被掩味的包衣颗粒和粒状物的制作方法

专利名称：被掩味的包衣颗粒和粒状物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包衣颗粒和粒状物。本文还涉及混有所述颗粒或粒状物的药物形式。
可证明固体口服剂型如片剂的给药具有危险性，特别是对于儿童和老人而言尤其如此，儿童和老人喜欢咀嚼片、可溶解于口中或有水的汤匙中的片剂、颗粒、粉末、溶液或混悬液。
许多活性成分具有令人不愉快的味道，从而必须对其味道进行掩盖。掩味被定义为可延迟或防止特定产品在口服、口腔或鼻给药期间出现令人不愉快的味道。
在以干形式给药的药物制剂如片剂的情况中，所述的掩味必须维持至少该产品在口腔中停留时间的时间长度以改善舒适度并最大化患者对治疗的遵守程度。
在以液体形式进行给药的制剂、包装于多剂量小瓶中的制剂的情况中，特别是在用于即时重组的干混悬液——也被称为用于重组的干混悬液的情况中，必须在等于治疗时间或在该小瓶的使用期间的时间内使之没有苦味。因此，在该类制剂中所用的活性颗粒或粒状物在与含水液相进行接触时在至少等于24小时的时间内必须是稳定的。实际上，这涉及预防活性成分在该液相中的溶液化。
一般而言，掩味是通过将活性成分包封于胶囊中或通过向该活性成分涂敷聚合物包衣的微囊化技术来进行的(WO 92/11871)。
所提出的解决方案中的一种包括用纤维素聚合物包衣活性成分粒子。所述的聚合物特别包括乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
另一种解决方案包括用丙烯酸型聚合物包衣活性成分粒子。在所述的聚合物中，区分pH依赖性聚合物，即其中溶解度依赖于pH的聚合物和其中固有性质不受介质pH影响的不溶性聚合物。
但是，即使利用令人满意的方式对颗粒中存在的活性成分的味道进行了掩蔽，所述的聚合物干扰了活性成分的释放并且需要使用试剂促进或延迟活性成分的增溶(GB 1 511 85；WO 91/16043)。
此外，虽然常规技术和制剂可提供令人满意的掩味效果，但是它们不能在混悬液中获得长于一天的稳定膜。
微球基质已经被稳定化，但是其需要进行另外的包衣以获得所需的稳定性；用乙酸纤维素在酸性pH中可获得可接受的稳定性，但是观察到释放延迟(EP 0 293 885)。
因此，仍然十分需要一种能使活性成分在生理学介质中迅速或受控释放，但所述的活性成分不会在制剂介质中释放，这提供了足够的稳定性，即可在至少等于24小时的时期内保留其掩味的能力。
本发明人令人吃惊地发现，当将第一剂量进行给药，通过加入规定体积的水来将混有所述包衣颗粒或粒状物的干混悬液进行重组时，一种颗粒或粒状物可以将活性成分隔离足够的时间以确保掩味的稳定性，该颗粒或粒状物首先包含一种含有活性成分的核，其中所述的活性成分可能与至少一种蜡质化合物和至少一种聚合物一起使用，并且，其次还包含至少三层包衣层，其中第二层包含至少一种蜡质化合物。在给药后，活性成分可立即释放或改变的释放，即延迟或持续的释放。
因此，本发明的一个目的就是要解决这些问题，或至少对现有技术中所采用的解决方案进行改进以补偿在这种类型制剂的发展中所遇到的困难。
因此，本发明涉及包衣的颗粒和粒状物，其特征在于它们包含-包含至少一种可能与至少一种蜡质化合物和可能与至少一种聚合物和/或至少一种粘合剂一起使用的活性成分的核，和-从核开始至少三层连续的包衣层-聚合功能包衣1，其可能包含可使之立即释放、延迟释放或持续释放的蜡质化合物，-疏水性包衣2，其包含至少一种蜡质化合物，和-聚合功能包衣3，其可能包含蜡质化合物，该包衣可以与包衣1具有不同的结构，但是其具有补充释放功能并可调节混悬液介质。
在本发明的范围内，术语立即释放指的是其中动力学基本不会被该制剂和/或制造方法的参数所改变的释放，这意味着活性成分的溶解曲线基本取决于其固有性质。另一方面，术语改变的释放指的是其动力学被该制剂和/或制造方法的参数大大改变的释放。
