专利名称：辅酶q作为活性成分的经粘膜给药的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种经粘膜给药的组合物，该组合物包含作为活性成分的辅酶Q。
背景技术：
辅酶Q是分布在从细菌到哺乳动物的很多种活有机体中的必需要成分。已知辅酶Q在活有机体中经历氧化/还原循环并用作电子输送系统中的电子载体，还原辅酶Q(reduced coenzyme Q)是抗氧剂。还已知在包括人、鱼、和鸟的许多动物中，辅酶Q主要由在侧链中含有10个重复结构的辅酶Q10组成，并且在活有机体中存在的约40％-90％辅酶Q一般为它的还原形式。由于辅酶Q可以在活有机体中合成，辅酶Q并不属于维生素组，但认为辅酶Q基本与维生素一样重要。并且，人类的辅酶Q10生物合成能力随年龄增长而降低，导致活有机体中的辅酶Q10含量降低，因此需要以一些形式供应辅酶Q10。
在辅酶Q10中，氧化辅酶Q10(oxidized coenzyme Q)在临床中用作治疗充血性心力衰竭的药物。除临床应用以外，辅酶Q10用作类似于维生素的营养性补充物或营养性助剂，或用来有效地治疗变应性疾病(allergic disease)或增加运动能力。因此，已经在很多种领域中报导了氧化辅酶Q10的效果。此外，已经报导其对于脑疾病如痴呆等有效，因此可以期望氧化辅酶Q10对于治疗老年人疾病具有良好的疗效。
因此，辅酶Q10具有很高的使用价值，并且在动物的安全试验中没观察到毒性，其中采用1.2g/kg/天的高剂量辅酶Q10向大鼠连续给药52周。因此，辅酶Q10被证明为是具有高度安全性的化合物(J.Agric.Food Chem.，1999，Vol.47，P3756-3763)。然而，除了口服给药，辅酶Q10实际上仅用作皮肤药剂，因此难于向不容易口服摄入辅酶Q10的患有严重疾病的患者、老年人或幼儿给药。此外，在容易患变应性疾病的局部部位如肠道、鼻子、或耳朵，通过口服给药不能获得足够的辅酶Q浓度。因此，事实上，辅酶Q不能被有效地使用。
发明概述本发明的目在于提供一种制剂，该制剂包含作为活性成分的辅酶Q，可以容易地用于难于进行口服给药的患者或老年人，或能有效地为很难获得足够浓度辅酶Q的局部部位提供辅酶Q。
为了解决以上问题，本发明人发现辅酶Q可以通过粘膜吸收入体内。还发现与仅包含氧化辅酶Q的组合物相比，使用包含还原辅酶Q的组合物的辅酶Q制剂获能得较高的辅酶Q血液浓度。进一步发现可以通过粘膜吸收将辅酶Q有效地输送到局部部位。
本发明的经粘膜给药的组合物包括，作为活性成分的由通式(1)表示的氧化辅酶Q和/或由通式(2)表示的还原辅酶Q (其中n表示1-12的整数) (其中n表示1-12的整数)，其中氧化辅酶Q和还原辅酶Q的总含量为组合物总重量的0.0001-99wt％。该组合物可应用于人或动物。动物的实例包括宠物动物如狗、猫等，赛马，家畜如母牛、马、猪、兔、大鼠、小鼠等，鸟等。
在本发明中，“经粘膜给药的组合物”表示通过粘膜吸收入体内的剂型的组合物。在本发明中，“粘膜”包括肠、鼻粘膜、口腔粘膜、耳粘膜、阴道粘膜等。
本发明提供应用于人或动物的经粘膜给药的组合物，因此本发明也提供了一种将辅酶Q转运入身体的方法。此外，本发明提供应用于患病的人或动物粘膜的经粘膜给药的组合物，也因此提供了一种治疗疾病的方法。关于应用条件，可以根据使用的组合物剂型使用一般已知的条件。例如，在栓剂的情况下，包含辅酶Q的栓剂优选一天使用一次。在此情况下，辅酶Q的含量优选为30mg-100mg，更优选为50mg-100mg。在滴眼剂或滴鼻剂的情况下，包含辅酶Q的滴眼剂或滴鼻剂优选一天使用2次或3次。在此情况下，辅酶Q的含量优选为0.01％-10％重量比，更优选0.1％-3％重量比。
发明详述以下详细描述本发明。
