专利名称：3,9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3，9-二氮杂-2-氧代-螺5.5十一垸模板化合物的合成方法。
背景技术：
含有3,9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5十一垸结构的螺环化合物已被证明具有较 好的生理活性，文献WO2005097795曾报道过以结构1类化合物具有神经激肽拮抗 活性，尤其具有N1，N1/N2组合，N1/N2/N3组合的拮抗活性。可用来治疗或预防精 神分裂症，呕吐，焦虑和抑郁症，急性肠并发症状(旧S),生理节奏紊乱，惊厥前期， 疼痛(特别是的内脏和神经病疼痛)，胰腺炎，神经原发炎，哮喘等相关疾病。关于3,9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一垸的合成方法，文献报道见于 WO200509779S。其反应式如下该方法是用N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯反应得到共轭的酯2后，和锂化(LDA) 的乙酸乙酯进行迈克尔加成生成双酯3 ，然后在LiCl的作用下选择性脱酯得到腈酯4， 经氢化关环得目标化合物。该合成方法存在如下不足关键步骤用到LDA，需在低温(-78)无水无氧条件下进行，反应较为苛刻，并且收率很低。文献报道的该合成方法不具备大规模制备的 可行性。本发明的目的是提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的3，9-二氮杂 -2-氧代-螺[5.5十一烷模板化合物的合成方法，主要解决现有3，9-二氮杂-2-氧代-螺 [5.5]十一烷的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻无法规模生产的技术问题。本发明的技术方案本发明的3，9-二氮杂-2-氧代-螺5.51十一烷模板化合物的合成方法，合成工艺反 应式如下本发明同样以N-苄基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生 成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，选择性还原碳 二酰亚胺C得到酰胺D，经氢化脱苄基，换成不同的保护基得到目标模板化合物。上述工艺中，酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种或两种。PG为苄基、叔丁氧羰基， 芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。本发 明所述工艺中，縮短了文献工艺，避免使用LDA和超低温，有利于规模生产。本发明的有益效果是本发明涉及3,9-二氮杂-2-氧代-螺5.5十一烷模板化合物发明内容:的合成方法改进，提供了一种反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的合成方法。 3,9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一垸模板化合物可结合"组合化学"技术平台，在短时 间内合成出大量针对已知3,9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5十一烷模板化合物结构改性的 化合物库，进一步筛选有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。
具体实施例方式以下实例有助于了解本发明内容，但本发明包括但不局限于下列有关内容。实施例11 、 9-节基-3,9-二氮杂-2-氧代-螺『5.51十一烷的合成A B C D第一步9-节基-3,9-二氮杂-2,4-二氧代-1,5-二氰基螺「5.5l十一烷合成将159.7 g (0.844 mol) N-节基哌啶酮和191 g (1.689 mol)氰基乙酸乙酯的混 合物溶于12%的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体 过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6， 搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空千燥得177.2 g (65%)淡黄色固体。第二步9-节基-3,9-二氮杂-2.4-二氧代-螺r5.51十一烷的合成取32.2 g 9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷悬浮于300 mL硫酸水溶液(30%)中。油浴加热至100°C，并在此温度下保持18小时。HPLC 监控反应。反应完毕，降至室温，用浓氨水调至pH 8。将析出的固体过滤，用水 洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得18.6g(68X)白色固体。第三步9-节基-3,9-二氮杂-2-氧代-嫘『5.51十一烷的合成取5 g (18.4 mmol) 9-苄基-3,9-二氮杂-2，4-二氧代-螺5.5十一烷溶50 mL乙醇， 室温下，逐渐加入7gNaBH4(184mmo1)。加毕，室温搅拌12小时，HPLC监控反 应终点。反应液倒入200mL冰水中，用氯仿(3X100mL)提取。有机层干燥，蒸 干得粗品。粗品和3.5 mL三乙基硅氢溶于50 mL 二氯甲烷中，加入5 mL三氟乙酸， 然后室温搅拌2小时，HPLC监控终点。反应完毕，反应液缓慢倒入100mL饱和碳 酸氢钠溶液中。分出有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干得粗品。粗品经柱层析 纯化后得3.5g(74。/。)白色固体。实施例22、 9-节基-3,9-二氮杂-2-氧代-螺『5.51十一烷的合成A BCD第一步9-苄基-3,9-二氮杂-2,4-二氧代-1,5-二氟基螺f5.5l十一烷合成将159.7 g (0.844 mol) N-苄基哌啶酮和191 g (1.689 mol)氰基乙酸乙酯的混 合物溶于12%的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体 过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6， 搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2 g (65%)淡黄色固体。第二步9-节基-3,9-二氮杂-2.4-二氧代-嫘『5.51十一烷的合成取32.2 g 9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5十一烷悬浮于300 mL磷酸水溶液(50%)中。油浴加热至"0。C，并在此温度下保持30小时。HPLC 监控反应。反应完毕，化合物降至室温，用浓氨水调至pH 8。将析出的固体过滤， 用水洗漆，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得17.4g(64X)白色固体。