在本发明的范围内，术语补充释放功能指的是与包衣1所获得的释放类型相同的释放。
在本发明的范围内，调节混悬液介质表示的是在体外或在将所述的重组混悬液进行给药后，根据该包衣活性颗粒或粒状物的释放曲线来对得自赋形剂颗粒的重组混悬液的特性进行选择。
在本发明一个具体实施方案中，可以使用组成基本与层1和3相同的另外的层。
可以涂敷用于掩蔽任何与第三包衣层3的组分有关的苦味的外包衣层，其可以基本不改变该被包衣的活性颗粒或粒状物的释放性质。
在本发明一个特别有利的实施方案中，该核优选地是具有确定粒度的中性底物，其是以淀粉、蔗糖、乙基纤维素、乳糖和蜡为基础的，其是通过在存在至少一种粘合剂或至少一种聚合物或至少一种蜡质化合物或至少两种所述试剂的混合物和润滑剂(如果适用的话)的情况下，将所述活性成分在水性、有机溶剂或混合物中的混悬液或溶液进行喷雾而将该活性成分以层的形成应用到该底物上。
在本发明另一个有利的实施方案中，如果其粒度使得可以有效的直接包衣，则该核是活性成分本身，其可以为球形结晶的形式或不是球形结晶的形式。或者，可以在存在至少一种粘合剂或至少一种聚合物或至少一种蜡质化合物或至少两种所述试剂的混合物和润滑剂(如果适用的话)和有机溶剂或水的情况下，通过将所述活性成分的溶液或混悬液进行雾化来进行活性成分的层应用(组合)。
在本发明另一个特别有利的实施方案中，该核是以通过制粒而获得的活性成分为基础的粒状物。该粒状物可通过湿法制粒或在空气流化床上或通过球形结晶或通过溶剂的乳化-扩散来获得，优选地使用(a)在存在润滑剂和增塑剂的情况下以(一些)蜡质化合物的有机溶液为基础的颗粒的溶液或(b)聚合物如羟丙基甲基纤维素。此外，该活性成分的组合可以用所述的粒状物作为底物，通过将活性成分在有机溶剂或水中的溶液或混悬液在存在至少一种粘合剂或至少一种聚合物或至少一种蜡质化合物或至少两种所述物质的混合物和润滑剂(如果适用的话)的情况下进行喷雾来进行。
除活性成分外，该核还可以包含各种试剂，这些试剂包括不溶性试剂，特别是滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、硅石、矾土、淀粉以及它们的混合物；它们还可以包括可溶性的物质，特别是甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠、山梨糖醇及其混合物、聚乙二醇或两亲性化合物(硬脂酸镁、聚山梨酸酯)。
该核可包含高至100％的活性成分，根据最终制剂的剂量和用于获得均匀混悬液的干含量的比例，其优选地包含30至85％。
该包含活性成分的核可以具有适宜的大小，但优选地该包含活性成分的核的粒度分布具有100至500微米的均值，当该核是粒状物或该活性成分本身时，该均值优选地为100至250微米，并且当该核是在其上以层的形式应用了活性成分的中性底物时，该均值优选地为400至500微米。
作为活性成分，其特别可使用而非限制于抗酸剂、抗炎剂、冠状或末梢血管舒张药、抗感染药、抗生素、抗寄生虫剂、抗焦虑药、治疗精神病的药、安定药、中枢神经系统兴奋剂、抗组胺药、止泻药、营养补充剂、抗病毒药、解痉药、血管收缩药、抗血栓形成药、抗偏头痛药、止痛药、解热药、止喘药、镇咳药、粘液调节剂(mucoregulator)、减充血剂、植物提取物和止恶心药。
该活性成分优选地是抗感染物质，其选自大环内酯类物质。
后者特别包括红霉素及其衍生物、以及克拉霉素(clarithromycin)。
