疏水相互作用吸附到聚合物表面和细胞本身继而黏着到蛋白质的相应氨 基酸序列的结果而发生。蛋白质的该非特异性吸附引起多种不同细胞黏着到所述表面。然 而，当聚合物的疏水嵌段和亲水嵌段布置成使得与蛋白质的疏水相互作用被阻断时，组织 黏着机制减轻。
[0033] 在某些实施方案中，本发明提供包含酯嵌段和醚嵌段的医用聚合物。更具体地讲， 在某些实施方案中，所述医用聚合物包含与二异氰酸酯共聚的酯嵌段和醚嵌段，因此所述 聚合物包含脲键和/或氨基甲酸酯键。在某些实施方案中，所述医用聚合物还包含增链剂。 在某些实施方案中，所述聚合物为预聚物和增链剂的聚合产物，其中所述预聚物由二异氰 酸酯与酯/醚共聚物的反应形成。在一些实施方案中，所述酯嵌段为PLA，且所述醚嵌段为 聚乙二醇、聚丙二醇、聚四亚甲基醚或其组合。
[0034] 本发明的预聚物和任选的增链剂基于α -羟基酸或二羧酸的酯二醇，其任选在骨 架中含有可自由基聚合的官能团。当这些增链剂单独或与常规增链剂组合使用以形成聚氨 酯或聚氨酯脲时，所述聚氨酯比基于常规增塑剂的那些聚氨酯更快地降解。
[0035] 在本发明中，没有区分氧化物和二醇。通常，氧化物为称为单体的小分子量简单结 构，且必须打开以形成聚合物或二醇。然而，二醇也可在共聚物合成中用作结构嵌段。因 此，如果提到氧化物作为结构嵌段，例如环氧乙烷，则应理解环氧乙烷或乙二醇的聚合物也 是合适的结构嵌段。
[0036] 聚酯且特别是聚乳酸（PLA)通常在体内降解，形成可不利地改变局部组织环境的 副产物。如果这些植入物太迅速地降解，则副产物不能充分迅速地廓清且引起组织坏死。
[0037] 例如含有乙二醇和丙二醇的聚合物的聚醚聚合物不会被身体迅速地吸收。为了使 它们可以吸收，可将诸如PLA的物质接枝到包含醚基的聚合物骨架上。
[0038] 在某些实施方案中，在本发明聚合物中的脲基或氨基甲酸酯基产生硬链段，且所 述硬链段的间隔决定降解副产物的分子量。更优选硬链段的降解可与软链段的降解相当， 这降低在降解产物中低聚硬链段物质的出现。在某些实施方案中，二羧酸的酯二醇在聚合 物链内提供两种可水解的官能团，由此促进硬链段结构的迅速分解。在其他实施方案中，基 于PEG/PLA结构的聚氨酯或聚氨酯脲可使用三官能增链剂交联以形成具有较慢降解速率 和较大体内稳定性的网络结构。
[0039] 芳族聚氨酯和聚氨酯脲具有比脂族聚氨酯好的机械性质。然而，它们的稳定性使 得芳族聚氨酯不太合乎生物医用应用、特别是其中需要该聚合物降解的应用的需要。聚氨 酯释放二元胺，这些二元胺来源于在该聚合物中的二异氰酸酯组分。例如，对于通常使用的 基于二苯甲烷二异氰酸酯和甲苯二异氰酸酯的聚氨酯在降解时释放的二元胺分别为二氨 基二苯基甲烷和甲苯二胺。然而，在某些应用中可能需要在可吸收的聚合物中具有一定程 度的稳定性。该次要的稳定性方面可通过选择在聚合中脲形成vs.氨基甲酸酯形成来决 定。聚氨酯脲由于它们的较高熔融温度而具有比聚氨酯好的机械性质。
[0040] 在聚氨酯和聚氨酯脲的合成中常规使用许多不同的二异氰酸酯。已经使用芳族二 异氰酸酯和脂族二异氰酸酯两者。在医用应用中，优选脂族或脂环族二异氰酸酯。在本发 明方法中使用的脂族二异氰酸酯例如包括已知的脂族和脂环族二异氰酸酯，诸如二环己基 甲烷二异氰酸酯、1，4-反环己基-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯（iroi)、己烷二异氰酸 酯和丁烷二异氰酸酯。
[0041] 聚氨酯和聚氨酯脲通过建立软链段和硬链段的域来获得它们的强度和柔韧性。所 述软链段通常为长醚/酯链且非极性的，而所述硬链段为短链且极性的。当聚合时，所述硬 链段由于它们的电荷而缔合，产生在邻近聚合物链之间的结合。
[0042] 合成预聚物及随后最终聚合物产物的方式影响聚合物的结构和硬链段及软链段 的分布。例如，在聚氨酯脲的合成中，在所述预聚物中存在羟基是重要的。例如，考虑与2 当量的二异氰酸酯反应且随后用二元胺增链的PEG/PLA二醇。在该情况下，一些二异氰酸 酯在纯粹随机基础（stochastic ground)上并没有与二醇上的轻基反应。然而，当该二醇 与过量的二异氰酸酯反应时，该二醇的每个羟基都与异氰酸酯反应。本质上，过量的二异氰 酸酯确保每个二醇与两分子的二异氰酸酯反应。过量的二异氰酸酯必须在用二元胺增链之 前除去。另外，当不使用过量的二异氰酸酯时，存在形成二元醇的二聚物和三聚物的高度可 能性。因此，当使用过量的二异氰酸酯时，在增链步骤中实现硬链段的较小尺寸分布，产生 改善的机械性质。因此，在某些实施方案中，本发明的优点之一在于酯基在氨基甲酸酯基之 前降解，并且软链段在硬链段之前或与硬链段同时降解。
[0043] 在某些实施方案中，本发明提供由{取[An (FBpCqBpF) An] DJ E} m表示的医用聚合物， 其中A代表优选包含脂族酯单元的聚合物（聚酯），B为聚环氧乙烷基团，C为聚环氧丙烷 基团，D为二异氰酸酯且F为任选的二异氰酸酯，E为增链剂或交联剂，r为聚酯基团的数 目，q为邻接的环氧丙烷基团的数目，P为邻接的聚环氧乙烷基团的数目，η为20-50的整 数，且m为在所述聚合物分子中的重复单元的数目且为等于或大于2 (在实际极限内，高达 约100, 000或更大）、优选约2-约50、更优选约5-20的整数。还预期数值m、n、p、q和r 为无规的，但具有该通式。在某些实施方案中，P、q和r在各次出现时独立地为大于1、例 如1-约100, 000、但更优选1-约1000、1-约500、1-约100或1-约50的整数。在其他实 施方案中，P、q和r在各次出现时独立地为约5-约10, 000、约5-约1，000、约5-约50、约 10-约 50、约 10-约 1，000、约 10-约 10, 000、约 50-约 10, 000 或约 50-约 1000 的整数。
[0044] 因此，某些实施方案涉及包含酯、醚、二异氰酸酯和增链剂的聚合产物的医用共聚 物，因此所述聚合物包含至少一个由{{DjA n(FBpCqBpF)An]DjE} m表示的链段。更特别地讲， 在某些实施方案中，所述医用共聚物包含预聚物和增链剂的聚合产物，其中所述预聚物为 酯和醚与二异氰酸酯的聚合产物。在例示性实施方案中，所述酯为丙交酯，诸如聚乳酸，所 述醚为聚乙二醇、聚丙二醇或其组合，且所述增链剂为二元醇或三元醇。
[0045] 在某些实施方案中，所述聚合物包含在醚嵌段和酯嵌段之间的脲/氨基甲酸酯 键。例如，在环氧乙烷嵌段和环氧丙烷嵌段之间放置醚/脲链可能是有用的，例如具有 {{D r [An (FBpDCqDBpF) An] Dr}} Em 形式。
