取代的氧杂-二氮杂-螺-[5.5]-十一烷酮衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的应用的制作方法

专利名称：：取代的氧杂-二氮杂-螺-[5.5]-十一烷酮衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的应用的制作方法取代的氧杂-二氮杂-螺-[5.5]-十一烷酮衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的应用发明领域本发明涉及具有神经激肽拮抗剂活性，特别是具有NId拮抗活性、NK3拮抗活性、联合的NK!/NK2拮抗活性和联合的Nld/NK2/NK3拮抗活性的取代的氧杂-二氮杂-螺-[5.5]-十一烷酮衍生物，其制备，包含它们的组合物，及其作为药物的应用，特别是用于治疗和/或预防精神分裂症，呕吐，焦虑症和抑郁症，肠易激综合征(IBS)，昼夜节律紊乱，先兆子痫，伤害感受，疼痛，特别是内脏和神经性疼痛，胰腺炎，神经源性炎症，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障碍如尿失禁。发明背景速激肽属于广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统的短肽家族(Bertrand和Geppetti,7>ew<iy尸/za，aco/.5"".17:255-259(1996);Lundberg,丄i^jwo/.尸/w/777ac0/.73:908-914(1995);Maggi，尸/z",m"co/.26:911-944(1995);Regoli等人，尸/w/77^co/.46(1994))。它们含有共同的C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。从外周神经末梢释放的速激肽被认为与神经源性炎症有关，在脊髓/中枢神经系统内，速激肽在疼痛传递Z感觉和一些自主反射和行为中起作用。三种重要的速激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，它们对三种直接神经激肽受体亚型有优先亲和力，分别称为NK卜NK2和NK3。然而，在克隆受体上的功能性研究表明在三种速激肽和它们相对应的神经激肽受体之间有强烈的功能交叉相互作用(Maggi和Schwartz,rremls'尸/^rm"co/.Scz.18:351-355(1997))。在受体结构中的种属差异与种属相关的NKi拮抗剂的效应差异有关(Maggi，Ge/7.P/2"/7w""乂26:911-944(1995);Regoli等人，尸/7"歷co/.Wev.46(4):551-599(1994))。人类NIQ受体与月豕鼠和沙鼠的NK,受体极相似，而与啮齿类的NKi受体明显不同。神经激肽拮抗剂的发展迄今已有一系列的肽化合物，可以预期它们的代谢太不稳定以至于不能作为药学活性物质使用(LongmoreJ.等人，Z)潜尸8(1》5-23(1995》。速激肽与精神分裂症、抑郁症、(压力相关的)焦虑病症、呕吐、炎性反应、平滑肌收缩和痛觉有关。神经激肽拮抗剂发展的适应症如呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、内脏痛、神经源性炎症、哮喘、排尿障碍和伤害感受。尤其是，NK!拮抗剂对于呕吐和抑郁症有高的治疗潜能，并且NK2拮抗剂在孝喘的治疗中有高的治疗潜能。NK3拮抗剂似乎在治疗疼痛/炎症(Giardina,G.等人，(9p,".772er.10(6):939-960(2000))和精神分裂症中发挥作用。精神分裂症最近表明NK3拮抗剂SR142801(Sanofi)在精神分裂症患者中有抗精神病的活性而不影响负性症状(Arvantis，L.爿GY尸Me","g，December2001)。NK!受体的激活造成焦虑、压力事件引起P物质(SP)血浆水平增加，且有报道NK!拮抗剂在几个动物模型中有抗焦虑作用。来自Merck的NK!拮抗剂，MK-869显示在严重抑郁症有抗抑郁作用，但是由于较高的安慰剂反应率数据没有得出结论。而且，来自Glaxo-Welcome的NK!拮抗剂(S)-GR205,171显示增加额皮质内而不是在紋状体内的多巴胺的释放(Lejeune等人，SOc.Wewrou.，November2001)。因此，j叚设NK3拮抗剂和NK!拮抗剂联用将有利于对抗精神分裂症的正性和负性症状。焦虑症和抑郁症抑郁症是现代社会最常见的情感障碍之一，具有高的和仍在增加的患病率，特别是在青年人群中。目前，估计严重抑郁症(MDD,DSM-IV)的患病率女性为10-25%，男性为5-12%，而在约25%患者中会复发寿命MDD，没有完全内部发作的恢复和重叠的情绪恶劣性障碍。抑郁症与其它的精神疾病有高的共同发病率，且尤其是在与药物及酒精滥用相关的青年人群中。鉴于抑郁症主要影响年龄在l8-44岁之间的人口，例如最有生产力的人口，很明显，这对于个人、家庭和整个社会构成高度的负担。在所有治疗的可能性中，无讨论余地地，使用抗抑郁药治疗是最有效的。在最近40年内大量的抗抑郁药^皮开发并4殳放市场。然而，现有的抗抑郁药中没有一种符合理想药物的所有标准(高治疗和预防效能、快速起作用、完全满足短期和长期安全性、简单且良好的药物动力学)或没有副作用，这在一种或其它程度上限制其在所有抑郁患者群或亚群中的使用。既然目前不存在抑郁症病因的治疗，最近也没有出现，且在超过60-70%的患者中没有抗抑郁药是有效的；那么开发可以防止有效药物任何缺点的新抗抑郁药是合乎道理的。一些研究表明SP与压力相关的焦虑病症有关。中枢注射SP引起类似经典的"战斗或飞行，，反应的心血管反应，此反应的生理学特征为骨骼肌的血管扩张、肠系膜和肾血流降低。在伤害性刺激或压力后在啮齿类动物中可见该心血管反应伴发4亍为反应(Culman和Unger,Qm.丄尸—o/.尸/2/,73:885-891(1995))。