根据本发明，包衣1和3是功能性包衣，其目的是要提供活性成分的释放性质，即立即释放、持续释放或延迟释放；它们由本领域技术人员通常公知的聚合物所组成以提供可能与蜡质化合物有关的所述性质。延迟释放的聚合物特别地包括聚甲基丙烯酸酯类，特别是以EudragitL、EudragitS和EudragitFS30D的名称进行销售的那些、乙酰邻苯二甲酸纤维素和乙酸纤维素；持续释放的聚合物包括聚甲基丙烯酸酯类，特别是以EudragitNE、EudragitRS和EudragitRL的名称进行销售的那些、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇及其共聚物；立即释放的聚合物包括聚甲基丙烯酸酯类，特别是以EudragitE的名称进行销售的那些。
使用的蜡质化合物可特别选自蜡、Novata蜡、gelucires和suppocires、甘油聚乙二醇、脂肪酸(硬脂酸)、脂肪酸酯、甘油单硬脂酰酯Precirol、Compritol。
在这些蜡质化合物中，有利地使用疏水性的蜡质化合物，并且甚至更有利地使用具有低HLB(亲水-亲油平衡)和熔点为35至53℃，并且优选地为37至43℃的疏水性蜡质化合物。这些物质非限制性地包括以Gelucire43/01和NovataAB的名称进行销售的蜡质化合物。
这些蜡质化合物可以与甘油单硬脂酰酯(GMS)一起使用。
这样，如果需要立即释放，则其可使用一种包衣作为功能包衣1和3，该包衣在存在润滑剂的情况下有利地由EudragitE100和可能的具有低HLB(亲水-亲油平衡)并且熔点为35至53℃，优选37至43℃的疏水性蜡质化合物的混合物所组成。其非限制性地包括Glucire43/01和NovataAB，其可与甘油单硬脂酰酯(GMS)一起使用。
如果需要延迟释放，则其可能使用一种包衣作为功能包衣1和3，该包衣在存在疏水性增塑剂和润滑剂的情况下以EudragitL的水性分散体或有机溶液为基础。
如果需要改变的释放，则功能性包衣1和3可以在存在或不存在蜡质化合物和/或润滑试剂、增塑剂和润滑剂的情况下以乙基纤维素或EudragitRL或RS的水性分散体或有机溶液为基础或该包衣可以是以所述聚合物或EudragitS的有机溶液为基础的包衣。
包衣1的包衣含量(以用于初始底物的干含量的百分比(w/w)来计算)有利地为5至100％，并且优选地为30至60％。
疏水性包衣2的目是要增加被混悬颗粒的稳定性。其由在溶剂中的蜡质化合物溶液基质所组成并可能包含润滑试剂例如滑石粉、疏水性胶质硅石或甘油单硬脂酰酯(GMS)。所述第二包衣的包衣含量(以用于初始底物的干含量的百分比(w/w)来计算)有利地为5至100％并且优选地为20至80％。
这样，这种疏水性包衣2有利地包含在溶剂中的蜡质化合物或低-HLB且熔点在35至53℃，优选37至43℃之间的疏水蜡质化合物的组合。这特别包括Gelucire43/01、Gelucire53/01、NovataAB、甘油单硬脂酰酯及其混合物。
对包衣1的那些具有补偿释放功能的聚合功能包衣3与所述包衣1相同或相似，但是在活性成分的释放方面具有相同的性质并调节混悬介质。所述包衣3的包衣含量(以用于初始底物上的干含量的百分比(w/w)来计算)有利地为5至200％并且优选地为80至160％。
如果该包衣3由于其中所包含的赋形剂而具有强烈的味道，则在存在增塑剂和润滑剂的情况下使用一种以EudragitRL30D和RS30D或其混合物为基础的外包衣。这种水平下的包衣含量将有利地为0至15％并优选地为0至5％。
润滑试剂(润滑剂)有利地选自滑石粉、疏水性胶质硅石和甘油单硬脂酰酯。
增塑剂有利地选自癸二酸二丁酯(dibutylsebaccate)、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油单硬脂酰酯(GMS)和Myvacet。
本发明的包衣颗粒和粒状物是根据一种包含制备核或底物且可能包括另外的组合步骤的方法进行制备的。
