专利名称：1-氧杂-3,9-二氮杂-螺[5.5]十一-2-酮衍生物及其作为神经激肽受体拮抗剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及以下通式的化合物及其药学上可接受的酸加成盐 其中(R1)n各自独立为卤素、低级烷基或低级烷氧基；R2为氢、低级烷基、低级卤素-烷基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-NR2、-(CH2)mO-低级烷基、-(CH2)m-C(O)-NR2，或者为任选被一个或多个低级烷氧基取代的-(CH2)m-6-元杂芳基、任选被羟基或低级烷基取代的-(CH2)m-5元或6-元非芳族杂环基；R为氢或低级烷基并且在R2时可以相同或不同；n为0、1或2；m为0、1、2、3或4。
式I化合物及其盐的特征在于具有重要治疗用途。令人惊奇地发现本发明化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质是天然存在的十一肽，属于速激肽家族肽，后者如此命名是因为它们对血管外平滑肌组织具有立即收缩作用。P物质受体为G蛋白偶联受体超家族成员。
P物质(NK-1)的神经肽受体广泛分布于整个哺乳动物神经系统(尤其是脑和脊神经节)、循环系统以及外周组织(尤其是十二指肠和空肠)，并且参与调节大量不同的生物学过程。
哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与许多炎症性疾病(包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎症性肠病)以及催呕反射介导和中枢神经系统(CNS)疾病的调节(例如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦虑症(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁症(Science，1998，281，1640-1645))有关。
“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂(Tachykinin Receptor andTachykinin Receptor Antagonists)”[J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993]中综述了速激肽受体拮抗剂可有效用于以下疾病的证据疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、减轻吗啡戒断症状、心血管变化、水肿(例如热损伤引起的水肿)、慢性炎症性疾病(例如类风湿性关节)、哮喘/支气管高反应性以及其它呼吸性疾病(包括过敏性鼻炎)、肠道炎症性疾病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、眼损伤以及眼炎症性疾病。
此外，神经激肽1受体拮抗剂也被开发用于治疗与速激肽(尤其是P物质)过量或失衡相关的许多生理性疾病。涉及P物质的疾病的实例包括中枢神经系统疾病，例如焦虑症、抑郁症和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗剂还可用于治疗晕动症和治疗性呕吐。
另外，The New England Journal of Medicine[Vol.340，No.3190-195，1999]中介绍了选择性神经激肽-1受体拮抗剂可减少顺铂诱导性呕吐。
此外，US 5,972,938介绍了通过给予速激肽受体(例如NK-1受体)拮抗剂治疗心理免疫性障碍或身心障碍的方法。
“Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)”和“Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)”中还介绍了神经激肽1受体拮抗剂有效用于治疗某些类型尿失禁。
式I化合物也可使用其前体药物形式。例如可使用酯、氮氧化物、磷酸酯、葡糖酰胺酯、甘油酯轭合物等。前体药物可以促进本发明化合物吸收、药动学分布以及转运至脑。
已有报道，NK1受体拮抗剂还可有效用于治疗外伤性脑损伤(2000年10月17-20日在法国La Grande Motte举行的会议International TachykininConference 2000上，Nimmo教授口头公开，题目为“神经激肽1受体拮抗剂改善外伤性脑损伤对神经系统的影响[Neurokinin 1(NK-1)ReceptorAntagonists Improve the Neurological Outcome Following TraumaticBrain lnjury]”(作者A.J.Nimmo，C.J.Bennett，X.Hu，I.Cernak，R.Vink))。
本发明的目的在于式I化合物和药学上可接受的盐、上述化合物的制备方法、包含上述化合物的药物及其制造方法，还涉及上述化合物在控制或预防疾病(尤其是上述类型的疾病)或制备相应的药物中的应用。
根据本发明，最优选的适应症包括中枢神经系统疾病，例如通过给予NK-1受体拮抗剂治疗或预防某些抑郁症或呕吐。重度抑郁发作定义为在至少两个星期中表现出以下症状在一天的大部分时间且几乎每天都有抑郁的情绪或对所有(或几乎所有)活动都失去兴趣。
以下对本文中使用的常规术语的定义适用于整个申请，与该术语以单独形式还是组合形式出现无关。
本文使用的术语“低级烷基”是指1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
优选的低级烷基为1-4个碳原子的烷基。
术语“卤素-低级烷基”是指低级烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。
术语“低级烷氧基”是指烷基残基为以上定义的基团而且通过氧原子连接的基团。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“6-元杂芳基”是指诸如以下的基团三嗪基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。优选三嗪基和吡啶基。