由上述通式(1)表示的化合物是氧化辅酶Q，由上述通式(2)表示的化合物是还原辅酶Q。
获得氧化辅酶Q和还原辅酶Q的方法不受限制，例如，可以使用包括如下步骤的方法由常规已知工艺如合成、发酵、从天然来源的提取等获得辅酶Q，然后浓缩色谱洗脱物中每个级分。为获得还原辅酶Q，如需要，可以将通用还原剂如硼氢化钠、连二亚硫酸钠等加入到辅酶Q中，由常规工艺将包含在辅酶Q中的氧化辅酶Q还原成还原辅酶Q，然后用色谱浓缩获得的还原辅酶Q。也可以通过向获得的氧化辅酶Q施用还原剂而获得还原辅酶Q。
作为用于本发明的氧化辅酶Q和还原辅酶Q，如通式(1)和(2)所示，可以使用含有1-12个侧链重复单元(每个通式中的n)的辅酶。特别地，优选使用含有10个侧链重复单元的辅酶，即氧化辅酶Q10和还原辅酶Q10。
尽管本发明组合物中的辅酶Q含量适当地由应用和剂型确定，氧化辅酶Q和还原辅酶Q的总含量(当组合物仅包含氧化辅酶Q时，组合物总量的氧化辅酶Q含量；当组合物仅包含还原辅酶Q时，组合物总量的还原辅酶Q含量)下限是组合物总量的0.0001wt％，上限是99wt％。优选地，下限是0.005wt％，上限是50wt％。更优选地，下限是0.01wt％，和上限是30wt％。
当本发明的组合物包含氧化辅酶Q和还原辅酶Q两者时，还原辅酶Q占氧化辅酶Q和还原辅酶Q两者总量的重量比优选超过20wt％，更优选是40wt％或更高。含量的上限可以是100wt％或更小，优选小于100wt％，更优选98wt％或更小。
根据给药途径，本发明的经粘膜给药的组合物可以制备成如栓剂、阴道栓剂、滴鼻剂、滴耳剂、口腔粘膜敷贴剂、牙膏、锭剂、滴剂、药糖剂、口服增溶剂等剂型。上述各种剂型可以利用通常制剂使用的添加剂，通过常规的已知制剂方法来制备。
一般用于栓剂的添加剂的实例包括半合成的硬化油如Isocacao(由KaoCorporation生产)、Witepsol(由Huls Corp.生产)、Suppocire(Gattefosse Corp.)、Pharmasol(由NOF Corporation生产)、Novata(由Henkel Corp.生产)、SB碱(由Taiyo Oil K.K.生产)等；天然脂肪和油，如可可油脂、棕榈脂、棕榈种子油、棕榈油、分馏椰子油、猪油等；蜡，如羊毛脂、还原羊毛脂等；烃，如凡士林、角鲨烯、角鲨烷、液体石蜡等；高级醇，如月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇等；脂肪酸酯，如硬脂酸丁酯、丙二酸二月桂酯等；甘油中等链羧酸酯，如三油精、三硬脂酸甘油酯等；甘油取代的羧酸酯，如甘油乙酰乙酸酯等；聚乙二醇及其衍生物，如聚乙二醇(macrogol)、乙酰基聚乙二醇等。
一般用于滴鼻剂的制剂添加剂的实例包括生理盐水；缓冲剂，如乳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂等；杀菌剂和抗菌防腐剂，如对羟苯甲酸酯、丙二醇、苯索氯铵、苯扎氯铵、山梨酸或其盐、氯丁醇等；增稠剂，如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、葡聚糖、海藻酸金属盐、蔗糖、明胶、甲基纤维素、透明质酸金属盐等；粉末给药用基质如结晶纤维素、α-纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、β-环糊精、二甲基-β-环糊精、乳糖等。
本发明的组合物可进一步包含适于各种型剂和目的的吸收促进剂。
本发明的经粘膜给药的组合物可用于医药产品。在此情况下，治疗的疾病的例子包括痔疮、自发性溃疡性结肠炎、节端性回肠炎(Crohn′s disease)、心力衰竭、脑病、脑梗塞、糖尿病、糖尿病性视网膜炎、心肌梗塞、过敏性鼻炎、花粉病、结膜炎、牙龈炎、或牙槽脓溢等。在此情况下，组合物可进一步包含除辅酶Q以外的治疗成分。