该方法可有利地包含如下步骤-在存在优选的疏水性蜡质化合物和/或聚合物、以及至少一种润滑剂的情况下将溶解在溶剂或溶剂混合物中的活性成分涂敷到底物上，-涂敷第一层包衣—聚合功能包衣1和可能有的蜡质化合物，所述的包衣可使之能够立即释放、延迟释放或持续释放，-涂敷第二层包衣—包含至少一种蜡质化合物或蜡质化合物的组合的疏水性包衣2，-涂敷第三层包衣—聚合功能包衣3和可能有的蜡质化合物，所述的包衣倾向于具有与包衣1的结构不同的结构，但其具有补偿释放的功能，且如果适用的话，-将用这种方式获得的颗粒或粒状物进行干燥。
包衣溶剂是本领域技术人员常用的那些。例如，其包括水、二氯甲烷、乙醇、异丙醇以及它们的混合物。
所述的方法是在空气流化床中或用本领域技术人员所公知的任何其它类似工业方法来进行的。
该干燥操作可以在空气流化床中、在真空旋转干燥器中或用任何能除去残余溶剂的同等技术来进行。
根据本发明一个有利的实施方案，该方法还包括涂敷与层1和3相同的另外的层以及基本上涂敷一种外包衣层以对前面包衣中组分的味道进行掩蔽。
本发明的包衣颗粒和粒状物可用于能使之在液体介质中快速重组的任何适宜的药物制剂中。它们可特别用于制备干糖浆、片剂、小药囊和混悬液。在所述的混悬液中，应当有利地选择用于重组的干混悬液，即在使用前可以用液体如水将其重组成混悬液的被包装于多剂量小瓶中的粉末。
用本发明的颗粒和粒状物所制备的用于重组的粉末在储存期间稳定，并且一旦在多剂量小瓶中被重组，则混悬液在治疗期间一直被掩味，或如果该治疗需要一些小瓶，则在该小瓶的使用期间其一直被掩味。无论如何，该重组的混悬液在至少24小时内是稳定的。这些混悬液还具有足够的生物利用度并且特别可用于儿科和老年病治疗。
本发明还涉及一种用于重组的包含本发明颗粒或粒状物的干混悬液。
在所述的制剂中，该活性颗粒可以为混悬液提供掩味和释放性能。
这种用于重组的干混悬液还包括可为该重组的制剂提供特定的感观特性和微生物学稳定性的赋形剂。
这些赋形剂选自本领域技术人员常用的那些以制备所述制剂。这些赋形剂包括甜味剂、着色剂、粘性剂或增稠剂、pH-调节剂、防腐剂(抗微生物剂或杀真菌剂)、表面活性剂和抗氧化剂。
这些混悬液可以通过一些方法来获得-通过简单地向该活性颗粒中加入粉末形式的赋形剂，-通过向该活性颗粒中加入干赋形剂粒状物。在这种情况中，该赋形剂是优选地通过湿法制粒而获得的粒状物，-通过一种包衣方法使该赋形剂组合在该活性颗粒上而将赋形剂加入到该活性颗粒中，所述的包衣方法有利地是在一种空气流化床上进行的。
此外，本发明还涉及一种包含本发明颗粒或粒状物以及任何用于获得用于在液体介质中重组的干混悬液的适宜赋形剂的干混合物，其中所述的适宜赋形剂中至少一种是增稠剂，一种是防腐剂并且一种是pH-调节剂。
增稠剂的实例包括本领域技术人员所公知的所有赋形剂，其特别是选自树胶如黄原胶、瓜尔胶和胺黄树胶(traganth)、硅酸镁及其组合、藻酸钠、藻酸丙二酯、纤维素化合物如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、明胶、泊洛沙姆、和这些化合物的组合和角叉菜胶。
pH-调节剂的实例有利地包括选自柠檬酸、苏打、柠檬酸钠、柠檬酸三钠或具有对水溶液进行缓冲的能力的任何其它药理学可接受的化合物的那些。
防腐剂的实例包括选自山梨酸钾或山梨酸钠、苯甲酸钠、偶氮玉红、溴硝丙二醇(bronopol)、乙二胺四乙酸(EDTA)、单独使用或混合物形式的对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯(对羟基苯甲酸酯类)及其盐、丙酸、亚硫酸盐以及甲酚的那些。
该混悬液还可包含一种或多种甜味剂如糖精盐和/或丁磺氨钾、或任何其它本领域技术人员所公知的甜味剂如阿司帕坦、蔗糖及其衍生物、海藻糖、甘草酸钠或它们的混合物，不透明剂如OpadryOYB或二氧化钛和产品捕获剂如环糊精，其中可根据将被分离分子和官能团的大小来对该捕获剂的数量进行调整。
该混悬液还可以包含一种或多种芳香组合物和填充剂，特别是多元醇，例如山梨糖醇(Neosorb)、木糖醇和乳糖醇。