[0046] 在某些实施方案中，适合在本发明中使用的A-嵌段优选衍生自羟基酸单元或 它们的环状二聚物等，甚至更优选衍生自α -羟基酸单元或它们的环状二聚物等，诸如 有关的酯或内酯。在更特定的实施方案中，所述Α嵌段包括衍生自以下各物的α-羟基 酸单元：脂族α -羟基羧酸或有关的酸、酯或类似化合物，诸如乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙 交酯；或有关的脂族羟基羧酸或酯（内酯），诸如丙内酯、ε-己内酯、δ-葡醛内酯 (glutarolactone)、δ -戊内酯、β - 丁内酯、新戊内酯、α，α -二乙基丙内酯、碳酸亚乙酯、 碳酸酯亚丙酯、丁内酯、Ρ-二氧环己酮、1，4-氧杂环庚烷-2-酮、3-甲基-1，4-二氧杂环 己烷-2, 5-二酮、3, 3-二甲基-1，4-二氧杂环己烷-2, 5-二酮；以下各物的环状酯：α -羟 基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基 异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基木蜡酸、水杨酸 及其混合物。
[0047] 在某些实施方案中，优选在本发明中使用α-羟基酸。例如，本发明的Α嵌段优选 包括聚（α -羟基-羧酸），例如聚（乙醇酸）（PGA)、聚（L-乳酸）、聚（D，L-乳酸）和聚己 内酯。虽然不受理论限制，但上述聚合物将降解并生成可被患者代谢的单体单元。在其他 实施方案中，所述Α嵌段包括PLA、PGA或其组合。更特定地讲，所述Α嵌段包括PLA。
[0048] 本发明的羟基酸可与其他酯组合使用，这些酯例如为聚-ε_己内酰胺、 聚- α -轻基酯、聚- β -轻基酯、聚酐、聚酰胺、聚磷腈（polyphosphazene)、聚二氧环己酮 (polydioxanon)、聚苹果酸、聚酒石酸、聚原酸酯、聚碳酸酯和多糖 在某些实施方案中优选使用聚环氧丙烷和聚环氧乙烷的交替嵌段，因为它们产生具有 交替的亲水区和疏水区的两亲性骨架。在排他性地使用聚乙烯的情况下，所得未交联的聚 合物在体积上不稳定，且在排他性地使用聚丙烯的情况下，所得聚合物致纤维化。
[0049] 在供选的实施方案中，所述聚合物包含不同于聚丙二醇或聚乙二醇的醚，诸如聚 四亚甲基醚（例如，Terathane)。
[0050] 当所述聚合物的结构包含疏水嵌段和亲水嵌段时，本发明的聚合物具有类似表面 活性剂的特性。虽然不受理论限制，但这引起所述聚合物例如在与水性介质接触时经受定 向，其中亲水组分以富集形式存在于聚合物表面上，将水拉到所述表面上且产生妨碍蛋白 质黏着的面罩。蛋白质黏着是异物反应中的主要触发子。
[0051] 在某些实施方案中，当在聚合物/身体界面处物质A的自由能转移比物质B少时， A嵌段比B嵌段更疏水。更特定地讲，如果自由能转移为负，则物质为疏水的，且如果自由能 为正，则物质为亲水的。存在许多测量疏水性的方法和相关联的所建立的标度。作为基准 点，Wimley-White全残基疏水性标度适合选择本发明的聚合物成分。测量未折叠的多肽链 自水向双层界面的能量转移的标度（称为Wimley-White界面疏水性标度）适合选择本发 明的聚合物成分。
[0052] 因此，在某些实施方案中，用于植入的医用共聚物包含酯嵌段和醚嵌段，其中：所 述酯嵌段包含负自由能转移且所述醚嵌段包含正自由能转移，所述醚嵌段和酯嵌段小于所 述共聚物长度的1/10,且所述嵌段分布成使得具有相同极性的自由能转移的邻接嵌段的域 不小于所述共聚物分子量的1/3。在特定的实施方案中，所述醚嵌段包含环氧乙烷单体和 环氧丙烷单体，且在更特定的实施方案中，所述环氧乙烷单体与所述环氧丙烷单体以约3:1 的数值比率存在。在其他实施方案中，所述酯嵌段包括如本文定义的任何A嵌段。在其他 实施方案中，所述环氧乙烷单体与所述环氧丙烷单体通过与二异氰酸酯共聚而用氨基甲酸 醋基或脈基连接。
[0053] 因此，在某些实施方案中，所述医用共聚物包含酯嵌段和醚嵌段，其中所述酯嵌段 具有负自由能转移且所述醚嵌段具有正自由能转移。在某些实施方案中，所述醚嵌段包含 例如以约3:1环氧乙烷：环氧丙烷的数值比率的环氧乙烷单体和环氧丙烷单体。在一些实 施方案中，所述酯嵌段包括上文描述的任何A嵌段，且在特定的实施方案中，所述酯嵌段包 括丙交酯，如PLA。在其他实施方案中，所述酯嵌段和所述醚嵌段通过脲基或氨基甲酸酯基 连接，例如它们与二异氰酸酯共聚。
[0054] 当聚合物具有高醚/酯比率（例如，环氧乙烷/乳酸的比率）时，所述嵌段具有更 大的活动性，当植入活组织时，允许聚氧化烯嵌段经由亲水吸引缔合且聚乳酸嵌段经由疏 水排斥缔合。虽然不受理论限制，但亲水嵌段的活动性与增强的生物相容性相关联，产生本 体聚合物的域形成引起植入物的宏观分离。通过在环氧乙烷嵌段之间散布环氧丙烷，在不 引起在本体聚合物内的域形成的情况下保留活动性（通过高醚/酯比率获得）。
[0055] 增链的聚合物很可能增强构成该聚合物的不同的醚嵌段和酯嵌段的相分离。因 此，更加重要的是使由增链引起的在亲水性和疏水性之间的任何不平衡的累积效应减至最 小。在某些实施方案中，本发明的聚合物用脲键或氨基甲酸酯键增链。这些脲和/或氨基 甲酸酯硬链段明显减小对于交联的需要。在一些实施方案中，也可使用交联的聚合物（有 或没有增链），条件是交联剂不增强本体聚合物内的域形成且允许一定的链段活动性。
[0056] 酯嵌段和醚嵌段的组合可采取许多形式。例如且不限制，PLA/PGA-醚嵌段共聚物 可采取以下形式中的一种或多种：1.聚（L-丙交酯-co-醚）、2.聚（L-丙交酯-co-DL-丙 交酯-CO-醚）和3.聚（L-丙交酯-CO-乙交酯-CO-醚）。
[0057] PLA/PGA-醚-PLA/PGA嵌段共聚物可采取以下形式：4.聚（L-丙交 酯-co-醚-co-L-丙交酯）、5.聚（L-丙交酯-co-醚-co-L-丙交酯-co-DL-丙交酯）、 6.聚（L-丙交酯-co-醚-co-L-丙交酯-co-乙交酯）、7.聚（L-丙交酯-co-DL-丙 交酯-CO-醚-co-L-丙交酯-co-DL-丙交酯）、8.聚（L-丙交酯-co_DL-丙交 酯-co-醚-co-L-丙交酯-co-乙交酯）、9.聚（L-丙交酯-co-乙交酯-co-醚-co-L-丙 交酯-Co-乙交酯）。本发明考虑来自上述形式的组合和/或排列的其他形式。
[0058] D嵌段为由二异氰酸酯与羟基或胺基的反应形成的脲或氨基甲酸酯。芳族二异 氰酸酯和脂族二异氰酸酯都可使用，然而，在某些实施方案中，优选脂族或脂环族二异氰酸 酯。在本发明方法中使用的脂族二异氰酸酯例如包括已知的脂族和脂环族二异氰酸酯，诸 如二环己基甲烷二异氰酸酯、1，4-反环己基-二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯（iroi)、己 烷二异氰酸酯和丁烷二异氰酸酯。在特定的实施方案中，所述二异氰酸酯为异佛尔酮二异 氰酸酯。
[0059] E嵌段为用于将酯（A嵌段）和醚（B嵌段和C嵌段）嵌段的异氰酸酯封端链的预 聚物连接在一起的增链剂。当需要氨基甲酸酯键时，所述增链剂可为二元醇。例如，乙二 醇、二乙二醇、二丙二醇、1，4_ 丁二醇（BD0)、1，6_己二醇（HD0)、1，8_辛二醇、新戊二醇、 1，12-十二烷二醇、环己烷二甲醇或1，4-环己烷二醇。当需要脲键时，所述增链剂可为二元 胺。例如，脂族二胺，包括乙二胺、丙二胺、丁二胺和己二胺；脂环族二胺，诸如1，4-异氟尔 酮二胺和1，4-环己烷二甲胺。在特定的实施方胺中，E包括丁二醇。