在本发明中，栓剂可包含通常用于肠疾病如痔疮、自发性溃疡性结肠炎、节端性回肠炎等的药物；或用于全身的物质，如解热镇痛药、营养性佐剂等。
在本发明中，滴鼻剂可包含通常用于过敏性鼻炎或花粉病的药物。
在本发明中，牙膏可包含通常用于牙龈炎或牙槽脓溢的药物。
本发明的经粘膜给药的组合物也可用于营养用途。在此情况下，组合物可进一步包含营养性佐剂。营养性佐剂的实例包括维生素、天然药物粗提物、草本提取物、多酚、蜂胶等。
最佳实施方式尽管本发明参考以下实施例和制剂实施例进行进一步详细描述，本发明并不限于这些实施例。
(实施例1)(1)试样样品1的制备在50℃的水浴上熔融1g氧化辅酶Q10，然后加入聚乙二醇1000(PEG1000)，形成10ml混合物。将获得的混合物在50℃均匀熔融混合(melt-mixed)，然后在室温下固化形成直径为约5mm的圆柱形栓剂。
(2)试样样品2的制备在50℃的水浴上熔融1g还原辅酶Q10(包含5％氧化辅酶Q10)，然后加入由相同方法熔融的聚乙二醇1000(PEG1000)形成10ml混合物。将获得的混合物在50℃下均匀熔融混合，然后在室温下固化以形成栓剂。栓剂中的还原辅酶Q10含量是辅酶Q10总量的95％，在制备期间没观察到氧化。
(3)经粘膜吸收的试验试样样品1和2各自用作试验样品。通过使用禁食1夜的雄性wistar大鼠(体重250-300g)进行试验。采用1g/kg的剂量将试验样品1或2插入每个鼠的直肠。在插入之后，随时间采集血液以测定血浆中的辅酶Q10量。血浆中的辅酶Q10量见表1。每个数值是n＝10时的平均值±标准偏差。
表1
*p＜0.05，**p＜0.0 1，***p＜0.001，Studentt检验如上所述，发现通过经粘膜给药的辅酶Q10栓剂，增加了血浆中的辅酶Q10量。此结果表明，由于不溶解性而仅可以口服给药的辅酶Q10，甚至当口服给药困难时，可以经粘膜给药。令人惊奇的还有与包含100％氧化辅酶Q10的辅酶Q10相比，使用包含95％还原辅酶Q10的辅酶Q10栓剂，能更大程度地增加血浆中的辅酶Q10量。因此发现包含95％还原辅酶Q10的辅酶Q10栓剂能极佳地向活有机体提供辅酶Q10。
(实施例2)粘膜透过能力的试验由实施例1中的相同方法分别制备包含氧化和还原辅酶Q10的栓剂。通过使用每种栓剂评价辅酶Q10透过鼠结肠粘膜的能力。在试验中，以实施例1中相同的方式，将1g/kg剂量的试验样品1或2插入每只雄性Wistar大鼠的结肠。在插入之后，随时间采集每只鼠的结肠和然后充分洗涤，通过高效液相色谱(HpLC)测定结肠组织中的辅酶Q10量。结肠组织中的辅酶Q10量见表2。每个数值是n＝5的平均值±标准偏差。
表2
*p＜0.05，**p＜0.01，Studentt检验如上所述，发现通过辅酶Q10栓剂经粘膜给药，增加了结肠粘膜中的辅酶Q10量。此结果表明该剂型可以有效地将辅酶Q10提供到粘膜。进一步令人惊奇的是，与包含100％氧化辅酶Q10的辅酶Q10的栓剂相比，使用包含95％还原辅酶Q10的辅酶Q10的栓剂，能更大程度地增加粘膜中的辅酶Q10量。因此发现，包含95％还原辅酶Q10的辅酶Q10的栓剂能极佳地向粘膜提供辅酶Q10。
(制剂实施例1)栓剂辅酶Q101.0g聚乙二醇 总计100g但是，辅酶Q10中，还原形式/氧化形式比为98∶2。
(制剂实施例2)滴眼剂辅酶Q100.1g甘油 1.0g丙二醇1.0gPolysolvate 801.5g磷酸二氢钠0.1g苯扎氯铵 0.005g蒸馏水 总计100mL使用的辅酶Q10中，还原形式/氧化形式比为98∶2。