该赋形剂颗粒可以用湿法制粒或本领域技术人员所公知的任何其它类似的工业方法来获得。其还可以通过制备一种被用作润湿溶液的甜味剂和/或防腐剂的氢化链烷醇溶液来获得，该溶液还含有填充剂的混合物，其中所述的填充剂如山梨糖醇、增稠剂、不透明剂、pH-调节剂、芳香制剂(如果适用的话)，填充剂的目的是要产生用于制粒的足够物质。还可以使用可发挥相同功能的任何其它赋形剂。
另一种供替代的选择是用任何本领域技术人员所公知的技术将该赋形剂组合在该活性颗粒上，特别是在空气流化床上来进行。
当将药品的第一剂量进行给药时，通过直接向该包含最终干混合物的小瓶中加入规定数量的水(例如按体积计或利用在小瓶上的标记)来制备该混悬液。
用这种方式制备的赋形剂颗粒使得该混悬液能被迅速重组，这仅仅需要通过翻转进行手动搅拌来使该制剂分散均匀；此外，所获得的混悬液具有良好的细菌学稳定性和掩蔽稳定性可超过7天，这种稳定性与该混悬液的pH无关。其特别是可用于儿科和老年病治疗。
根据将一起使用的包衣颗粒或粒状物的性质来对混悬液的pH进行调节。
如果需要立即释放，则该混悬液的pH应该为5.5至10，优选地为8.5至10。对于延迟释放而言，该混悬液的pH应当为3至7，并且优选地为4至5。
由于存在蜡质物质，所以该混悬液的掩蔽稳定性被增强。该蜡质物质还能够降低包衣用聚合物的数量并且从而降低了由所述聚合物引起的毒性。
通过下面所给出实施方案的实施例可以更清楚地明白本发明及其所提供的优点。
实施例1立即释放的克拉霉素混悬液(CHL 13.05)1.1.活性颗粒的制备因为所用的CHL 13.05具有很细的颗粒尺寸分布，所以制粒然后进行组合。
步骤0制备粉末的混合物，然后将其放置于空气流化床容器中CHL 13.05 71.4％AerosilR9727.1％滑石粉M10 21.5％步骤1a制粒将在二氯甲烷中以Gelucire43/01-AerosilsR 972(81％-19％)为基础的溶液喷雾到该粉末混合物上。
在二氯甲烷中的干浓度等于10重量％并且喷雾的干物质/底物的比例等于37.5重量％。
步骤1b组合将在二氯甲烷-乙醇混合物(77.9重量％-22.1重量％)中的以CHL 13.05-Gelucire43/01-滑石粉M 10(51.7％-34.5％-13.8％)为基础的溶液喷雾到得自步骤1a的粒状物上。
在二氯甲烷-乙醇中的干浓度等于11.9重量％并且喷雾的干物质/底物的比例等于100重量％。
步骤2包衣1＝聚合功能包衣将以EudragitE 100-Gelucire43/01-Talc M(10/1)(51.4％-5.7％-42.9％)为基础的溶液喷雾到得自步骤1b的颗粒上。
在二氯甲烷中的干浓度等于12.9重量％并且喷雾的干物质/底物的比例等于52.5重量％。
步骤3包衣2＝疏水性包衣将在二氯甲烷中的以Gelucire43/01-滑石粉M 10(57.1％-42.9％)为基础的溶液喷雾到得自步骤2的粒状物上。
在二氯甲烷中的干浓度等于18.2重量％并且喷雾的干物质/底物的比例等于35重量％。
步骤4包衣3＝聚合功能包衣将在二氯甲烷水(10/1)混合物中的以EudragitE 100-Gelucire43/01-Talc M(10/1)为基础的溶液喷雾到得自步骤3的粒状物上。
在二氯甲烷中的干浓度等于12.9重量％并且喷雾的干物质/底物的比例等于105重量％。
1.2.混悬用颗粒的制备
1.3.混悬液的分配和重组将30％的赋形剂颗粒和70％的活性颗粒引入到最后的包装中(通过混合然后不进行预先混合的单给料或双给料来进行)。根据用于治疗给药的CHL 13.05的剂量来对小瓶进行填充。在应用时，用矿泉水将其填补至刻度。该重组的混悬液稳定至少7天。
实施例2延迟释放的克拉霉素混悬液(CHL 13.05)(肠混悬液)2.1.活性颗粒的制备步骤1颗粒组成步骤与前面实施例中的步骤相似。