在小鼠中，中枢给予NK!激动剂和4吉4元剂分别增力口焦虑及减轻焦虑(Teixeira等人，5"w广丄尸/z"rmaco/.311:7-14(1996》。NK!拮抗剂抑制SP(或电击；Ballard等人，r固A尸/2am2ac0/.17:255-259(2001))诸发的撞打的能力可对应于此抗抑郁/抗焦虑活性，因为在沙鼠中，撞打对于同种性起着警报或警告信号的作用。NIQ受体广泛分步于大脑边缘系统和大脑恐惧处理路径中，包括扁桃体、海马、隔膜、下丘脑和导水管周围灰质。另外，回应创伤性或伤害性刺激，P物质在中枢释放，并且P物质相关的神经传递可以导致或参与焦虑、恐惧和伴发情感障碍例如抑郁和焦虑的情感紊乱。为支持本观点，在个别脑区域P物质含量的改变可能在回应应激刺激时观察到(Brodm等人，Neuropeptides26:253-260(1994))。中枢注射拟P物质(激动剂)i秀发一些防御性4亍为和心血管改变，包括条件性空间移位(Elliott，Ex/.73:354-356(]988))、可能的听觉的惊恐反应(Krase等人，Bram.脑.63:81-88(1994))、不良应激发声、逃避行为(Kramer等人，Scze"ce281:1640-1645(1998))和提升的正迷宫的焦虑(Agmar和Brandao，尸/戸;/.Se/z"v.60:1183-1186(19%))。这些化合物不会改变旋转装置的马达性能或协调或在活动笼内的移动。回应纟合予已知的抗焦虑药和抗抑郁药，P物质的生物合成发生了下降调节(Brodm等人，A^i/r，ep"Je,s'26:253-260(1994);Shirayama等人，Aw".739:70-78(l996))。类似地，在豚鼠中枢给予NKi激动剂诱发的发声反应可能被抗抑郁药如丙咪嗪和氟西汀以及L-733，060，一种NId拮抗剂所拮抗。这些研究提供的证据表明阻断中枢NK!受体可以通过类似的抗抑郁药和抗焦虑剂抑制心理应激(Rupniak和Kramer，7，酒dv尸/"脂";/.20:卜12(1999)),但是没有现有药物治疗的副反应。呕吐恶心和呕吐是癌症化学治疗最令人痛苦的副作用之一。这些降低了生活质量，并引起患者延緩或拒绝潜在的治疗药物(Kris等人，J.C/,".<9"co/.，3:1379-1384(1985))。呕吐的发病率、强度和方式由不同因素决定，如化学治疗药物、剂量和给药途径。通常，早期或急性呕吐在化学治疗给药后的最初4小时内开始，在4小时-10小时内达到高峰，12小时-24小时降低。延緩呕吐(化学治疗后24小时发生并持续至3-5天)在最"高-催吐性，，化学治疗药物(第4和5级，按照Hesketh等人，丄C/肌(9"co/.15:103(1997))中观察到。在人类中，这些"高-催吐性"抗癌治疗，包括顺柏，在〉98%癌症患者中引发急性呕吐，并在60-90%中引发延緩呕吐。化学治疗的动物模型，例如顺铂在白鼬中引发的呕吐(Rudd和Naylor,7Vewrop/za，"C(9/ogy33:1607-1608(1994);Naylor和Rudd,C"wcer.S脏21:117-135(1996))已经成功地提示5-HT3受体拮抗剂的临床效应。虽然这一发现导致在癌症患者中成功治疗化学治疗和》欠射引起的呕吐，但是5-HT3拮抗剂如昂丹司琼和格拉司琼(都与或都不与地塞米;^联合使用)可有效控制急性催吐阶段(最初24小时)，而仅能以低效率减緩延纟差卩区口土(〉24小时)的发展(DeMulder等人，^4/7肌,"/、'o/Tw&rwa/A/ec/,""e113:834-840(1990);Roila,(9腳/ogy50:163-167(1993))。尽管对于防止急性和延缓呕吐有现在的最有效的这些治疗，但仍旧有50%的患者遭受延緩呕吐和/或恶心之苦(AntiemeticSubcommittee,」"憩As'(9wco/.9:811-819(1998))。与5-HT3拮抗剂相反，NJd拮抗剂如CP-99,994(Piedimonte等人，丄.尸/2"rmwo/.TTzer.266:270-273(1993))和阿瑞p比坦(也称为MK-869或L-754，030;Kramer等人，&'ze"ce281:1640-1645(1998);Rupmak和Kramer,7're"ds'尸/2"厂w"co/.&'z.20:1-12(1999))现在已证明在动物中不^又抑制顺铂引起的呕吐的急性阶段而且抑制延緩阶段(Rudd等人，B厂.,/./)/2a/-mco/.119:931-936(1996);Tattersall等人，yVewrop/za/T^aco/ogy39:652-663(2000))。在人类中在没有伴随治疗下，N&拮抗剂也被证明减少"延緩"呕吐(Cocquyt等人，/37:835-842(2001);Navari等人，〃.A'"g/.丄.A^t/.340:190-195(1999))。而且，当与地塞米松和5-H丁3拮抗剂一同给药时，已证明NId拮抗剂(如MK-869和CJ-11,974,也称为依洛匹坦)在防止急性呕吐方面产生相加作用(Campos等人，，/.C/肌19:1759-1767(2001);Hesketh等人，C/肌(9"co/.17:338-343(1999))。在调节呕吐中，中枢神经激肽NId受体发挥重要作用。NK!拮抗剂有抗多种催吐刺激的活性(Watson等人，J.尸/wrwaco/.115:84-94(1995);Tattersall等人，脸腳卢r顧co/.35:1121-1129(1996);Megens等人，《/.尸/z^7waco/.￡'jc/7.ZT^r.302:696-709(2002))。研究表明这些化合物通过阻断孤束核内的中枢NK广受体起作用。因此，除NK!的拮抗作用外，CNS渗透是这些化合物抗呕吐活性的一个必要条件。在白鼬中洛哌丁胺引起的呕吐可能被用作用于NK!拮抗剂的抗呕吐活性快速且可靠的筛选模型。