术语“5或6-元非芳族杂环基”是指诸如以下的基团吡咯烷基、咪唑烷基、四氢-吡喃基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。优选哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢-吡喃基和吡咯烷基-。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸或有机酸生成的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选代表性化合物为R2为氢的式I化合物，例如以下化合物(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3-氯-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二氯-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(2，3-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，和(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(2，5-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮。
进一步优选R2为以下基团的式I化合物-(CH2)m-6-元杂芳基，任选被一个或多个低级烷氧基取代。这样的化合物实例有(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-3-吡啶-3-基-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，和(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮。
进一步优选R2为-(CH2)m-C(O)-N(CH3)2的式I化合物。这样的化合物实例有(5RS)-2-[9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-氧代-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺。
进一步优选R2为-(CH2)m-OH的式I化合物。这样的化合物实例有(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-羟基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，和(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮。
进一步优选R2为以下基团的式I化合物-(CH2)m-5或6-元非芳族杂环基，任选被羟基或低级烷基取代。这样的化合物实例有(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙基]-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，和(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮。
进一步优选R2为-(CH2)m-NR2的式I化合物。这样的化合物实例有(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-二甲基氨基-4-基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，和(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-二甲基氨基-乙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮。
本发明式I化合物及其药学上可接受的盐可以根据本领域已知方法制备，例如按照下述方法制备，该方法包括a)环化下式化合物 生成下式化合物
其中R1的含义同上，或者b)使下式化合物 与R2-X反应生成下式化合物 其中R1和R2的含义同上，且X为卤素，或者c)使下式化合物反应 生成下式化合物 其中m和R1的含义同上，或者d)使下式化合物
与式R2NH的化合物反应生成下式化合物 其中R1的定义同上，R为氢或低级烷基，或者e)使下式化合物反应 生成下式化合物 其中R1同上述定义，且R2’和R2”各自独立为氢、烷基、芳基、杂芳基或者一起构成非芳族的碳环或杂环，任选被卤素、羟基、低级烷氧基或羟基或低级烷基取代，如果需要，可将所得化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
以下流程和具体实施例1-30更具体地介绍了制备式I化合物的方法。初始原料为已知化合物并可以根据本领域已知的方法制备。
在此流程中，R1’和R2”各自独立为氢、烷基、芳基、杂芳基或者一起构成非芳族的碳环或杂环，任选被卤素、羟基、低级烷氧基、羟基或低级烷基取代。
根据以上流程，将式IV化合物用正丁基锂的四氢呋喃溶液在-78℃处理30分钟，然后加入化合物V，将混合物在-78℃搅拌4小时。在PtO2存在下，将处理后所得粗制产物在乙酸中于2.7巴氢化。获得所需的式II产物无需再提纯，产率中等至良好。
环化式II化合物获得式Ia化合物。在1，1’-羰基-二咪唑存在下，该反应在溶剂例如四氢呋喃中进行。将反应混合物在室温下搅拌约18小时。纯化后以较高产率获得所需产物。
在室温下，式Ia化合物在二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或N-甲基吡咯烷中用NaH(55％氢化钠悬浮于矿物油中)去质子化15min，加入烷基化试剂。将反应混合物在室温或80℃或100℃搅拌过夜。柱色谱法提纯后获得所需的式I化合物。
将式I化合物(R2＝Me3SiO(CH2)m-1-CH2-)在酸性条件下去保护获得式Ib化合物，无需提纯。
根据实施例23，在0℃、三乙胺存在下，将式Ib化合物用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液处理90min。处理后，将甲磺酸酯中间体溶于二甲基甲酰胺和碳酸氢钠中，加入一种胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用柱色谱法提纯后获得所需的式Ic产物。
根据已知的方法在室温下进行盐的制备。
实施例12，方法b)介绍了式II化合物与酮的还原性氨化反应生成式III化合物。该反应在三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的存在下进行。将混合物在室温下搅拌过夜。所需产物直接用于下一步无需再提纯。