步骤2包衣1＝聚合功能包衣将在净化水中进行稀释的以EudragitL30D(干提取物)-Myvacet9.45-滑石粉M 10(77％-11.5％-11.5％)为基础的溶液喷雾到得自步骤1的粒状物上。
在总水中的干浓度等于32.6重量％并且喷雾的干物质/底物的比例等于39重量％。
步骤3包衣2＝疏水性包衣将在二氯甲烷中的以Gelucire43/01-滑石粉M 10(57.1％-42.9％)为基础的溶液喷雾到得自步骤2的粒状物上。
在二氯甲烷中的干浓度等于19.4重量％并且喷雾的干物质/底物的比例等于35重量％。
步骤4包衣3＝聚合功能包衣将在净化水中稀释的以EudragitL30D(干提取物)-Myvacet 9.45-滑石粉M 10(71.4％-10.7％-17.9％)为基础的溶液喷雾到得自步骤3的粒状物上。
在总水中的干浓度等于34.5重量％并且喷雾的干物质/底物的比例等于154重量％。
步骤5外包衣将在乙醇中的以EudragitS100-Myvacet 9.45-滑石粉M 10(83.3％-8.3％-8.3％)为基础的溶液喷雾到得自步骤4的粒状物上。
在乙醇中的干浓度等于9.8重量％并且喷雾的干物质/底物的比例等于0.6重量％。
2.2.混悬用颗粒的制备
2.3.混悬液的分配和重组混合物由75％赋形剂颗粒和25％活性颗粒所组成，然后将其如前面实施例所述的那样进行处理。
实施例3溶解度和稳定性试验在降解产品、溶解动力学、味道和残余溶剂方面对根据实施例1和2的方法所制备粒状物的稳定性进行了评估。
在pH、掩味和释放活性成分试验方面对用实施例1和2的方法所制备的粒状物所获得混悬液的稳定性进行了评估。
将所得的结果列于下表中
上表表明-随着时间的流逝两种制剂都稳定，-可以持续掩味，且-溶解曲线令人满意。
权利要求
1.包衣颗粒和粒状物，其特征在于它们包含-包含至少一种选自抗感染物质的活性成分的核，该活性成分可能与至少一种蜡质化合物和可能与至少一种聚合物和/或至少一种粘合剂一起使用，和-从核开始的至少三层连续的包衣层-聚合功能包衣(1)，其可能包含可使之立即释放、延迟释放或持续释放的蜡质化合物，-疏水性包衣(2)，其包含至少一种蜡质化合物，和-聚合功能包衣(3)，其可能包含蜡质化合物，该包衣可以与包衣(1)具有不同的结构，但是其具有补充释放功能并可调节混悬液介质。
2.如权利要求1所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于包衣含量分别是，对于包衣(1)而言为5至100％，优选地为30至50％，对于包衣(2)而言为5至100％，优选地为10至30％，并且对于包衣(3)而言为5至200％，优选地为80至160％。
3.如权利要求1和2中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的核是活性成分以层的形式涂敷于其上的中性物质。
4.如权利要求1和2中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物1其特征在于所述的核是活性成分本身，其为球形结晶或非球形结晶的形式。
5.如权利要求1和2中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的核是以活性成分为基础的通过制粒所获得的粒状物。
6.如权利要求1和2中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的核除活性成分外还包含各种试剂。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的核包含高至100％的活性成分，优选地包含30至85％的活性成分。
8.如权利要求1所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的核的粒度分布具有100至500微米的均值。