在治疗顺铂引起的呕吐的急性和延緩阶段，进一步评估它们的治疗价值已经在建立的白鼬模型中被证明(Rudd等人，SrJ.尸/wrmaco/.119:931-936(1994))。此才莫型研究了在使用顺柏后的"急性，，和"延緩性"呕吐，并且己经以对于5-HT3受体桔抗剂、糖皮质激素(Sam等人，E,丄P/wrm"co/.417:231-237(2001))和其它药理学激发的敏感性的方式进行了验证。除非成功地治疗呕吐的"急性"和"延緩性"阶段，否则将来任何的止吐药将发现临床接受性是不可能的。内脏痛和肠易激综合征(IBS)内脏感觉是指起源于内脏(心脏、肺、胃肠道、肝胆道和生殖泌尿道)的所有感觉信息，并且是传至中枢神经系统导致有意识的知觉。经由结状神经节的迷走神经和经由背侧根神经节(DRG)主要交感神经传入神经以及背侧角的二级神经元都是作为最初的通道，内脏的感觉信息沿此传输至脑干和内脏躯体皮层。内脏疼痛可以是由瘤形成的过程(例如胰腺癌)、炎症(例如胆嚢炎、腹膜炎)、局部缺血和机械性梗阻(例如尿路结石)所引起。与器质性功能紊乱(尤其是内脏癌症)相关的内脏疼痛的药物治疗的主要依据仍旧集中在阿片制剂上。现有的证据显示非器质性内脏功能紊乱如肠易激综合征(IBS)、非心脏性胸痛(NCCP)和慢性骨盆痛，可以起源于"内脏痛觉过敏"状态。后者被定义为一种状态，在该状态下，由于疼痛阈值降低，生理学的非疼痛性内脏刺激(例如肠膨胀)导致有意识的疼痛知觉。内脏痛觉过敏可以反映一种内脏感觉传导路内的神经突触的膜去才及化阈值的永久的炎症后的复原。最初的炎症可以发生在末梢(例如感染性胃肠炎)或在内脏感觉信息整合位点(在背侧角的神经源性炎症)。SP和降钙素基因相关肽内脏痛觉过每文目前被认为是针对治疗功能性肠疾病的药物开发的主要目标之一，上述疾病在15-25%的西方人群中发生。就医疗护理花费、处方花费和absenteism而言，它们构成了一个巨大的社会-经济问题。现有的治疗方法包括解痉药(IBS和NCCP)、促蠕动剂(例如便秘-IBS中的tegasorod)、轻泻药(便秘-IBS)和洛哌丁胺(腹泻-IBS)等。这些方法中没有一种被证明是非常有效的，尤其是在治疗疼痛中。在疼痛占主要的IBS中，低剂量三环抗抑郁药和SSRIs被用于治疗内脏痛觉过敏，而这两类化合物都被视为作用在结肠通过。本领域内的持续研究已经鉴定在内脏痛觉过敏中用作药物开发的相当数目的分子靶向。这些包括NK受体、CGRP受体、5-HT3受体、谷氨酸受体和K阿片受体。理想地，"内脏止痛化合物"应阻止升高的感觉从内脏到CNS的传递，而不影响胃肠道关于推进蠕动活性、吸收和分泌和感觉的正常生理自体调节。有强有力的证据连接速激肽与内脏伤害性信号系统。关于在内脏疼痛和内脏痛觉过敏中NKbNK2和NK3受体的作用，许多临床前刊物指出NK卜NK2和NK3受体在不同炎症过敏症啮齿类模型之间的含意差异。最近，Kamp等人，丄P/iammco/.77er.299:105-113(2001)建i义组合的神经激肽受体拮抗剂比选择性神经激肽受体拮抗剂更有活性。P物质和NK,、N&和NK3受体在临床疼痛状态中增加，包括内脏疼痛状态(Lee等人，G"^Y^"/era/.118:A846(2000))。由于最近NK,受体拮抗剂在人类疼痛试验中作为止痛剂的失败(Goldstein等人，C7w.尸/z"raLT7^r.67:419-426(2000))，为了发挥显著的临床效应，拮抗剂的组合是必要的。NK3受体拮抗剂是抗痛觉过敏剂(Julia等人，G"Wroe"&TO/.116:1124-1131(1999);,/.尸/2"画co/.￡"平/7ze/:299:105-113(2001))。近来，在由伤害性和非伤害性传入信号介导的内脏过敏症中，已证明在脊柱中涉及NK!和NK3受体，而不是NK2受体(Gaudreau&Ploudre，iVewrcwc,,351:59-62(2003))。因此，联合NK,_2-3拮抗的活性可以代表有价值的的用于开发新型内脏痛觉过壽文治疗的治疗靶向。内脏疼痛的NK,受体的作用在合理数量的临床前出版物中公布。在动物模型中使用NK!受体敲除的小鼠和NK,拮抗剂，不同的群组证明NK!受体在痛觉过敏和内脏疼痛中发挥重要作用。NK!受体和P物质的分布有利于在内脏而不是在躯体痛中发挥主要作用。实际上超过80%的内脏初级传入含P物质，相比较只有25%的皮肤传入。NKi受体也牵涉胃肠蠕动(Tomm等人，GaWrae""ra/.120:938-945(2001);Okano等人，尸/wrw"co/.T7^r298:559-564(2001))。因为在胃肠蠕动和伤害感受性中的双重作用，NK!拮抗剂被视为在IBS患者中有潜在改善症状的作用。尿失禁急性尿失禁由膀胱或逼尿肌反射亢进("刺激性膀胱，，)引起。此反射亢进与伸出脊髓的膀胱感觉传入C-纤维兴奋性过度相关。C-纤维兴奋性过度的起因是多因子的，但是发生在例如膀胱感染和膀胱壁长期膨胀(例如良性前列腺肥大，BPH)后。因此，治疗应针对降低神经元过度兴奋性。对于用抗胆碱能药物的传统治疗难治的逼尿肌反射亢进，膀胱内滴注vamlloids(例如辣椒^l)导致长期有利的效应。类似于动物研究，vanilloids的作用通过感觉神经末梢的神经毒性作用介导。在人类膀胱中，内皮下的感觉神经含推进逼尿肌反射亢进的速激肽。与此作用有关的NK受体为末梢的NK2受体并且较少程度上，也为NK!受体。后者宣称在脊髓中对膀胱反射亢进起作用。因此，中枢作用的NK^末梢作用的NK2拮抗剂优选用于治疗逼尿肌反射亢进。有趣的是，激活NK2受体增加Stertoli细胞中芳香酶的活性。NK2受体拮抗剂降低小鼠血清睾酮水平，并且这在BPH中可以有治疗重要性。现有技术背景W097/24324(1997年7月10日)、WO97/24350(1997年7月10日)和W097/24356(1997年7月IO日)中，都是JanssenPharmaceuticaN.V.的专利，用作P物质(神经激肽)拮抗剂。包含取代的二氮杂-螺[4.5]癸基部分的4匕合物/^开在F.Hoffmann-LaRocheAG的WOO1/94346(2001年12月l3日)中，用作神经激肽受体拮抗剂。