第三步9-辛基-3.9-二氮杂-2-氧代-螺『5.51十一烷的合成室温下，往5 g (18.4 mmol) 9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5〗十一烷于 100mL苯的悬浮液中，滴加5.5mL红铝甲苯溶液(70劣，约3.5M),加毕搅拌45分 钟，然后回流2小时HPLC监测终点。反应液冷却，缓慢加入7 mL 5 M NaOH水溶 液破坏过量的铝氢，然后加入100mL水。苯层分离后，水层用乙醚萃取(3X50mL)。 有机层合并，干燥，蒸干得粗品。柱层析分离得3.9 g (82%)白色固体。实施例33、 9-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂-2-氧代-蟪『5.51十一烷的合成E第一步3,9-二氮杂-2-二氧代-螺『5.51十一烷的合成取5 g 9-苄基-3，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5]H垸溶于80 mL无水乙醇中，加 入0.5g10劣钯碳。在50PSI氢气压力，50'C油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液合并，直接用于下一步反应无 需处理。第二步9-叔丁氧羰基-3,9-二氮杂-2-二氧代-螺『5.51十一烷的合成往上一步得到的滤液滴加4.6gBoC2O溶于10mL乙醇的溶液，室温搅拌3小 时。TLC监控反应。反应完毕，减压浓縮，粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶得4.7g(90劣)白色晶体。上一步得到的粗品溶于100mL二氧六环和25mL氢氧化钠溶液(0.5 M)中。 冰浴冷却，滴加4gCbz-Cl溶于15mL二氧六环的溶液，室温搅拌3小时。TLC监 控反应。反应完毕，减压浓縮去除二氧六环，析出的固体用水洗涤，干燥。粗品用 乙酸乙酯/正己烷重结晶得5.1 g(87%)白色晶体。实施例5、 9-乙酰基-3，9-二氮杂-2-氧代-嫘f5.51十一烷的合成实施例44、 9-苄氧羰基-3,9-二氮杂-2-氧代-螺〖5.51+—烷的合成H2，10%Pd/C 、 J Cbz-CIz第一步3,9-二氮杂-2-二氧代-螺r5.51十一垸的合成取5g9-苄基-3，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5十一垸溶于80mL无水乙醇中，加 A0.5g10%钯碳。在50PSI氢气压力，5(TC油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液合并，减压浓縮，粗品直接用 于下一步反应无需处理。第二步9-节氧羰基-3，9-二氮杂-2-二氧代-螺r5,51十一烷的合成<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>第一步3,9-二氮杂-2-二氧代-螺『5.51十一烷的合成取5 g 9-苄基-3，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5十一烷溶于80 mL无水乙醇中，加 入0.5g10劣钯碳。在50PSI氢气压力，50'C油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液合并，减压浓縮，粗品直接用于下一步反应无需处理。第二步9-乙酰基-3,9-二氮杂-2-二氧代-螺『5.51十一烷的合成上一步得到的粗品溶于100 mL 二氯甲烷中，加入2.8 g三乙胺和50 mg小N，N-二甲胺基吡啶。冰浴冷却下，滴加2.2g乙酸酐溶于10mL二氯甲烷的溶液，室温 搅拌3小时。TLC监控反应。反应完毕，反应液依次用水洗涤，0.5 M HCl，饱和NaHC03洗涤，干燥，减压浓縮得粗品，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得3.5g(9化)白色晶体。
权利要求
1. 3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，以N-苄基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯为起始原料，其特征是所述的起始原料在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，选择性还原碳二酰亚胺C得到酰胺D，经氢化脱苄基，换成不同的保护基得到目标模板化合物，反应式如下id="icf0001" file="A2007100377280002C1.gif" wi="148" he="67" top= "69" left = "24" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>PG为苄基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。
2、 根据权利要求1所述的3，9-二氮杂-2-氧代-螺5.5]"|-—垸模板化合物的合成方法，其特征是所述的酸性水解选择性脱羧步骤为二氰基碳二酰亚胺依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在水中，用酸调pH值至酸性，搅拌后，重新过滤，用水洗 漆，真空干燥后反应物悬浮于酸水溶液中，油浴加热保温15—35小时，化合物降至 室温，用浓氨水调pH值至碱性。
3、 根据权利要求2所述的3，9-二氮杂-2-氧代-螺5.5]十一烷模板化合物的合成 方法，其特征是酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种。
4、 根据权利要求1所述的3，9-二氮杂-2-氧代-螺5.5]十一烷模板化合物的合成方法，其特征是所述的选择性还原步骤为用硼氢化钠还原碳二酰亚胺C,然后用三乙基硅氢和三氟乙酸的一种或两种处理。
5、 根据权利要求1所述的3,9-二氮杂-2-氧代-螺5.5]十一烷模板化合物的合成方法，其特征是所述的选择性还原步骤为用红铝溶液还原。
全文摘要
本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。主要解决现有3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻无法规模生产的技术问题。本发明同样以N-苄基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，选择性还原碳二酰亚胺C得到酰胺D，氢化脱苄基后换成不同的保护基得到目标模板化合物。本发明提供了一类反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。
文档编号C07D471/10GK101255160SQ200710037728
公开日2008年9月3日 申请日期2007年2月28日 优先权日2007年2月28日
发明者张宗华, 革 李, 陈华祥, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司