9.如权利要求3所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的核的粒度分布具有400至500微米的均值。
10.如权利要求4和5中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的粒度分布具有100至250微米的均值。
11.如权利要求1至10中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的抗感染物质选自大环内酯类物质。
12.如权利要求11所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的大环内酯类物质选自红霉素及其衍生物、和克拉霉素。
13.如权利要求1至12中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述可提供延迟释放性能的聚合物选自聚甲基丙烯酸酯、乙酰邻苯二甲酸纤维素和乙酸纤维素。
14.如权利要求13所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的聚甲基丙烯酸酯选自EudragitE、EudragitS、EudragitFS30D及其混合物。
15.如权利要求1至12中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于可提供持续释放性能的聚合物选自聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇以及其共聚物。
16.如权利要求15所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的聚甲基丙烯酸酯选自EudragitNE、EudragitRS、EudragitRL及其混合物。
17.如权利要求1至12中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于提供立即释放性能的聚合物是聚甲基丙烯酸酯，有利地是EudragitE。
18.如权利要求1至17中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的蜡质化合物选自蜡、Novata蜡、gelucires和suppocires、甘油聚乙二醇、脂肪酸(硬脂酸)、脂肪酸酯、甘油单硬脂酰酯、Precirol和Compritol。
19.如权利要求18所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的蜡质化合物是疏水性的具有低HLB(亲水-亲油平衡)并且熔点为35至53℃，优选地为37至43℃的蜡质试剂。
20.如权利要求19所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的蜡质化合物与甘油单硬脂酰酯一起使用。
21.如权利要求20所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的蜡质化合物是Gelucire43/01和/或NovataAB，可能与甘油单硬脂酰酯一起使用。
22.如权利要求1所述的立即释放的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的功能包衣(1)和(3)在存在润滑剂的情况下由EudragitE100和具有低HLB(亲水-亲油平衡)并且熔点为35至53℃，优选地为37至43℃的疏水性蜡质化合物的混合物所组成。
23.如权利要求22所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的蜡质试剂是Gelucire43/01和/或NovataAB，可能与甘油单硬脂酰酯一起使用。