本发明化合物在结构上不同于现有技术中的化合物，不同之处在于，本发明化合物都包含被氧杂-二氮杂-螺[5.5]十一烷酮部分取代的哌啶基部分，以及它们作为有治疗价值的有效的、口服和中枢活性神经激肽拮抗剂的改善的能力，尤其用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛，特别是内脏和神经性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障碍如尿失禁。发明描述本发明涉及通式(I)所示新的取代的氧杂-二氮杂-螺[5.5]-十一烷酮衍生物。r2—xL(CH2)n、a2/人a4/其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其,氧化物形式及其前药，其中R是Ar2、Ai"2-烷基、二(A一)烷基、Het1或Het、烷基；X是共价键或式-O-、-8-或^113-的二价基团；Q是O或NR3;每个R3彼此独立地为氢或烷基；Ri选自Ar1、ArL烷基和二(Ar"-烷基;n是等于0、1或2的整数；m是等于l或2的整数，条件是如果m是2，则n是l;Z是共价键或式-CH2-或〉C(二0)的二价基团；A1、A2、八3和A4彼此独立地选自-CH2CH2-、-C(=0)04p-0C(=0)-,条件是选自-C^O)0-和-OC(-0)-中至少一个，且=0在相对于,原子的oc位；每个Alk彼此独立地代表共价键；具有1-6个碳原子的二价直链或支链，饱和或不饱和烃基；或具有3-6个碳原子的环状饱和或不饱和烃基；每一所述基团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个笨基、卤素、氰基、羟基、曱酰基和氨基取代；Y是共价键或式-C(O)-、-S02-、〉C二CH-R或〉C^N-R的二价基团,q、A-,),n-Alk-Y-緣一L其中R是H、CN或硝基；L选自氢、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、一-和二(烷基)氨基、一-和二(烷氧基羰基)氨基、一-和二(烷基羰基)氨基、一-和二(Ar"氨基、一-和二(Af3烷基)氨基、一-和二(Het2)氨基、一-和二(Het2烷基)氨基、烷基磺酰基、降冰片烷基、金刚烷基、三环十一烷基、Ar3、Ar、氧基、AP羰基、Het2、Het-氧基、Hef羰基和一-和二(Het2羰基)氨基；Ar1是苯基，任选被各彼此独立地选自下列的1、2或3个取代基取代卣素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；Ar2是萘基或苯基，每一所述基团任选被各彼此独立地选自下列的1、2或3个取代基取代卣素、硝基、氨基、一-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基及一-和二(烷基)氨基羰基；Ar3是萘基或笨基，每一所述基团任选被各彼此独立地选自下列的1、2或3个取代基取代烷氧基、烷基羰基氨基、曱磺酰基、A一羰基氧基烷基、A—烷氧基羰基、A—烷氧基烷基、烷基、卣素、羟基、吡啶基、吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑并[l,2-cc]口比啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；Hef是选自下列的单环杂环基吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、p塞吩基、嗜唑基、异。恶唑基、p塞唑基、异。塞唑基、吡咬基、嘧啶基、吡嗪基和哒。秦基；或者是选自下列的二环杂环基喹啉基、喹《啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并嘈、唑基、苯并异w恶唑基、笨并噻唑基、笨并异噻唑基、苯并呋喃基、笨并噻吩基、茚满基和色烯基；其中每一单环和二环杂环基可任选在^壬^r原子上净皮一个或多个分别^皮此独立地选自卣素、氧基和烷基的基团取代；He^是选自下列的单环杂环基吡咯烷基、二氢-2//-吡喃基、吡喃基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、四氢吡啶基、四氢嘧咬基、吡唑烷基、哌咬基、吗啉基、二噻烷基、》克代吗啉基、哌。秦基、咪唑烷基、四氢呋喃基、2〃-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、喁唑基、二嚼唑基、哺唑烷基、异嗜唑基、p塞唑基、口塞二唑基、异p塞唑基、吡。定基、///-吡咬基、嘧咬基、吡嗪基、哒。秦基、三。秦基和四唑基；或选自下列的二环杂环基2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯、八氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯、八二环庚基、苯并哌啶基、喹啉基、喹，恶啉基、W咮基、异吲哚基、色满基、苯并咪唑基、咪唑并[l,2-cc]吡啶基、苯并嗜唑基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并异-恶唑基、苯并嚅二唑基、苯并噻唑基、苯并异p塞唑基、苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基或苯并噻吩基；其中每一单环和二环杂环基可任选在任何原子上被一个或多个选自下列的基团取代Ar1、A—烷基、Ar1烷氧基烷基、卤素、羟基、烷基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、氧基、烷氧基、烷基羰基、A一羰基、一-和二(烷基)氨基烷基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；每一烃基任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自下列的基团取代苯基、卣素、三卣代甲基、氨基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氰基、氧基、羟基、甲酰基和氨基；且烯基是具有1-6个碳原子并且具有一个或多个不饱和键的直链或支链不饱和烃基；或具有3-6个碳原子并且具有一个或多个不饱和键的环状不饱和烃基；每一烃基任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自下列的基团取代苯基、卣素、氰基、氧基、羟基、曱酰基和氨基。