[0060] 在构建本发明聚合物的AF(BCB)部分中，所述二异氰酸酯连接子F为任选的。因 此，在某些实施方案中，所得聚合物包含至少一个由{{& [An (DBpCqBpD) An] DJ E} m表示的链段 (例如，存在任选的二异氰酸酯连接子），而在其他实施方案中，所述聚合物包含至少一个 由{{DjA n(BpCqBp)An]DjE} m表示的链段（例如，不存在任选的二异氰酸酯连接子）。所述酯 A嵌段相对于所述醚链BCB为疏水的。在某些实施方案中，构建环氧乙烷和环氧丙烷的共聚 物的方法产生这样的共聚物，所述共聚物通常为对称的，不论是BCB或是CBC。当将疏水对 称酯基加到亲水对称醚基中时，常见的是疏水基团将与亲水基团的两端反应，且因此得不 到用于进一步合成的官能性端基。在CBC结构的情况下，末端丙烯C嵌段相对于乙烯B嵌 段更加疏水，因此增链不是那样困难。在BCB结构的情况下，如果通过将不同的官能团加到 BCB的一端而破坏分子的对称性，则增链更加均匀。这可通过用异氰酸酯或胺基使这些羟基 中的一个改性来完成，例如BCBD。该改性允许将增链控制为合成的一部分，因此化学反应仅 在一个分子末端进行。
[0061] 例如，可能使聚（D，L-丙交酯）的A嵌段与其中D为胺基的BCBD聚合物链聚合以 形成ABCBD。可使该反应产物与另一 BCBD链反应以形成（BCBD)A(BCBD)。因此，可合成任 意长度的聚合物。该PLA链段通过自在BCBD链的羟基末端上的二丙交酯的开环聚合而加 入。
[0062] 通常，如果PEG含量大于酯和丙二醇的组合含量，则所得聚合物在体积上不稳定 且在体内溶胀。在所得聚合物小于约20个嵌段的情况下，则所述聚合物可为水溶性的。在 共聚物的水解或酶促降解之前的水溶性在本发明中是不合需要的。可将该行为理解为改进 聚合物的疏水性。
[0063] 在某些实施方案中，所述聚合物的疏水性可通过改变丙二醇和通常疏水性的聚酯 的含量来改进。丙二醇嵌段不可生物降解，而聚酯可降解。因此，有用的是能够通过改进环 氧丙烷/丙二醇含量而在不影响其生物降解能力的情况下改进聚合物的疏水性。
[0064] 在其他实施方案中，本发明提供包含{{D, [An (FBpDCqDBpF) ] DJ E}的医用共聚物，其 中A为包含脂族酯单元的聚合物，B为聚环氧乙烷基团，C为聚环氧丙烷基团，D为二异氰酸 酯与F为任选的二异氰酸酯，E为增链剂或交联剂，r为聚酯基团的数目，q为邻接的环氧丙 烷基团的数目，P为邻接的聚环氧乙烷基团的数目，η为20-50的整数，且m为在所述聚合物 分子中的重复单元的数目且为等于或大于2的整数。因此，当存在所述任选的二异氰酸酯F 时，所述聚合物包含{{比[An(DBpDCqDBpF) ]DJ E}m，且当不存在所述任选的二异氰酸酯时，所 述聚合物包含{{Dr [An (BpDCqDBpD) ] DJ E} m。
[0065] 在其他实施方案中，所述医用共聚物包含{取^?1))411]1^}"1重复单元，其中八 为包含脂族酯单元的聚合物，B为聚环氧乙烷基团，D为二异氰酸酯，E为增链剂或交联剂，r 为聚酯基团的数目，P为邻接的聚环氧乙烷基团的数目，η为20-50的整数，且m为在所述聚 合物分子中的重复单元的数目且为等于或大于2、优选约2-约50、更优选约5-20的整数。 [0066] 在其他实施方案中，所述医用共聚物包含复单元，其中A 为包含脂族酯单元的聚合物，B为聚环氧乙烷基团，D为二异氰酸酯且F为任选的异氰酸酯， E为增链剂或交联剂，r为聚酯基团的数目，p为邻接的聚环氧乙烷基团的数目，η为20-50 的整数，且m为在所述聚合物分子中的重复单元的数目且为等于或大于2、优选约2-约50、 更优选约5-20的整数。
[0067] 在这些实施方案中的每一个中，所述A、B、C、D和E嵌段如上所述。
[0068] 本发明的合成方法包括二元醇、二元胺、二异氰酸酯和二羧酸化合物的聚合。二元 醇为-0H封端的分子，诸如乙二醇、丁二醇、-0H封端的聚己内酯链、聚丙烯、-0H封端的聚酯 或低聚酯如-0H封端的聚丁二酸乙二酯或聚己二酸己二醇酯、多官能二元醇如酒石酸。所 述胺为二元胺及其异氰酸酯类似物，例如乙二胺、己二胺、氨基酸如赖氨酸。含有二官能羧 酸的化合物的实例例如包括琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸或富马酸、-C00H封端的聚己内 酯、-C00H封端的聚酯或低聚酯如-C00H封端的聚丁二酸乙二酯或聚己二酸己二酯。
[0069] 在一些实施方案中，这些聚合物可在所述化合物的一端用非反应的基团或阻断基 团（blocking group)封端，或者所述化合物可用诸如烧基、环烧基、芳基、芳烧基或有关基 团的非反应性基团简单地封端。
[0070] 在一些实施方案中，所述丙交酯可通过开环聚合与PEG或泊洛沙姆（poloxamer) 共聚，或在通过乳酸与醚的直接脱水缩聚制造共聚物之后，向其中加入用于酯化的催化剂 以使得能够进行该反应。在该情况下，可以将磷酸、苯磺酸、酸型离子交换树脂等用作用于 所述酯化的催化剂。
[0071] 在开环聚合的情况下，虽然所述材料可以熔融态聚合，但也可以在能够溶解所述 单体或所述聚合物的溶剂中进行聚合。在此使用的乳酸可为D-物质、L-物质和DL-物质 中的任一种或其混合物。
[0072] 在一些实施方案中，在本发明中适合的聚合物具有一定比率的乳酸和/或乙醇酸 (A嵌段）、聚乙二醇（B嵌段）和聚丙二醇（C嵌段），其中B/C的摩尔比大于1、更优选为3。 当醚二醇（BCB)与乳酸和/或乙醇酸（A)的摩尔比小于15%时，即使BCB嵌段基本上全部 为乙二醇，所得共聚物的降解速率也相当低。另一方面，当酯摩尔比（酯基与醚基的分子量 比）大于70%时，所得共聚物表现出强水溶性质且不适合本发明的医用植入物。
[0073] 通过共聚合成的聚合物可能需要纯化，特别是对于未反应的单体。将所述反应产 物溶解于溶剂中是常用的纯化处理。合适的溶剂包括丙酮、氯仿、乙醚、石油醚等，其中所述 反应产物在所述溶剂中溶解，而在水中沉淀。
[0074] 在某些实施方案中，本发明的聚合物可通过加入治疗物质而在生物活性上改 性。这些物质可与本体聚合物一起分散，使用电荷相互作用轻微黏着到聚合物表面、或共 价结合这些物质到在所述装置内或所述装置的表面上存在的聚合物末端上。可在本发明 的装置中使用的治疗添加剂包括抗微生物剂，诸如碘、磺酰胺、双联胍、氯化十六烷基吡 陡、溴化度米芬（domiphen bromide)[N，N_二甲基-N_(2-苯氧基乙基）十二烧-1-溴 化铵]或酚醛树脂；抗生素，诸如四环素、新霉素（neomycin)、卡那霉素（kanamycin)、甲 硝唑（metronidazole)或克林霉素（clindamycin);消炎剂，诸如阿司匹林（aspirin)、 对乙酰氨基酚（acetaminophen)、萘普生（naproxen)及其盐、布洛芬（ibuprofen)、酮 咯酸（ketorolac)、氟比洛芬（flurbiprofen)、卩引哚美辛（indomethacin)、甲腈咪胺 (cimetidine)、丁香酚（eugenol)或氢化可的松（hydrocortisone);麻醉剂，诸如利多卡因 (lidocaine)或苯佐卡因（benzocaine);抗真菌剂；和醒衍生物，诸如苯甲醒；胰岛素；类 固醇；和抗肿瘤剂。应认识到，在某些医用应用中，这些试剂在同一装置中组合可用于获得 最佳作用。因此，例如，抗微生物剂和消炎剂可在单一装置中组合以提供组合的效能。