在1，1’-羰基-二咪唑存在下，在溶剂例如四氢呋喃中环化式III化合物获得式Id化合物。将反应混合物在室温下搅拌约18小时。纯化后以较高产率获得所需产物。
流程1中介绍的制备式I化合物的方法为一种新方法。类似化合物的制备方法在Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.(1974)，9(4)，416-23中已有介绍，如下图所示 在脱苄基后，与(CF3)2C6H3-C(O)Cl的反应得到本发明式I化合物。
根据已知的方法在室温下进行盐的制备，所述方法本身为已知的并且为本领域任何熟练技术人员所熟知。不仅无机酸性盐，而且有机酸性盐都在本发明考虑范围内。这样的盐的实例有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
如前所述，式I化合物及其药学上可使用的加成盐具有重要的药用特性。已发现本发明化合物为神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
按照下面给出的测试方法对本发明化合物进行了研究。受试化合物对NK1受体的亲合力评价利用感染人NK1受体的CHO细胞上的人NK1受体进行(使用Semliki病毒表达系统)并且用[3H]P物质进行了放射性标记(终浓度0.6nM)。结合测试在包含BSA(0.04％)、亮抑蛋白酶肽(8ug/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH 7.4)中进行。结合测试物包含250μL膜悬浮液(1.25×105细胞/测试管)、0.125μL置换剂缓冲溶液以及125μL[3H]P物质。置换曲线用至少7个浓度的受试化合物确定。测试管在室温下温育60min，然后将测试管内含物在真空下通过GF/C滤膜[用PEI(0.3％)预浸泡60分钟，用2×2ml HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤]快速过滤，。保留在滤膜上的放射性用闪烁计数法检测。在至少2个独立试验中，所有测试均一式三份。
本发明式I化合物对NK-1受体的亲合力(表示为pKi)的范围为7.50-8.80。
式I化合物及其药学上可使用的酸加成盐可用作药物，例如药用制剂。药用制剂可以口服，例如以如下制剂口服片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂。然而，也可通过直肠(例如栓剂)或胃肠外(例如注射溶液剂)用药。
式I化合物及其药学上可使用的酸加成盐可以用药用惰性无机或有机赋形剂加工生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作所述赋形剂，例如用作片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的赋形剂。
软明胶胶囊的合适赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。
适合制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射溶液剂的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适用于栓剂的赋形剂有例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体的多元醇等。
此外，药用制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。药用制剂还可包含其它有效治疗物质。
剂量可以在广泛范围内变化，当然在每种特定情况下必须满足各个个体的要求。一般来讲，口服给药情况下每天每人给予通式I化合物约10-1000mg的剂量应该是适当的，但需要时用药剂量可以超过以上上限。
以下实施例用于举例说明本发明，而不是限制本发明。所有温度单位为摄氏度。
实施例1(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-[(3-氯-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮a)(RS)-{4-[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-4-羟基-哌啶-1-基}-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-甲酮在氩气氛下，冷却至-78℃的3-氯苄基氰(3.392g，10mmol)的四氢呋喃溶液中缓慢加入正丁基锂(6.25ml，10mmol)的正己烷(1.6M)溶液。将溶液搅拌30分钟，将1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮的四氢呋喃溶液滴加到以上反应混合物中，保持温度低于-70℃。在-78℃搅拌4h后，将反应混合物倾入冰/饱和氯化铵水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。
将粗产物溶于乙酸，在PtO2存在下于2.7巴氢化。滤除催化剂，加入水和盐酸(1M)，溶液用二氯甲烷萃取两次。水相用浓氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取两次。干燥合并的有机层，蒸发获得2.21g(46％)标题化合物。
MS m/e(％)495.1(M+H+，100)。
b)(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3-氯-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮{4-[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-4-羟基-哌啶-1-基}-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-甲酮(1.48g，3mmol)的30ml四氢呋喃溶液中加入1，1’-羰基-二咪唑(1.46g，9mmol)，将混合物在室温、氩气氛下搅拌过夜。加入水(15ml)，分离出有机层，用盐酸溶液(1M)洗涤两次，干燥后蒸发。残余物用快速柱色谱法提纯(SiO2，乙酸乙酯)获得1.08g(69％)标题化合物。