本发明进一步涉及用作药物的通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其W-氧化物形式及其前药。本发明进一步涉及包含通式(I)化合物、其可药用酸或石咸加成盐、其立体化学异构形式、其W-氧化物形式及其前药的组合物，以及制备根本发明进一步涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、用于制备治疗速激肽介导的病症的药物的立体化学异构体，特别是用于治疗和/或预防下列病症精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛、特别是内脏和神经性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哞喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障碍如尿失禁。发明详述特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或4^加成盐、其立体化学异构形式、其W-氧化物形式及其前药，其中螺部分具有一个根据任何一个式(fl)-(f5)的下列化学结构，其中所有变量如式(I)中所定义，并且"a"是指式(I)的哌啶基部分，并且"b"是指式(I)的Alk-Y-Alk-L-部分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>更特別地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其iV-氧化物形式及其前药，其中螺部分具有式(fl)或(f2),其中变量如式(I)中所定义，并且"a"是指式(I)的哌啶基部分，并且"b"是指式(I)的Alk-Y-Alk-L-部分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其W-氧化物形式及其前药，其中R^是爷基并且连接在2-位上，或者W是笨基，并且连接在3-位上，如根据式(I)化合物的任一下列式中所举例说明，其中m和n等于l。更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其,氧化物形式及其前药，其中R、X-Q^Q)-部分是3,5-二-(三氟曱基)苯基羰基。更特别地，本发明涉及通式(I)化合物，其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其^-氧化物形式及其前药，其中m和n都等于1。更特别地，本发明涉及通式(I)化合物，其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其vV-氧化物形式及其前药，其中Z是共价键。更特别地，本发明涉及通式(I)化合物，其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其W-氧化物形式及其前药，其中Y是共价键或-c(=〇)-。更特别地，本发明涉及通式(I)化合物，其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其iV-氧化物形式及其前药，其中每个Alk彼此独立地是共价键或-CH2-。更特别地，本发明涉及通式(I)化合物，其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其W-氧化物形式及其前药，其中L选自氢、异丙基、戊基、环丙基、环己基、四氢呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、苯基、吡啶基和吡。秦基。优选地，L是环丙基。更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其W-氧化物形式及其前药，其中W是笨基，其任选被l、2或3个卣代烷基取代基取代；X是共价键；Q是O;W是笨基或千基；n是等于1的整数；m是等于1的整数；Z是共价键；A1、A2、A3和A4各自彼此独立地选自-CH2CH2-、-0=0)0-和-OC(=0)-，条件是选自-C(K))O-和-OC(-O)-中至少一个，且=0是在相对于原子的cx位；t是等于0的整数；每个Alk彼此独立地代表共价键或具有1-2个碳原子的二价直链饱和烃基；Y是共价键或式^(=0)-的二价基；L选自氢、烷基、Ar3和Het2;A一是苯基，任选被选自下列的一个取代基取代烷基、卣素和羟基；Hef是选自下列的单环杂环基四氲呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基和吡。秦基；其中每个单环杂环基可任选在任何原子上被一个或多个烷基取代；并且烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基。更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其7V-氧化物形式及其前药，其中所述化合物是如在本申请特别是在任一表，特别是在表1-2的任意一个中描述的具有化合物编号1.4的化合物。