[0075] 所述一种或多种抗微生物剂可以为所述组合物提供有效的抗微生物性质的量提 供在所述组合物中。在某些实施方案中，所述一种或多种抗微生物剂可以占所述组合物的 约0. 0001重量％-约2. 0重量％、优选占所述组合物0. 001重量％-约1. 0重量％，且更优选 约0. 01重量％-约0. 5重量％的量存在。
[0076] 抗黏着装置的几何形状：本发明还提供包含本文所述的聚合物的医用装置。例如， 在某些实施方案中，本发明的聚合物浇铸成将作为用于防止手术后黏着的可吸收手术屏障 使用的薄板。这些薄板可通过使用大头钉、钩环、缝合线及其他常规固定设备安置在手术部 位上。当前强调可吸收的固定装置。
[0077] 在一些情况下，可使用手术屏障以强化组织修复并阻断组织黏着。在该情况下，所 述手术屏障的一部分可在患者中具有超过通常认为有效阻断组织黏着形成的时间间隔的 延长的寿命。该时间可超过可吸收的固定装置保持结构完整性的时间。在不固定的情况下， 所述手术屏障将为修复部位提供很少的结构支撑。然而，选择在体内具有较长持效期的固 定装置也可能是不利的，因为修复部位经历重塑，该重覆可能对在固定点处的手术屏障施 加拉力。
[0078] 因此，在一些实施方案中，所述手术屏障具有向内生长的功能性，允许所述装置在 其寿命期内结合到伤口部位中。为了保持所述装置的抗黏着效能，应该仅在所述装置面对 所修复组织侧呈现向内生长功能性。因此，在其中植入物提供防止组织黏着并为修复部位 提供结构支撑的双功能的本发明的那些应用中，所述装置优选具有光滑、通常更迅速地吸 收或改进的侧和具有向内生长功能性的第二较慢吸收侧。
[0079] 例如，在某些实施方案中，提供包括三层的医用组件。在某些实施方案中，这些层 中的一个或多个包含本文所述的医用聚合物。更特定地讲，本文提供包括抗黏着层、细胞传 导层和结构层的医用组件，其中所述各层包含与二异氰酸酯共聚以形成氨基甲酸酯键或脲 键的酯和醚嵌段的聚合物。
[0080] 在特定的实施方案中，所述抗黏着层包含包含结构{{DjAn(Bp)A n]DjE}m的共聚 物，所述细胞传导层包含包含结构{{DjAn(FB pCqBpF)An]DjE}IJ^共聚物，其中所述共聚物用 单-羟基封端，且所述结构层包含包含结构{{D jAn (FBpCqBpF) An] DJ E} m的共聚物。
[0081] 在其他特定的实施方案中，所述抗黏着层包含包含结构 聚物，所述细胞传导层包含包含结构{{DjAn(FBpCqBpF)A n]DjE}IJ^共聚物，其中所述共聚物 用单-羟基封端，且所述结构层包含包含结构{{比[An (FBpDCqDBpF) ] DJ E} m的共聚物。
[0082] 在其他实施方案中，所述结构层为穿孔的。更特定地讲，在某些实施方案中，所述 抗黏着层和所述结构层沿周边连接且由空间隔开，该空间形成内部体积，该体积用所述细 胞传导层的共聚物填充，所述结构层包括孔眼，且其中细胞渗液穿过所述孔眼并进入所述 内部体积中。
[0083] 现在参考图1，图示本发明的手术屏障100,且其包括抗黏着表面102、快速降解的 细胞传导中间层104和结构背表面106。抗黏着表面102在哺乳动物体内具有1周-1年、 更优选3周-3个月且最优选约1个月的停留时间。细胞传导层104在哺乳动物体内具有1 天-1年、更优选1周-1个月且最优选约2周的停留时间。结构表面106在哺乳动物体内 具有1个月-5年、更优选3个月-3年且最优选约1年的停留时间。在某些实施方案中，在 本发明中合适的抗黏着表面具有A(CBC)A结构，例如如在实施例1中所述，或AD(BCB)DA结 构，如在实施例3中所述。在一些实施方案中，所述细胞传导层可具有A(B)A结构，例如如 在实施例2中；或AD(B)DA结构，如在实施例6和9中；或用单-羟基封端的这些结构中的 任一种，如在实施例16中。在一些实施方案中，所述结构表面可具有（TD[BCB] 3)DA结构， 例如如在实施例4中；或AD(B)DA结构，如在实施例16-21中。
[0084] 本发明还提供制造医用组件的方法。例如，本文所述的医用组件可通过提供所述 聚合物浇铸层来制造。例如，所述方法可包括溶液浇铸所述抗黏着第一层、溶液浇铸所述细 胞传导第二层和溶液浇铸所述结构第三层。在特定的实施方案中，在浇铸所述细胞传导第 二层之前将周边间隔物放置在所述抗黏着第一层上，从而阻断所述第一层的周边区域。因 此，所述第二层溶液浇铸在所述周边间隔物内，且随后除去所述间隔物。所述第三层置于所 述第二层上。在特定的实施方案中，所述第三层可在将其放置在所述第二层上之前溶液浇 铸并穿孔。更特定地讲，制造医用组件的方法包括以下步骤：a)形成溶液浇铸的第一层，b) 将周边间隔物放置在所述第一层上，从而阻断所述第一层的周边区域，c)在所述第一层之 上且在所述周边间隔物内形成溶液浇铸的第二层，d)除去所述周边间隔物，e)形成溶液 浇铸的第三层，f)将所述第三层穿孔，g)将构成所述第三层的共聚物的溶液倾注到所述 周边区域中且除去溶剂，h)在所述第二层上施用构成所述第三层的共聚物的溶液，i)将 所述穿孔的第三层放置在所述第二层和聚合物溶液之上，和j)除去在所述组件中的溶剂 以将所述第三层结合到所述第二层。供选的方法包括以下步骤：a)形成溶液浇铸的第一 层，b)形成阻断所述第一层的周边区域的包括溶液浇铸的第三层的间隔物，c)形成具有 一定形状和尺寸以便装配在所述间隔物内的溶液浇铸的第二层，d)形成溶液浇铸的第三 层，和e)使所述层接触以提供所述医用组件，其中所述组件包括所述第一层、包括放置在 所述间隔物内的第二层的所述第二层和所述第三层。所述三层的接触可包括使用热、压力 或两者将所述层结合。在一个特定的实施方案中，所述第三层为穿孔的。
[0085] 再次参考图1，三层结构100可通过使用例如丙酮的挥发性溶剂连续溶液浇铸本 文所述的聚合物来形成。例如，第一抗黏着层102通过将溶解的聚合物倾注到诸如皮氏培 养皿的造型中来形成。将溶剂驱出，且将环造型放置在该皮氏培养皿中，从而阻断所述抗黏 着层的周边区域。随后，第二细胞传导层104通过将溶解的聚合物倾注到所述环造型的内 部并将溶剂驱出而形成。随后，将所述环造型除去，产生梯级结构108。第三结构层106分 两部分形成。首先，连接部110通过将溶解的聚合物倾注在该结构之上，完全填充梯级结构 108来形成。其次，在单独的造型中，第三结构层106通过将溶解的聚合物倾注到所述造型 中以制备单层。将溶剂驱出且将第三层106从所述第二造型中移出且将该层106穿孔112。 孔眼112可通过机械冲压或通过激光器获得。穿孔的层106通过在层104和层106之间施 用溶解的聚合物而施用在所形成的层102和104之上，因此将层106结合到层102和104 的构造体。优选用于将层106结合到层104的溶解的聚合物为用于形成层106的相同的溶 解的聚合物。将溶剂驱出，且在第一抗黏着层102和第三结构层106之间形成连接部110。