MS m/e(％)521.0(M+H+，100)。
实施例2(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例1中介绍的方法，在步骤a)中用3，4-二氟苄基氰替代3-氯苄基氰，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)523.1(M+H+，100)。
实施例3(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二氯-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例1中介绍的方法，在步骤a)中用3，4-二氯苄基氰替代3-氯苄基氰，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)555.0(M+H+，100)，557.0(M+H+，60)。
实施例4(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例1中介绍的方法，在步骤a)中用苄基氰替代3-氯苄基氰，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)487.2.0(M+H+，100)。
实施例5(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(2，3-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例1中介绍的方法，在步骤a)中用2，3-二氟苄基氰替代3-氯苄基氰，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)523.1(M+H+，100)。
实施例6(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(2，5-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例1中介绍的方法，在步骤a)中用2，5-二氟苄基氰替代3-氯苄基氰，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)140.0(F2C6H3CH＝CH2，100)；522.1(M+，3)。
实施例7(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-邻甲苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例1中介绍的方法，在步骤a)中用2-甲基苄基氰替代3-氯苄基氰，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)118.1(CH3C6H4CH＝CH2，100)；501.2(M+H+，2)。
实施例8(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(4-氯-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例1中介绍的方法，在步骤a)中用4-氯苄基氰替代3-氯苄基氰，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)138.0(ClC6H4CH＝CH2，100)；520.1(M+，3)。
实施例9(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二甲基-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例1中介绍的方法在步骤a)中用3，4-二甲基苄基氰替代3-氯苄基氰，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)515.2(M+H+，100)。
实施例10(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例1中介绍的方法，在步骤a)中用3-甲氧基苄基氰替代3-氯苄基氰，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)134.1(CH2OC6H4CH＝CH2，100)；516.2(M+，3)。
实施例11(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(2-氯-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例1中介绍的方法，在步骤a)中用2-氯苄基氰替代3-氯苄基氰，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)521.1(M+H+，100)。
实施例12(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮a)(RS)-{[4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-4-羟基-哌啶-1-基]-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-甲酮在氩气氛下，冷却至-78℃的苄基氰(1.69g，5mmol)的四氢呋喃溶液中缓慢加入正丁基锂(3.75ml，5mmol)的正己烷(1.6M)溶液。将溶液搅拌30分钟，将1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮的四氢呋喃溶液滴加到以上反应混合物中，保持温度低于-70℃。在-78℃搅拌2h后，将反应混合物倾入冰和饱和氯化铵水溶液的混合物中，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。
将粗产物溶于乙酸，在PtO2存在下于2.7巴氢化。滤除催化剂，加入水和盐酸(1M)，溶液用二氯甲烷萃取两次。水相用浓氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取两次。干燥合并的有机层，然后蒸发。残余物用柱色谱法提纯(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝90∶10)获得0.73g(34％)标题化合物。
MS m/e(％)461.2(M+H+，100).