在本申请上下文中，烷基定义为具有l-6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，例如曱基、乙基、丙基、丁基、l-曱基丙基、1,1-二曱基乙基、戊基、己基；烷基还定义为具有3-6个碳原子的单价环状饱和烃基，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。烷基的定义还包括任选在一个或多个碳原子上被一个或多个下列基团取代的烷基笨基、卣素、氰基、氧基、羟基、甲酰基和氨基，例如羟基烷基，特别是羟基曱基和羟基乙基，以及多卣代烷基，特别是二氟曱基和三氟甲基。在本申请上下文中，卣素通常是指氟、氯、溴和碘。在本申请上下文中，"本发明化合物"是指通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其W-氧化物形式及其前药。在本申请上下文中，尤其是在式(I)的Alka-Y-Alkb部分中，当所述部分的两个或多个连续元素表示共价^t时，则是表示一个共价4建。例如，当Alka和Y都表示共价键，并且Alkb是-CH2-时，则Alka-Y-Alkb部分代表-CH2-。类似地，如果Alka、Y和Alkb分别表示共价键，且L表示H，则Alka-Y-Alkb-L部分表示-H。可药用盐定义为包括式(T)化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸加成盐形式。所说的盐可以通过式(I)化合物的碱形式与适宜的酸处理获得，例如无机酸，如氢卣酸，尤其是盐酸、氢溴酸、Ai酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸。含酸性质子的式(I)化合物也可以通过用适宜的有机和无机^咸处理转化为其治疗活性的非毒性金属或胺加成盐形式。适宜的碱盐形式包含，如铵盐、碱金属和碱土金属盐，尤其是锂、钠、钾、镁和钙盐，有机碱盐，例如己二,胺、W-曱基-D-葡萄糖胺、哈胺盐和氨基酸盐，例如精氨酸和赖氨酸。相反地，所述的盐形式可以通过适宜的石成或酸处理转化为游离形式。在本申请上下文中，使用的术语加成盐也包括式(I)化合物和其盐可以形成的溶剂化物。例如，这些溶剂化物是水化物和醇化物。式(I)化合物的,氧化物形式意味着包含那些式(I)化合物，其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的,氧化物，特別是其中一个或多个叔氮(例如哌。秦基或吡咯烷基)是W-氧化的那些W-氧化物。该W-氧化物可通过技术人员不需任何发明技艺很容易地得到，并且很明显是根据式(I)化合物的替代物，因为这些化合物是代谢产物，其在人体内摄取后一皮氧化形成。众所周知，氧化通常是药物代^H乍用的第一步(TextbookofOrganicMedicinalandPharmaceuticalChemistry,1977，70-75页)。众所周知，化合物的代谢产物形式也能被给予人类来代替化合物本身，可能具有同样的效果。本发明化合物具有至少2个可氧化的氮原子(叔胺部分)。因此W-氧化物很有可能在人类代谢中形成。用本领域已知的将三价氮转化为其W-氧化物形式的方法，式(I)化合物可以转化为相应？V-氧化物形式。所述的W-氧化反应通常可以通过式(l)起始物津+和适宜有才几或无才几过氧化物反应来进行。适宜的无才几过氧化物包括例如，过氧化氢，^咸金属或》成土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适宜的有机过氧化物包含过氧酸，例如，过氧化笨曱酸或囟代过氧化笨曱酸，例如3-氯过氧化笨甲酸，过氧链烷酸，例如过氧乙酸，烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水、低级《连烷醇类，例如乙醇等，烃类例如甲笨，酮类例如2-丁酮，卣代烃例如二氯甲烷，和这些溶剂的混合物。在上文中使用的术语"立体化学异构形式"定义为式(I)化合物可具有的所有可能的异构形式。除非另有说明或指明，化合物的化学名称是指具有该名称的所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含基本分子结构的所有非对映体和对映体。更特别地，立体中心可以有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代物可以有顺式-或反式-构型。含双键的化合物在所述的双键处可能有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构形式明显地包括在本发明的范围之内。根据CAS命名法规定，当一个分子中存在两个已知的绝对构型的立体中心时，将R或S标记命名(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)至最低-编号的手性中心，即参考中心。R"。Sf各代表光学上纯的未确定的绝对构型的立体中心。如果使用"cx"和"(3":在最小环^:的环系中，在不对称碳原子上的最高优先取代基的位置，总是任意在环系决定的平均面的"oc"位置。相对于参考原子上的最高优先取代基的位置，环系(式(I)化合物中的氢原子)中在其它不对称碳原子上的最高优先取代基的位置，如果是在环系决定的平均面同侧则称为"a"，或者如果是在环系决定的平均面的另一侧则是"(3"。式(I)化合物和一些中间体化合物在它们的结构中有至少两个立体中心。本发明也包含根据本发明的有药理学活性的化合物的衍生化合物(通常称为"前药")，其在体内分解为本发明的化合物。前药通常(而不是总是)在靶向受体的效能低于它们分解成的化合物。当期望的化合物有使其给药困难或无效的化学或物理性质时，前药尤其有用。例如，期望的化合物可能仅溶解度不好，它可能不容易通过粘膜上皮转运，或者它可能有较短的血浆半衰期。