[0086] 现在参考图2,示出了手术屏障的向内生长功能性200。细胞渗液202进入孔眼 204。细胞进入快速降解聚合物层206且溶解聚合物层206并引发纤维蛋白沉积和细胞向内 生长。细胞向内生长包括形成胞外基质、结构细胞（structural cell)和新血管形成。结 果是，血管化活区域208在孔隙212和组织214之间产生形成组织桥210。按期地，聚合物 层206被组织完全替代。该组织向内生长将手术屏障200固定到伤口部位。在组织向内生 长之后的其他时间，抗黏着层216被吸收，留下对组织黏着形成具有抵抗性的成熟组织层。 结构层218保持完整地结合到组织向内生长中，且为手术修复部位提供结构加固。
[0087] 在某些实施方案中，所述手术屏障可通过将生物活性物质附接到本发明的表面来 进一步增强。例如，所述抗黏着表面可包含附接的抗微生物剂，且所述结构表面可包含附接 的血管生成分子。
[0088] 为了增加聚合物表面的生物相容性，在某些实施方案中，不对称的分子可例如经 由自由基机制结合到这些表面上。例如，这些不对称的分子将结合到本发明手术屏障的表 面上，其首先吸附在所述聚合物表面上且随后与生物活性物质交联。这些分子例如可为聚 烷基亚胺或聚烷基胺。
[0089] 在某些实施方案中，将用于细胞控制的物质包括在所述医用组件中。用于细胞控 制的物质通常为用于影响细胞迁移的趋化性物质如用于影响细胞迁移的抑制物质、用于影 响细胞增殖的促有丝分裂生长因子和/或用于影响细胞分化的生长因子。所述物质可布置 在膜上和/或浸渍在该膜内，但也可涂布在所述手术屏障的一个或多个表面上。这些表面 包括通过所述细胞传导层的溶解暴露的所述抗黏着层和所述结构层的内表面。
[0090] 另外，在所述层中可结合到在将所述手术屏障植入患者中时可有效促进物质的选 择性释放的物质。
[0091] 在一些实施方案中，本发明的表面带有可与生物活性物质化学结合的官能团。在 某些实施方案中，这些官能团易于接近以实现临床显著的化学结合。本发明的生物可降解 聚合物的某些实施方案含有聚羟基酯，诸如聚乳酸、聚（丙交酯-co-乙交酯）等，这些聚羟 基酯在两个分子末端具有合适的官能团。然而，这些基团在聚合物表面上并不易于接近。聚 乳酸例如具有抑制生物活性物质与所述聚合物表面结合的醇端基和羧酸端基。在一个实施 方案中，表面改性的嵌段共聚物具有包含表面改性物质的另外组分，其借助于充当结合键 的反应性基团结合。
[0092] 在一些情况下，所述端基应该是亲水的，而酯基通常不是亲水的。因此，所述醚链 的一端不用酯封端。例如，具有三官能结构的聚合物可具有两个用丙交酯封端的臂和具有 封端乙二醇的第三臂。所述乙二醇臂相对于所述丙交酯封端的臂可能特别长，因此这些乙 二醇臂在浇铸期间以其溶解状态在聚合物内定向，从而所述乙二醇臂从所述聚合物表面凸 出来。亲水臂的该定向确保在聚合物表面与反应性基团之间具有足够的距离，使得表面改 性物质能够结合到所述反应性基团。
[0093] 在该结合过程中可使用各种催化剂，例如2-乙基己酸亚锡、二月桂酸二丁基锡、 氯化亚锡、氯化锡、二乙基锌、碱式碳酸锌、四异丙醇钛、甲氧化三丁基锡、氧化（二丁基）锡 和异丙醇铝。
[0094] 在一些实施方案中，适合供本发明的手术屏障使用的生物活性剂包括而不限于血 管生成因子；生长因子；激素；抗凝血剂，例如肝素和软骨素硫酸盐；纤维蛋白溶解剂，诸如 tPA、血纤维蛋白溶酶、链激酶、尿激酶和弹性蛋白酶；类固醇和非类固醇消炎剂，诸如氢化 可的松、地塞米松、氢化强的松、甲泼尼松龙、异丙嗪、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、 甲氯灭酸（meclofenamate)、托美丁；|丐通道阻断剂，诸如硫氮酮（diltiazem)、硝苯地平 (nifedipine)、维拉帕米（verapamil);抗氧化剂，诸如抗坏血酸、胡萝卜素和α-生育酚； 别噪醇（allopurinol);曲美他嗪（trimetazidine);抗生素，包括诺昔硫脲（noxythiolin) 及防止感染的其他抗生素；促进肠运动的促胃肠动力药；防止胶原蛋白交联的药剂，诸如 顺-羟基脯氨酸和D-青霉胺；和防止肥大细胞脱粒的药剂，诸如色甘酸二钠，以及许多其他 药剂。
[0095] 多肽也是有用的生物活性物质，例如神经生长因子、上皮生长因子、纤维原细胞源 性生长因子、血小板源性生长因子、集落刺激因子、促红细胞生成素、白细胞介素-1、白细胞 介素-2和白细胞介素-3、干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ、软骨源性因子、软骨源性生 长因子、骨源性生长因子、骨形态发生蛋白、骨盆生长因子、转化生长因子、胰岛素和前列腺 素。其他包括IGF、EGF、TGF、BMP和碱性FGF、胞外基质的蛋白质和糖蛋白如粘连蛋白、胶原 蛋白、层粘蛋白、骨唾液酸蛋白和透明质酸。
[0096] 多种激素为可用的生物活性物质，例如生长抑素及其衍生物、生长激素、促乳素、 促肾上腺皮质激素、黑素细胞刺激素、促甲状腺素释放激素及其盐和衍生物、促甲状腺激 素、黄体生成素、促卵泡激素、加压素及其衍生物、缩宫素、降钙素、甲状旁腺激素、高血糖 素、胃泌素、胰泌素、缩胆囊素、血管紧缩素、人胎盘催乳激素、人绒毛膜促性腺素、脑啡肽及 其衍生物、内啡肽、京都啡肽（kyotorphin)、吞噬细胞增强激素（tuftsin)、胸腺生长素 II、 胸腺素、胸腺刺激素、胸腺体液因子、血清胸腺因子及其衍生物以及其他胸腺因子、肿瘤坏 死因子、集落刺激因子、促胃动素、神经降压肽、雨蛙素（caerulein)、尿激酶、门冬酰胺酶、 激肽释放酶、P物质、凝血因子VIII和IX、溶菌酶氯化物、多粘菌素 B、粘杆菌素、短杆菌肽 及杆菌肽。
[0097] 防止分离：本发明聚合物的一些实施方案不同于其他醚-酯共聚物的关键特点在 于它们在哺乳动物身体内的溶解模式。优选的降解途径是所述聚合物在分子水平下溶解， 避免聚合物的宏观解聚。该所期望的溶解途径通过以下因素中的一个或多个实现：a)避免 在聚合物内的宏观疏水区，b)使用交联或多官能结构，c)在聚合物链中产生硬中心以产 生假交联，和d)利用亲水PEG作为端基以附接生物活性物质以增强酶促降解超过水解降 解。
[0098] 控制疏水区的尺寸和在所述聚合物中的分布可通过利用氨基甲酸酯键或脲键以 逐步构造交替的亲水区和疏水区来实现。这可用醚、通过氨基甲酸酯键接合的交替亲水环 氧乙烷嵌段和疏水环氧丙烷嵌段或直接聚合来进行。或者，疏水区的所期望的分布可通过 经由形成氨基甲酸酯键或脲键使酯嵌段与醚嵌段聚合来实现。