b)(5RS)-{9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮[4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-4-羟基-哌啶-1-基]-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-甲酮(460mg，1mmol)和1-甲基-4-哌啶酮(113mg，1mmol)的1ml四氢呋喃溶液中加入乙酸(0.114ml，2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(295mg，1.4mmol)。将反应混合物在室温下振荡过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液，溶液用二氯甲烷萃取三次。干燥合并的有机相，减压蒸发。将残余物溶于9ml四氢呋喃，加入1，1’-羰基-二咪唑(462mg，2.85mmol)。在氮气氛，将混合物在室温搅拌过夜，在60℃搅拌3天。冷却后，加入水(5ml)，溶液用二氯甲烷萃取三次。干燥合并的有机层，然后蒸发。残余物用柱色谱法提纯(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝90∶10)获得388mg(66％)标题化合物。
MS m/e(％)583.1(M+H+，100)。
实施例13(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例12中介绍的方法，在步骤b)中用四氢-4H-吡喃-4-酮替代1-甲基-4-哌啶酮，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)241.0((CF3)2C6H3CHO，100)；570.0(M+，2)。
实施例14
(5RS)-2-[9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-氧代-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺在氩气氛、室温下，向9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(243mg，0.5mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入55％氢化钠(24mg，0.5mmol)的矿物油悬浮液。在15min后，加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(126mg，0.8mmol)。在氩气氛下，将反应混合物在80℃搅拌过夜。真空蒸去溶剂后，加入水(1ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后浓缩。残余物用柱色谱法提纯(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)获得154mg(54％)标题化合物。
MS m/e(％)572.1(M+H+，100)。
实施例15(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2，2-二氟-乙基)-5-(3，4-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮在氩气氛、室温下，向9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(261mg，0.5mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入55％氢化钠(24mg，0.5mmol)的矿物油悬浮液。在15min后，加入2-溴-1，1-二氟乙烷(80mg，0.55mmol)。将反应混合物在在氩气氛、室温下搅拌过夜。真空蒸去溶剂后，加入水(1ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后浓缩。残余物用柱色谱法提纯(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)获得96mg(33％)标题化合物。
MS m/e(％)587.1(M+H+，100)。
实施例16(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-3-吡啶-3-基甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例15中介绍的方法，用3-(氯代甲基)-吡啶盐酸盐替代2-溴-1，1-二氟乙烷并用9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮替代9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)578.1.(M+H+，100)。
实施例17(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例15中介绍的方法，用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪替代2-溴-1，1-二氟乙烷、用9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮替代9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮以及用二甲氧基乙烷替代二甲基甲酰胺，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)626.1(M+H+，100)。
实施例18(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-甲基-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例15中介绍的方法，用甲基碘替代2-溴-1，1-二氟乙烷、用9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮替代9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮以及用N-甲基吡咯烷酮替代二甲基甲酰胺，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)241.0((CF3)2C6H3CHO，100)；500.1(M+，7)。
实施例19(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例15中介绍的方法，用2-溴乙基-甲基醚替代2-溴-1，1-二氟乙烷，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)581.0(M+H+，100)。
实施例20(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二氟-苯基)-3-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例15中介绍的方法，用甲基碘替代2-溴-1，1-二氟乙烷，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)537.2(M+H+，100)。