关于前药的进一步讨论可见Stella，V丄等人，"Prodrugs",Z)e/簡厂少5y、7e腐,1985，pp.112-176和/>wg,s'，1985，29，pp.455-473。根据本发明的药理学活性化合物的前药形式通常是含酯化或酰胺化酸性基团的式(T)化合物，其可药用酸或减加成盐，其立体化学异构体形式和其W-氧化形式。这类酯化的酸性基团包括式-COORX基团，其中RX是d—6烷基、苯基、节基或下面的基团之一-rent酰胺化的基团包括式-CONRyRZ基团，其中RY是H、d-6烷基、苯基或苄基，并且RZ是-OH、H、Cw烷基、笨基或苄基。含有氨基的本发明化合物可以用酮或醛如曱醛衍生而形成曼尼西石威。此石威在水溶液中以一级动力学水解.用下述方法制备的式(I)化合物可以合成为对映体的外消旋混合物形式，其可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。式(I)外消旋化合物可以通过与适宜的手性酸反应转化为相应的非对映体盐的形式。随后通过例如选择性或分步结晶将所述的非对映体盐形式分离，并且通过碱从其释出对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的替代方法是使用手性固定相的液相色i普法。所述的纯立体化学异构形式也可以从适宜起始物料的相应的纯立体化学异构形式衍生而来，条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果需要特定立体异构体，所述化合物可通过立体特异性制备方法合成。这些方法适宜使用对映体纯的起始物料。药理学P物质与其它速激肽涉及多种生物作用，例如疼痛传递(伤害感受)、神经源性炎症、平滑肌收缩、血浆蛋白外渗、血管舒张、分泌作用、月巴大细胞脱粒以及免疫系统活化。有许多疾病一皮i^为是通过神经激肽受体，特别是NKi受体的活化而引起的，在特定细胞例如在胃肠道中的神经元,人细il包、无髓鞘的原发感觉传入神经元，交感和副交感神经元和非交感细胞类型中过量释放P物质和其它神经激肽(DN&P8(1):5-23(1995)禾口LongmoreJ.等人，"NeurokininReceptors"/)/z"nw"c'o/og/ca/7evwvKs、46(4):551-599(1994))。本发明的化合物是神经激肽介导的效应的有效抑制剂，尤其是那些通过NK!、NK2和NK;受体介导的效应，并且因此被称为神经激肽拮抗剂，特别是P物质拮抗剂，在体外通过拮抗P物质引发的猪冠状动脉舒张证明。本发明化合物对人、豚鼠和沙鼠神经激肽受体的亲合力在体外也可以使用3H-P物质作为放射性配体在受体结合试验中测定。主题化合物在体内也显示了P物质的拮抗活性，且可以通过例如拮抗P物质在豚鼠内引发的血浆外渗，或在白鼬中拮抗药物引发的呕吐所证明(Watson等人，份.乂尸/z"謹co/.115:84-94(1995))。由它们通过阻断神经激肽受体来拮抗速激肽作用的能力看，尤其是通过阻断NK!、NK2和NK3受体，本发明化合物作为药物是有用的，特别是在预防和治疗速激肽介导的病症中。尤其是本发明化合物作为口服活性、中枢渗透的药物在预防和治疗速激肽介导的病症是有用的。更特别地，已经发现一些化合物表现出联合的NK!/NK2拮抗活性和联合的NJd/NK2/NK3拮抗活性，这可从试验部分的表中看出。因此，本发明涉及用作药物的通式(I)化合物、其可药用酸或石咸加成盐、其立体化学异构形式、其氧化物形式及其前药。本发明也涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其,氧化物形式及其前药在制备用于预防或治疗或预防与治疗速激肽介导的病症的药物中的应用。本发明化合物可用于治疗CNS障碍，尤其是情感分裂性精神障碍、抑郁症、焦虑症、应激相关的障碍、睡眠障碍、认知障碍、人才各障碍、进食障碍、神经变性疾病、上瘾障碍、心境障碍、性功能障碍、内脏疼痛和其它CNS相关的病症；炎症；变态反应性疾病；呕吐；胃肠道病症，特别是肠易激综合征(IBS);皮肤病症；血管痉挛疾病；纤维化和胶原性疾病；与免疫增强或抑制相关的疾病以及风湿性疾病和体重控制。特别地，本发明化合物可用于治疗或预防由各种原因引起的情感分裂性精神障碍，包括躁狂型、抑郁型和混合型情感分裂性精神障碍；偏执妄想、错乱、紧张、未分化和残余型精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；妄想性精神障碍；短时精神障碍；分享性精神障碍；物质引发的精神障碍和其它无特别指定的精神障碍。特别地，本发明化合物可用于治疗或预防抑郁包括但不限于严重的抑郁性障碍，包括双相抑郁；单相抑郁；伴或不伴精神病特征，紧张性精神症的特征，忧郁症特征，非典型特征或产后开始的和在复发时有或无季节模式的单一或复发严重抑郁发作。包括在术语"严重的抑郁性障碍"中的其它心境障碍包括早或晚发作的，有或无非典型性特征的情绪恶劣性障碍；双极情感T障碍，双极情感II障碍；循环情感性精神障碍；复发性短时抑郁障碍；混合型情感障碍；官能性抑郁症；外伤后应激障碍和社交恐惧症；早或晚发作的或伴情绪低落的阿尔茨海默氏型痴呆；伴情绪低落的血管性痴呆；物质引发的心境障碍如酒精、苯丙胺、可卡因、迷幻剂、吸入剂、阿片类、苯环利定、镇静药、催眠药、抗焦虑剂和其它物质引发的心境障碍；抑郁型的情感分裂性精神障碍和适应障碍伴抑郁心境。严重的抑郁性障碍也可以由一般的健康条件引起，包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎等。特别地，本发明化合物可用于治疗或预防焦虑症，包括但不限于恐慌发作；广场恐怖症；恐怖性障碍不伴广场恐怖；广场恐怖不伴恐怖性病症史；特异恐怖；社交恐惧；强制性障碍；外伤后应激障碍；急性应激障碍；泛化性焦虑症；一般健康条件引起的焦虑障碍；物质引发的焦虑症以及无特别指定的焦虑症。