[0099] 任何本发明所述的聚合物都可通过经氨基甲酸酯键或脲键将二官能结构连接到 三元醇来三元醇化（triolized)。这些三官能聚合物还可经由另外的氨基甲酸酯键或脲键 与其他二或三官能结构交联。
[0100] 在聚合物中的硬中心，特别是在未交联的聚合物中存在的那些，趋于缔合并形成 电荷介导的键。氨基甲酸酯键形成硬中心，因此增加氨基甲酸酯键可以在不交联的情况下 实现对宏观溶解的抵抗性。这在本发明手术屏障的制造中可为一个重要的因素，因为交联 的聚合物不能溶液或熔体浇铸。
[0101] 最后，亲水基团的位置重要地决定着降解途径。如所描述，这些基团可与可用于 与植入物直接细胞相互作用的生物活性物质缔合。或者，亲水基团趋于汲水到聚合物基质 中，使聚合物溶胀，且使聚合链移动。这可在没有链cision的情况下提供溶解性降级路径。 必须谨慎操作以防止聚合物的亲水内含物洗脱，这可导致疏水内含物保留和随后的宏观分 离。植入物因降解引起的疏水性增加可通过确保不存在极性显著不同的单独的聚合链来避 免。
[0102] 除非另作说明或由提及的上下文明显暗示着相反情况，否则对于本发明的单个特 性或限制的所有提及都将包括相应的多个特性或限制。
[0103] 除非另作说明或由提及的上下文明显暗示着相反情况，否则本文使用的方法或工 艺步骤的所有组合都可以任何顺序进行。
[0104] 本发明的方法和组合物，包括其组分，可包括以下、由以下组成或基本由以下组 成：本文所述的实施方案的基本要素和限制以及本文所述的任何另外的或任选的成分、组 分或限制或可用于手术屏障的其他那些。
[0105] 本文使用的术语"约"应该解释为是指在限定在任何范围内的两个数值。对范围 的任何提及都应该视为提供对于在该范围内的任何子范围的支持。
[0106] 提供实施例以说明本发明的聚合物和医用装置的一些实施方案，但不应该将它们 解释为对本发明的聚合物和医用装置的任何限制。本领域技术人员在考虑本文公开的组合 物、装置或方法的说明或实践时将显而易见在本文中的权利要求书的范围内的其他实施方 案。希望将本说明书以及实施例仅视为例示性的，本发明的范围和精神由在实施例之后的 权利要求书指明。 实施例
[0107] 除非另外指示，否则所列出的所有化学物质都自Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI)获得。在随后的实施例中，配方（recipe)涉及制备实施例所述的最简单的嵌段结构。 应该理解的是，如本领域中常见的，改变成分的比率可产生含有多个嵌段的链和因此任意 长度的链。
[0108] 实施例1 :合成泊洛沙姆（Poloxamer)和聚乳酸的A(BCB)A嵌段 将Pluronic31Rl (分子量3250) (BASF, Mt. Olive, NJ)(环氧丙烷和环氧乙烷的 共聚物）在球形烧瓶中在真空下在85°C下干燥12小时，所获得的最终水含量低于300ppm。 将lOgPluronic 31R1加到2.1g (1)-丙交酯和0.18g催化剂（2-乙基己酸亚锡）（0.43%) 中。反应在密封的烧瓶中在干燥的氮气饱和气氛下在145°C下进行2. 5小时。产物为 Pluronic和聚乳酸的共聚物。
[0109] 实施例2 :合成聚乙二醇和聚乳酸的A (B) A嵌段 将聚乙二醇（分子量3000)在真空下在85°C下干燥过夜。此后，将该PEG冷却到室温， 且将产物用干燥的氮气罩盖。将l〇〇g PEG加到18g (1)-丙交酯和0. 18g催化剂（2-乙基 己酸亚锡）中。在流动的氮气下将PEG和丙交酯的混合物放置在处于140°C的油浴中且混 合3小时。在该3小时时间的末尾，将该混合物从油浴中移出，让其冷却，将其溶解于氯仿 中并在乙醚中沉淀。此后收集沉淀物并将其在真空中在50°C下干燥过夜。
[0110] 实施例3 :合成泊洛沙姆和聚乳酸的AD (BCB) DA嵌段 在装备有搅拌棒的反应器中在氮气下放置2摩尔二异氰酸酯。将该内容物加热到60°C 且缓慢加入1摩尔泊洛沙姆二元醇（BCB)。该泊洛沙姆应该以足够缓慢以使得该内容物的 温度不会升到高于65°C的速率加入。如果该泊洛沙姆在60°C下为固体，则可使用溶剂。当 所有泊洛沙姆都已经加到该反应内容物中时，该混合物将反应，直至异氰酸酯含量对应于 在每个泊洛沙姆分子上有两个可用的NC0基团。缓慢加入该泊洛沙姆确保每个泊洛沙姆分 子用两个二异氰酸酯分子封端，因为大部分的反应是在过量的二异氰酸酯中进行，且该泊 洛沙姆的增链不太可能。如果防止增链具有重要性，则可采用大大过量的二异氰酸酯，且在 该反应结束时将该过量的二异氰酸酯蒸发。
[0111] 一旦如上所述制备了泊洛沙姆二异氰酸酯，则在氮气下可将1摩尔装载到反应器 中，且将其加热到85°C，随后缓慢加入两摩尔的二丙交酯（A)或另一酯，且照旧防止过度的 放热量。产生泊洛沙姆和聚乳酸的AD (BCB) DA嵌段。
[0112] 任意数量的这种嵌段可通过使用较少的A-嵌段接合在一起。例如，AD(BCB) DAD(BCB)DA嵌段可通过将3摩尔A-嵌段加到2摩尔（BCB)-嵌段中来形成。在其中期望非 常长的链的一些情况下，可能更实用的是形成较短的链，诸如AD (BCB) DAD (BCB) DA，且使这 些较短的链与另外的二异氰酸酯聚合在一起。例如，为了形成AD (BCB) DAD (BCB) DADAD (BCB) DAD (BCB) DA，将1摩尔二异氰酸酯加到2摩尔AD (BCB) DAD (BCB) DA中。
[0113] 实施例4 :合成泊洛沙姆和聚乳酸的（TD [BCB] 3) DA嵌段 虽然可以购得具有环氧乙烷（B)和环氧丙烷（C)的许多不同组合的泊洛沙姆，但在用 单体环氧乙烷和环氧丙烷构建这些链方面存在实际限制。通过从单体的二异氰酸酯如DBD 或DCD开始提供了更大程度的控制。为此，B或C可通过在加成单体和二异氰酸酯封端的 链之间形成氨基甲酸酯键而以任何组合任意地加入。通过用单体的逐步顺序增链且随后用 二异氰酸酯封端，可获得B和C的任何组合。一个缺点在于所得聚合物将比通过环氧乙烷 和环氧丙烷的直接聚合获得的链更加疏水。然而，该缺点在大多数情况下可通过使用较少 的丙二醇来补偿。
[0114] 多臂聚合物可在不交联的情况下通过引入增链剂E而构建，在该实施例中为三元 醇（T)，且将该三元醇连接到具有二异氰酸酯的泊洛沙姆链上。例如，将泊洛沙姆链引入反 应器中且用二异氰酸酯封端。随后使所得泊洛沙姆二异氰酸酯与低分子量的三元醇如三羟 甲基丙烷反应。产生泊洛沙姆三异氰酸酯，随后可使其与酯（A)反应。优选该酯为聚乳酸。