实施例21(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-羟基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮在氩气氛、室温下，向9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(2.43g，5mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液中加入55％氢化钠(0.436g，0.5mmol)的矿物油悬浮液。在15min后，加入(3-溴代丙氧基)-叔丁基二甲硅烷(1.27g，5mmol)。将反应混合物在氩气氛、100℃下搅拌过夜。冷却后加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后浓缩。残余物用柱色谱法提纯(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝2∶1)获得1.66g(50％)黄色油状物。
将油状物溶于盐酸和乙醇的混合物中，在室温下搅拌溶液过夜。真空蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层两次。用硫酸镁干燥有机层，然后蒸发。残余物用柱色谱法提纯(SiO2，乙酸乙酯)获得0.83g(30％)标题化合物。
MS m/e(％)545.2(M+H+，100)。
实施例22(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮在氩气氛、室温下，向9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(2.43g，5mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入55％氢化钠(0.436g，0.5mmol)的矿物油悬浮液。在30min后，加入(3-溴代乙氧基)-叔丁基二甲硅烷(1.32g，5.5mmol)。将反应混合物在氩气氛、室温下搅拌过夜。蒸去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后浓缩。残余物用柱色谱法提纯(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝2∶1)获得0.483g(15％)白色泡沫状产物，将其溶于盐酸和乙醇的混合物中，在室温下搅拌溶液过夜。真空蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层两次。用硫酸镁干燥有机层，然后蒸发获得0.395g(15％)标题化合物。
MS m/e(％)531.2(M+H+，100)。
实施例23(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮在氩气氛、室温下，向9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-羟基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮(810mg，1.49mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(301mg，2.98mmol)。冷却至0℃后，加入甲磺酰氯(187mg，1.64mmol)，将反应混合物在氩气氛下搅拌90分钟。加入水，分离出有机层，用硫酸钠干燥，然后浓缩获得904mg(98％)白色泡沫状产物。将泡沫状产物溶于二甲基甲酰胺，加入碳酸氢钠(243mg，2.9mmol)和吡咯烷(155mg，2.18mmol)。将反应混合物在室温下振荡过夜。蒸去溶剂后，残余物在水和乙酸乙酯间分配。将两层分开，有机层用硫酸钠干燥，然后蒸发。残余物用柱色谱法提纯(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝97∶3)获得239mg(27％)标题化合物。
MS m/e(％)598.0(M+H+，100)。
实施例24
(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例23中介绍的方法，用吗啉替代吡咯烷，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)614.2(M+H+，100)。
实施例25(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-二甲基氨基-4-基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例23中介绍的方法，用二甲基胺替代吡咯烷，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)572.2(M+H+，100)。
实施例26(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙基]-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮按照实施例23中介绍的方法，用(R)-3-羟基吡咯烷替代吡咯烷，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)614.2(M+H+，100)。
实施例27(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮盐酸盐按照实施例23中介绍的方法，用吗啉替代吡咯烷并用9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮替代9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-羟基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，随后用盐酸的乙醇溶液处理以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)600.1(M+H+，100)。
实施例28(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-二甲基氨基-乙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮盐酸盐按照实施例23中介绍的方法，用二甲基胺替代吡咯烷并用9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮替代9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-羟基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，随后用盐酸的乙醇溶液处理以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)558.3(M+H+，100)。
实施例29(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺][5.5]十一烷-2-酮按照实施例23中介绍的方法，用4-甲基-哌嗪替代吡咯烷，以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)627.2(M+H+，100)。
实施例30(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮盐酸盐按照实施例23中介绍的方法，用9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮替代9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-羟基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，随后用盐酸的乙醇溶液处理以相似的产率获得标题化合物。
MS m/e(％)584.2(M+H+，100)。
实施例A以下组合物片剂按照常规方法制备