工业实用性本发明的组合物具有上述组成，因此能通过除口服给药之外的方法极佳地向整个身体提供辅酶Q，并在局部粘膜中积累辅酶Q。因此，该组合物对老年人或具有严重疾病的患者的医疗保健，以及对局部粘膜中出现的疾病，如变应性疾病等显示优异的效果。
权利要求
1.一种经粘膜给药的组合物，包括作为活性成分的由通式(1)表示的氧化辅酶Q和/或由通式(2)表示的还原辅酶Q (其中n表示1-12的整数) (其中n表示1-12的整数)，其中氧化辅酶Q和还原辅酶Q的总含量为组合物总量的0.0001-99wt％。
2.根据权利要求1的经粘膜给药的组合物，其中由通式(1)表示的氧化辅酶Q是氧化辅酶Q10，由通式(2)表示的还原辅酶Q是还原辅酶Q10。
3.根据权利要求1或2的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用作栓剂、滴鼻剂、滴耳剂、口腔粘膜敷贴剂、锭剂、滴剂、药糖剂、口服增溶剂、阴道栓剂或牙膏。
4.根据权利要求1-3任意一项的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用作药物。
5.根据权利要求4的经粘膜给药的组合物，进一步包括除通式(1)表示的氧化辅酶Q和通式(2)表示的还原辅酶Q之外的药用成分。
6.根据权利要求4的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用于治疗痔疮或肠疾病。
7.根据权利要求6的经粘膜给药的组合物，进一步包括用于治疗痔疮或肠疾病的药物。
8.根据权利要求6的经粘膜给药的组合物，其中所述肠疾病是自发性溃疡性结肠炎或节端性回肠炎。
9.根据权利要求4的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用于治疗心力衰竭、脑病、脑梗塞、糖尿病、糖尿病性视网膜炎、心肌梗塞、过敏性鼻炎、花粉病、结膜炎、牙龈炎或牙槽脓溢。
10.根据权利要求9的经粘膜给药的组合物，进一步包括用于治疗心力衰竭、脑病、脑梗塞、糖尿病、糖尿病性视网膜炎、心肌梗塞、过敏性鼻炎、花粉病、结膜炎、牙龈炎、或牙槽脓溢的药物。
11.根据权利要求1-3任意一项的经粘膜给药的组合物，其中该组合物用于营养用途。
12.根据权利要求11的经粘膜给药的组合物，进一步包括除由通式(1)表示的氧化辅酶Q和由通式(2)表示的还原辅酶Q之外的营养性辅助物。
13.根据权利要求1-12任意一项的经粘膜给药的组合物，其中将该组合物应用于人。
14.根据权利要求1-12任意一项的经粘膜给药的组合物，其中将该组合物应用于动物。
15.根据权利要求14的经粘膜给药的组合物，其中将该组合物应用于狗和/或猫。
16.根据权利要求14的经粘膜给药的组合物，其中将该组合物应用于赛马。
17.一种将辅酶Q转运入活有机体的方法，包括向人或动物粘膜应用根据权利要求1-15任意一项的经粘膜给药的组合物。
18.一种治疗疾病的方法，包括向患有疾病的人或动物粘膜施用根据权利要求4的经粘膜给药的组合物。
全文摘要
本发明涉及在保持人体健康中非常有用的辅酶Q的供给，目的在于提供一种方法和制剂，可以向难于口服给药的患者、吞咽困难的老人和患有局部紊乱引起的疾病的患者有效地提供辅酶Q。本发明发现使用经粘膜给药的包含作为活性成分的氧化辅酶Q和/或还原辅酶Q的组合物能提高血液或局部粘膜中的辅酶Q浓度，其中氧化辅酶Q和还原辅酶Q的总含量为组合物总量的0.0001－99wt％。
文档编号A61P3/10GK1505505SQ0280925
公开日2004年6月16日 申请日期2002年5月8日 优先权日2001年5月10日
发明者藤井健志, 三, 川边泰三, 典, 细江和典, 义, 日高隆义 申请人:钟渊化学工业株式会社