[0115] 实施例5 :可吸收的聚氨酯 在三颈烧瓶中放置 4g PLA-二醇（Μη = 1000)和 2g Terathane 2000 (Invista, Wichita, KS)。加入过量的甲苯，且将该混合物温和地加热以除去甲苯，获得20% w/w溶 液。在冷却到室温之后，在干燥的氮气下加入4. 5g异佛尔酮二异氰酸酯并混合。随后向该 混合物中加入〇.67g二月桂酸二丁基锡（DBTL)且将该混合物加热到75°C。在5小时之后， 加入1.287g 1，4-丁二醇且将该反应混合物用甲苯稀释以使所有组分的浓度为约15%。随 后，将温度升高到80°C。在10小时之后，让该混合物冷却到室温。将所得聚合物在戊烷中 沉淀并在真空中干燥。
[0116] 实施例6 :可吸收的聚氨酯 在三颈烧瓶中放置4g聚乳酸二醇"PLA二醇"（Mn = 1000)和4g聚乙二醇（Μη = 2000)。加入过量的甲苯，且将该混合物温和地加热以除去甲苯，获得20% w/w溶液。在冷 却到室温之后，在干燥的氮气下加入4. 5g异佛尔酮二异氰酸酯并混合。随后向该混合物 中加入0.67g二月桂酸二丁基锡（DBTL)且将该混合物加热到75°C。在5小时之后，加入 1. 285g 1，4- 丁二醇且将该反应混合物用甲苯稀释以使所有组分的最终浓度为约15%。随 后，将温度升高到80°C。在10小时之后，让该混合物冷却到室温。将所得聚合物在戊烷中 沉淀并在真空中干燥。
[0117] 实施例7 :可吸收的聚氨酯 在三颈烧瓶中放置4g PLA-二醇（Μη = 1000)和4g聚乙二醇（Μη = 2000)。加入过 量的甲苯，且将该混合物温和地加热以除去甲苯，获得20% w/w溶液。在冷却到室温之后， 在干燥的氮气下加入4. 0g异佛尔酮二异氰酸酯并混合。随后向该混合物中加入0. 65g二 月桂酸二丁基锡（DBTL)且将该混合物加热到75°C。在5小时之后，加入1.083g 1，4_丁二 醇且将该反应混合物用甲苯稀释以使所有组分的最终浓度为约15%。随后，将温度升高到 80°C。在10小时之后，让该混合物冷却到室温。将所得聚合物在戊烷中沉淀并在真空中干 燥。
[0118] 实施例8 :可吸收的聚氨酯 在三颈烧瓶中放置4g PLA-二醇（Μη = 1000)和5g聚乙二醇（Μη = 2000)。加入过 量的甲苯，且将该混合物温和地加热以除去甲苯，获得20% w/w溶液。在冷却到室温之后， 在干燥的氮气下加入4. 12g异佛尔酮二异氰酸酯并混合。随后向该混合物中加入0.67g二 月桂酸二丁基锡（DBTL)且将该混合物加热到75°C。在5小时之后，加入1.095g 1，4_丁二 醇且将该反应混合物用甲苯稀释以使所有组分的最终浓度为约15%。随后，将温度升高到 80°C。在10小时之后，让该混合物冷却到室温。将所得聚合物在戊烷中沉淀并在真空中干 燥。
[0119] 实施例9 :可吸收的聚氨酯 在三颈烧瓶中放置7. 65g PLA-二醇（Μη = 1000)和7. 65g聚乙二醇（Μη = 2000)。加 入过量的甲苯，且将该混合物温和地加热以除去甲苯，获得20% w/w溶液。在冷却到室温之 后，在干燥的氮气下加入8. 55g异佛尔酮二异氰酸酯并混合。随后向该混合物中加入1. 28g 二月桂酸二丁基锡（DBTL)且将该混合物加热到75°C。在5小时之后，加入2. 45g 1，4-丁 二醇且将该反应混合物用甲苯稀释以使所有组分的最终浓度为约15%。随后，将温度升高到 80°C。在10小时之后，让该混合物冷却到室温。将所得聚合物在戊烷中沉淀并在真空中干 燥。
[0120] 实施例10 :可吸收的聚氨酯 在三颈烧瓶中放置21.0g Terathane 2000。加入过量的甲苯，且将该混合物温和地加 热以除去甲苯，获得20% w/w溶液。在冷却到室温之后，在干燥的氮气下加入7. 14g异佛尔 酮二异氰酸酯并混合。随后向该混合物中加入〇.84g二月桂酸二丁基锡（DBTL)且将该混 合物加热到75°C。在5小时之后，加入1.93g 1，4-丁二醇且将该反应混合物用甲苯稀释以 使所有组分的最终浓度为约15%。随后，将温度升高到80°C。在10小时之后，让该混合物 冷却到室温。将所得聚合物在戊烷中沉淀并在真空中干燥。
[0121] 实施例11 :可吸收的聚氨酯 在三颈烧瓶中放置4g PLA-二醇（Μη = 2000)、2.0g Terathane 2000和2g聚乙二醇 (Μη = 2000)。加入过量的甲苯，且将该混合物温和地加热以除去甲苯，获得20% w/w溶液。 在冷却到室温之后，在干燥的氮气下加入4. 05g异佛尔酮二异氰酸酯并混合。随后向该混 合物中加入〇.67g二月桂酸二丁基锡（DBTL)且将该混合物加热到75°C。在5小时之后， 加入1.285g 1，4-丁二醇且将该反应混合物用甲苯稀释以使所有组分的浓度为约15%。随 后，将温度升高到80°C。在10小时之后，让该混合物冷却到室温。将所得聚合物在戊烷中 沉淀并在真空中干燥。
[0122] 实施例12 :可吸收的聚氨酯 在三颈烧瓶中放置2.0g PLA-二醇（Mn = 2000)、2.0g聚己内酯（Μη = 2000)和4.0g 聚乙二醇（Μη = 2000)。加入过量的甲苯，且将该混合物温和地加热以除去甲苯，获得20% w/w溶液。在冷却到室温之后，在干燥的氮气下加入4. 05g异佛尔酮二异氰酸酯并混合。随 后向该混合物中加入〇. 67g二月桂酸二丁基锡（DBTL)且将该混合物加热到75°C。在5小 时之后，加入1.285g 1，4-丁二醇且将该反应混合物用甲苯稀释以使所有组分的浓度为约 15%。随后，将温度升高到80°C。在10小时之后，让该混合物冷却到室温。将所得聚合物在 戊烷中沉淀并在真空中干燥。
[0123] 实施例13 :机械和吸收试验 所有降解研究都在类似于在体内遇到的那些条件的条件下进行。将样品在37°C下储存 在磷酸盐缓冲液中。为了确定是否发生结晶，有规律地（开始时每小时，随后每日两次且随 后每日）光学评定样品。所有样品最初都是透明的；结晶通过内散射指示。每周的测定数 据由机械性质和分子量构成。
[0124] 研究选择以下样品，因为它们的原始机械性质似乎值得关注：所有聚氨酯都是具 有IPDI 3作为二异氰酸酯的醚酯且都具有延长的丁二醇链。对实施例5、6、9和10进行了 测试。
[0125] 测试实施例5的聚合物 分子量：（初始）31000 ;(1周之后）15500 断裂伸长率：（初始）700%; (1周之后）760% 拉伸强度：（初始）65MPa;(l周之后）42MPa 光学：在1周之后，样品轻微混浊，形式没有改变。
[0126] 测试实施例6的聚合物 分子量：（初始）11000 ;(1周之后）9650 断裂伸长率：（初始）960%;(1周之后）0% 拉伸强度：（初始）42MPa;(l周之后）OMPa 光学：在1周之后，样品透明，但太易碎以致于不能取出以便评定。
[0127] 测试实施例9的聚合物 分子量：（初始）12500 ;(1周之后）10000 断裂伸长率：（初始）1330%; (1周之后）105% 拉伸强度：（初始）14.7MPa;(l周之后）0.37MPa 光学：在1周之后，样品透明，但太易碎以致于不能取出以便评定。
[0128] 测试实施例10的聚合物 分子量：（初始）15000 ;(1周之后）12500 断裂伸长率：（初始）1405%; (1周之后）164% 拉伸强度：（初始）16. IMPa ; (1周之后）0· 23MPa 光学：样品为透明晶体，没有可见的损坏，而且非常软。