mg/片活性物质5乳糖45玉米淀粉15微晶纤维素 34硬脂酸镁1片剂重量100实施例B制备以下组合物胶囊剂mg/胶囊活性物质10乳糖155玉米淀粉30滑石粉 5胶囊中填充重量 200首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中加工。将混合物返回混合器，往混合器中加入滑石粉后充分混合。用机器将混合物填充到硬明胶胶囊中。
实施例C制备以下组合物栓剂mg/栓剂活性物质 15栓剂基质 1285总重 1300将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合后冷却至45℃。然后将细粉末状活性物质加入容器中，搅拌直至活性物质完全分散。将混合物倾入适当尺寸的栓剂模具中，让其冷却，然后从模具中移出栓剂，用蜡纸或金属箔单粒包装。
权利要求
1.以下通式的化合物或其药学上可接受的酸加成盐 其中(R1)n各自独立为卤素、低级烷基或低级烷氧基；R2为氢、低级烷基、低级卤素-烷基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-NR2、-(CH2)mO-低级烷基、-(CH2)m-C(O)-NR2，或者为任选被一个或多个低级烷氧基取代的-(CH2)m-6-元杂芳基、任选被羟基或低级烷基取代的-(CH2)m-5元或6-元非芳族杂环基；R为氢或低级烷基并且在R2时可以相同或不同；n为0、1或2；m为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的式I化合物，其中R2为氢。
3.权利要求2的化合物，所述化合物为(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3-氯-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(3，4-二氯-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(2，3-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，或(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-(2，5-二氟-苯基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮。
4.权利要求1的式I化合物，其中R2为-(CH2)m-6-元杂芳基，任选被一个或多个低级烷氧基取代。
5.权利要求4的式I化合物，所述化合物为(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-3-吡啶-3-基-甲基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，或(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，其中R1’为氢、溴、吗啉基、4-甲基-哌嗪基或-NH(CH2)2OCH3，且R2的定义同权利要求1。
6.权利要求1的式I化合物，其中R2为-(CH2)m-C(O)-N(CH3)2。
7.权利要求6的式I化合物，所述化合物为(5RS)-2-[9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-氧代-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺。
8.权利要求1的式I化合物，其中R2为-(CH2)m-OH。
9.权利要求8的式I化合物，所述化合物为(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-羟基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，或(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-羟基-乙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮。
10.权利要求1的式I化合物，其中R2为-(CH2)m-5元或6-元非芳族杂环基，任选被羟基或低级烷基取代。
11.权利要求10的式I化合物，所述化合物为(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-5-苯基-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙基]-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，或(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮。
12.权利要求1的式I化合物，其中R2为-(CH2)m-NR2。
13.权利要求12的式I化合物，所述化合物为(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(3-二甲基氨基-4-基-丙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮，(5RS)-9-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-3-(2-二甲基氨基-乙基)-5-苯基-1-氧杂-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-酮。
14.一种药物，该药物包含一种或多种权利要求1-13中任一项的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
15.权利要求14的药物，该药物用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病。
16.一种制备权利要求1定义的式I化合物的方法，该方法包括a)环化下式化合物 生成下式化合物 其中R1的含义同权利要求1，或者b)使下式化合物 与R2-X反应生成下式化合物 其中R1和R2的含义同权利要求1，且X为卤素，或者c)使下式化合物反应 生成下式化合物 其中m和R1的定义同权利要求1，或者d)使下式化合物 与式R2NH的化合物反应生成下式化合物 其中R1的定义同权利要求1，R为氢或低级烷基，或者e)使下式化合物反应 生成下式化合物 其中R1的定义同权利要求1，且R2’和R2”各自独立为氢、烷基、芳基、杂芳基或者一起构成非芳族的碳环或杂环，任选被卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基取代，并且如果需要，可将所得化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
17.权利要求1-13中任一项的化合物，所述化合物用权利要求16的方法或其等同方法制备。
18.权利要求1-13中任一项的化合物的用途，该用途为治疗与NK-1受体拮抗剂相关的疾病。
19.权利要求1-13中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物包含一种或多种式I化合物，用于治疗与NK-1受体拮抗剂相关的疾病。
20.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的酸加成盐其中(R
文档编号A61P1/08GK1507449SQ02809473
公开日2004年6月23日 申请日期2002年5月6日 优先权日2001年5月14日
发明者蔡海英, M·P·狄龙, G·加雷, A·格尔格勒, S·科茨威斯基, D·M·穆申斯基－鲍尔希, 狄龙, 穆申斯基-鲍尔希, 窭 , 耐 够 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司