24.如权利要求1所述的延迟释放的颗粒和粒状物，其特征在于所述的功能包衣(1)和(3)是在存在疏水性增塑剂和润滑剂的条件下以EudragitL的水性分散体或有机溶液为基础的。
25.如权利要求1所述的改变的释放的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的功能包衣(1)和(3)是在存在或不存在蜡质化合物和/或润滑试剂、增塑剂和润滑剂的情况下以乙基纤维素或EudragitRL或RS的水性分散体或有机溶液为基础的或者是以所述聚合物或EudragitS的有机溶液为基础的包衣。
26.如权利要求1至25中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的包衣溶剂选自水、二氯甲烷、乙醇、异丙醇及其混合物。
27.如权利要求1至26中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的润滑试剂选自滑石粉、疏水性胶质硅石和甘油单硬脂酰酯。
28.如权利要求1至27中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物，其特征在于所述的增塑剂选自癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油单硬脂酰酯和Myvacet。
29.如权利要求1至28中任意一项所述的包衣颗粒和粒状物在任何能够在液体介质中即时重组的药物制剂中的应用。
30.如权利要求29所述的应用，其特征在于所述的药物制剂是用于重组的干混悬液。
31.干混合物，其特征在于其包含如权利要求1至28中任意一项所述的颗粒和粒状物，其与任何适宜赋形剂一起使用以获得在液体介质中重组的干混悬液，其中至少一种是增稠剂，一种是防腐剂并且一种是pH-调节剂。
32.用于重组的干混悬液，其特征在于其包含如权利要求1至28中任意一项所述的颗粒和粒状物。
33.混悬液，其特征在于其是通过用如权利要求32所述的用于重组的干混悬液添加规定数量的水所获得的。
34.如权利要求33所述的立即释放的混悬液，其特征在于其pH为5.5至10，优选地为8.5至10。
35.如权利要求33所述的延迟释放的混悬液，其特征在于其pH为3至7，并且优选地为4至5。
36.制备如权利要求1所述的包衣颗粒和粒状物的方法，其特征在于其包含核或底物的制备并包括如果适用的话的另外的组合步骤。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于其包含如下的步骤-在存在优选的疏水性蜡质化合物和/或聚合物、以及至少一种润滑剂的情况下将溶解在溶剂或溶剂混合物中的活性成分涂敷到底物上，-涂敷第一层包衣一聚合功能包衣1和可能有的蜡质化合物，所述的包衣可使之能够立即释放、延迟释放或持续释放，-涂敷第二层包衣—包含至少一种蜡质化合物或蜡质化合物的组合的疏水性包衣2，-涂敷第三层包衣—聚合功能包衣3和可能有的蜡质化合物，所述的包衣倾向于具有与包衣1的结构不同的结构，但其具有补偿释放的功能，且如果适用的话，-将该粒状物进行干燥。
全文摘要
颗粒和包衣的颗粒，其特征在于它们包含如下一种包含至少一种活性成分的核，该活性成分非必要地与至少一种蜡质化合物和非必要的至少一种聚合物和/或粘合剂一起使用；从核向外至少三层连续的包衣层；非必要地包含可使之立即释放、延迟释放或持续释放的蜡质化合物的功能聚合物包衣(1)，其可具有与第一包衣层不同的结构但是具有补充释放功能并能调节混悬液介质。
文档编号A61K47/34GK1525852SQ02809252
公开日2004年9月1日 申请日期2002年3月8日 优先权日2001年3月9日
发明者C·利本, S·萨莱, P·祖普利, C 利本, 绽 申请人:埃蒂药业公司