[0129] 测试具有包含聚乙二醇（PEG)作为非常迅速地分解的醚链段的组成的聚合物。虽 然分子量并不总是显著地改变，但在缓冲液中在1周之后它们的机械性质非常弱。只有包 含聚1，4-丁二醇作为醚嵌段的实施例5表现出分子量的明显降低且机械性质不像包含PEG 嵌段的那些样品一样迅速地改变。
[0130] 实施例14 :合成聚乙二醇和聚乳酸的A (B) A嵌段 该聚合物适合在本发明中随后描述的抗黏着装置中使用。根据先前描述的开环聚合方 案合成PEG-PLA共聚物。对于该合成，将限定量的直链或分支的PEG溶解于250ml甲苯中 且将其加热到沸点以除去共沸物。用Dean Stark分水器除去约50ml的甲苯和水残留物以 得到无水的聚合物溶液。因此，将称好量的L-二丙交酯和RL-二丙交酯（70:30)，基于PEG 的量和共聚物的所期望分子量计算，也在加热下溶解于250ml甲苯中且再次除去50ml的甲 苯和残留水。随后将PEG和二丙交酯的无水溶液在三颈烧瓶中组合并在温和的氮气流和连 续搅拌下加热。随后加入l〇〇mg辛酸亚锡以引发聚合。将溶液回流过夜。在第二天，将溶液 转移到圆底烧瓶中且使用旋转蒸发器除去甲苯。随后将聚合物再次溶解于二氯甲烷中并用 旋转蒸发器再次除去以驱除剩余的甲苯残留物。再一次重复该程序。然后将聚合物溶解于 少量的二氯甲烷中以形成非常粘稠的聚合物溶液。随后将该粘稠溶液逐滴加到乙醚和甲醇 (60:40)的冰冷的混合物中以使聚合物沉淀并除去辛酸亚锡催化剂。在过滤沉淀物之后，将 聚合物冻干并确定所得产率。
[0131] 使用以下成分量制备共聚物。

【权利要求】
1. 用于植入的医用共聚物，其包含酯嵌段和醚嵌段，其中： 所述酯嵌段包含负自由能转移且所述醚嵌段包含正自由能转移， 所述醚嵌段和所述酯嵌段小于所述聚合物长度的1/10,且 所述嵌段分布成使得具有相同极性的自由能转移的邻接嵌段的域不小于所述共聚物 分子量的1/3。
2. 权利要求1的医用共聚物，其中所述醚嵌段包含环氧乙烷单体和环氧丙烷单体。
3. 权利要求2的医用共聚物，其中所述环氧乙烷单体和所述环氧丙烷单体以约3:1的 数值比率存在。
4. 权利要求1的医用共聚物，其中所述酯嵌段和所述醚嵌段用氨基甲酸酯基或脲基连 接。
5. 权利要求2的医用共聚物，其中所述环氧乙烷单体与所述环氧丙烷单体通过与二异 氰酸酯共聚而用氨基甲酸酯基或脲基连接。
6. 以{{D,[An(FBpCqBpF)A n]DjE}形式的医用共聚物，其中A为包含脂族酯单元的聚合 物，B为聚环氧乙烷基团，C为聚环氧丙烷基团，D衍生自二异氰酸酯且F为任选的异氰酸 酯，E为增链剂或交联剂，r为聚酯基团的数目，q为邻接的环氧丙烷基团的数目，p为邻接 的聚环氧乙烷基团的数目，η为20-50的整数，且m为在所述聚合物分子中的重复单元的数 目且为等于或大于2的整数。
7. {取[An (FBpDCqDBpF) ] DJ E} m形式的医用共聚物，其中A为包含脂族酯单元的聚合物， B为聚环氧乙烷基团，C为聚环氧丙烷基团，D为二异氰酸酯且F为任选的异氰酸酯，E为增 链剂或交联剂，r为聚酯基团的数目，q为邻接的环氧丙烷基团的数目，p为邻接的聚环氧乙 烷基团的数目，η为20-50的整数，且m为在所述聚合物分子中的重复单元的数目且为等于 或大于2的整数。
8. {{DjAn(Bp)An]DjE} m形式的医用共聚物，其中A为包含脂族酯单元的聚合物，B为聚 环氧乙烷基团，D为二异氰酸酯，E为增链剂或交联剂，r为聚酯基团的数目，p为邻接的聚 环氧乙烷基团的数目，η为20-50的整数，且m为在所述聚合物分子中的重复单元的数目且 为等于或大于2的整数。
9. {{DjAn(FBpF)An]DjE} m形式的医用共聚物，其中A为包含脂族酯单元的聚合物，B为 聚环氧乙烷基团，D为二异氰酸酯且F为任选的异氰酸酯，E为增链剂或交联剂，r为聚酯基 团的数目，P为邻接的聚环氧乙烷基团的数目，η为20-50的整数，且m为在所述聚合物分子 中的重复单元的数目且为等于或大于2的整数。
10. 医用组件，其包括抗黏着层、细胞传导层和结构层，其中所述各层包含与二异氰酸 酯共聚以形成氨基甲酸酯键或脲键的酯嵌段和醚嵌段。
11. 权利要求10的医用组件，其中所述抗黏着层由权利要求8的共聚物构成，所述细胞 传导层由用单-羟基封端的权利要求6的共聚物构成，且所述结构层由权利要求6的共聚 物构成。
12. 权利要求10的医用组件，其中所述第一抗黏着层由权利要求8的共聚物构成，所述 第二层由用单-羟基封端的权利要求6的共聚物构成，且所述第三层由权利要求7的共聚 物构成。
13. 权利要求10的医用组件，其中所述结构层为穿孔的。
14. 权利要求10的医用组件，其中所述抗黏着层和所述结构层沿周边连接且由空间隔 开，该空间形成内部体积，该体积用所述细胞传导层的共聚物填充，所述结构层包括孔眼， 且其中细胞渗液穿过所述孔眼并进入所述内部体积中。
15. 权利要求14的医用组件，其中所述细胞传导层首先吸收，所述抗黏着层其次吸收， 且所述结构层最后吸收。
16. 权利要求15的医用组件，其中所述细胞传导层在1周-1个月内吸收。
17. 权利要求15的医用组件，其中所述抗黏着层在3周-3个月内吸收。
18. 权利要求15的医用组件，其中所述结构层在1周-1年内吸收。
19. 权利要求14的医用组件，其还包含生物活性物质。
20. 制造医用组件的方法，其包括以下步骤： a) 形成溶液浇铸的第一层， b) 将周边间隔物放置在所述第一层上，从而阻断所述第一层的周边区域， c) 在所述第一层之上且在所述周边间隔物内形成溶液浇铸的第二层， d) 除去所述周边间隔物， e) 形成溶液浇铸的第三层， f) 将所述第三层穿孔， g) 将构成所述第三层的所述共聚物的溶液倾注到所述周边区域且除去溶剂， h) 在所述第二层上施用构成所述第三层的共聚物的溶液， i) 将所述穿孔的第三层放置在所述第二层和聚合物溶液之上，和 j) 除去在所述组件中的溶剂以将所述第三层结合到所述第二层。
21. 制造权利要求15的医用组件的方法，其包括以下步骤： a) 形成溶液浇铸的第一层， b) 形成阻断所述第一层的周边区域的包括溶液浇铸的第三层的间隔物， c) 形成具有一定形状和尺寸以便装配在所述间隔物内的溶液浇铸的第二层， d) 形成溶液浇铸的第三层，和 e) 通过施用热和压力将所述组件的层结合在一起， 其中所述组件包括所述第一层、包括放置在所述间隔物内的第二层的所述第二层和所 、卓 AA~ --* (=t 述弟二层。
【文档编号】A61L31/14GK104093433SQ201280057742
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2012年9月21日 优先权日:2011年9月23日
【发明者】H.维伊塞, J.特斯马, M.科斯勒, L.布鲁伊彻尔, M.米博克 申请人:Bvw控股公司