特别地，本发明化合物可用于治疗或预防与抑郁和/或焦虑相关的逸激相关的障碍，包括但不限于急性应激反应；适应失调，如短暂抑郁反应和长期抑郁反应；混合型焦虑和抑郁反应；显著干扰其它情绪的适应失调；显著千扰行为的适应失调；混合干扰情绪和行为的适应失调；有其它特定显著症状的适应失调；以及对严重压力的其它反应。特别地，本发明化合物可用于治疗或预防睡眠障碍,包括但不限于作为主要睡眠障碍的dysomma和/或深眠状态；失眠；睡眠性呼吸暂叶亭；发作性睡眠；昼夜节律紊乱；与其它精神障碍相关的睡眠障碍；由一般的健康条件引发的睡眠障碍；以及物质引发的睡眠障碍。特别地，本发明化合物可用于治疗或预防认知障碍，包括但不限于痴呆；健忘症和非其它特异性认知障碍，尤其是由退化性障碍、损伤、创伤、感染、血管病症、毒素、缺氧、维生素缺乏或内分泌障碍引起的痴呆；早或晚发作的或伴情感低落的阿尔茨海默氏痴呆；AIDS相关的痴呆或由下列原因引起的{老忘症酒精或石充胺缺乏、由单纯性疱渗脑炎和其它边缘系脑炎引起的双侧颞叶损伤、缺氧/低血糖/重症惊厥及手术继发的神经元损失、退化障碍、血管病症或室m周围的病理的其它原因。而且，本发明化合物在没有认知和/或记忆缺失的健康人群中也用于记忆禾口/或i人杀pi曾强。特别地，本发明化合物可用于治疗或预防人格障碍，包括但不限于偏执型人格障碍；精神分裂样人格障碍；精神分裂型人格障碍反社会性人格障碍；边缘型人格障碍；表演样人格障碍；自恋性人格障碍；回避型人格障碍；依赖性人格障碍；强迫强制型人^f各障碍和其它无特别指定的人格障碍。特别地，本发明化合物也可用于治疗或预防进食障碍，包括神经性厌食症；非典型的神经性厌食症；神经性贪食症；非典型的神经性贪食症；与其它心理干扰相关的过度进食；与其它心理干扰相关的呕吐；和未指定的进食障碍。不限于阿耳茨海默氏病；亨廷顿舞蹈病；Creutzfeld-Jacob病；Pick氏病；脱髓鞘障碍，如多发性硬化症和ALS;其它神经病和神经痛；多发性石更化症；月几萎缩性侧索石更化；中风和头部创伤。特别地，本发明化合物也可用于治疗或预防上瘾障碍，包括但不限于伴或不伴生理依赖性的物质依赖或滥用，特别是其中物质是酒精、苯丙胺、类苯丙胺物质、咖啡因、可卡因、迷幻剂、吸入剂、烟石成、阿片类(如大麻、海洛因和吗啡)、笨环利定、类苯环利定物质、镇静催眠药、苯二氮杂卓和/或其它物质，尤其是用于治疗戒断上述物质和酒精脱瘾性谵妄。特別地，本发明化合物也可用于治疗或预防心境障碍,特别是由酒精、苯丙胺、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、烟碱、阿片类、笨环利定、镇静药、催眠药、抗焦虑剂和其它物质引起的心境障碍。特别地，本发明化合物也可用于治疗或预防性功能障碍，包括但不限于性功能障碍；性唤起障碍；性欲高潮障碍；性交痛障碍；由一般健康引起的性功能障碍；物质引发的性功能障碍和其它无特别指定的性功能障碍。伤性疼痛如术后痛；创伤性撕脱疼痛如臂丛；慢性痛如关节炎疼痛如发生在骨-类风湿性或银屑病关节炎；神经性疼痛如疱疹后神经痛、三叉神经痛、节段性或肋间神经痛、纤维肌痛、灼痛、周围神经病、糖尿病性神经病、化学治疗引发的神经病、AIDS相关的神经病变、^t神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、交感反射性营养不良和作i性月支痛；各种形式的头痛如偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、颞下颌疼痛、上颌窦疼痛和丛集性头痛；牙痛；癌痛；内〗]庄痛；胃肠痛；神经受压l生痛；运动伤害痛；痛经；月经痛；脑膜炎；妹网膜炎；月几肉骨骼痛；腰痛如脊柱狭窄、脱盘、坐骨神经痛、咽峡炎、关节强直性脊推炎；痛风；灼伤；痣痕痛；4蚤痒和丘月卤痛如中风后的丘脑痛。病症:运动不能、运动不能-强直综合征、运动障碍和药物治疗引发的帕金森氏综合征、抽动秽语综合征及其症状、震颤、舞蹈病、肌阵挛、抽搐和张力障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、帕金森氏病、药物引发的帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上性麻痹、多系统萎缩症、皮质延髓变性、帕金森-ALS痴呆并发症和基底神经节钓化、在痴呆和智能发育迟緩中的行为障碍和行为紊乱、包括坐立不安和精神激动、锥体束外的运动失调、唐氏综合症和静坐不能。特别地，本发明化合物也可用于治疗或预防炎症，包4舌但不限于在哞喘、流行性感冒、慢性支气管炎和类风湿性关节炎中的炎性病症；在胃肠道中的炎性病症，如但不限于局限性肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病和非甾体抗炎药引发的损伤；皮肤的炎性病症如疱渗和湿渗；膀胱的炎性病症如膀胱炎和欲望性尿失禁；眼和牙齿的炎症及胰腺炎，尤其是慢性和急性胰腺炎。特別地，本发明化合物也可用于治疗或预防变态反应性疾病,包括但不限于皮肤的变态反应性疾病如但不限于荨麻渗以及气道的变态反应性疾病如4旦不限于鼻炎。特别地，本发明化合物也可用于治疗或预防呕吐，即恶心、干呕和呕吐，包^舌^旦不限于急性呕吐、延緩性呕吐和预期性呕吐；由药物如癌症化疗药物引发的呕吐如烷化剂，例如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和笨丁酸氮芥；细J包毒抗生素，例如it线菌素D、多柔比星、丝裂菌素C和博来霉素；抗代谢剂，例如阿糖胞苦、甲氨i莱呤和5-氟尿嘧啶；长春碱类，例如依托泊苦、长春碱和长春新碱；以及其它药物如顺铂、达卡巴口秦、丙卡巴肼和幾基脲；及其耳关用；辐射病；放射治疗，如在癌症的治疗中；毒药；毒素如由代谢性疾病或感染如胃炎引起的毒素，或在细菌性或病毒性胃肠道感染期间释放的毒素；妊娠；前庭病症，如运动病、眩暈、头暈和梅尼尔氏病；术后的疾病；胃肠梗阻；胃肠蠕动降低；内脏痛，如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内压升高；颅内压降低(如高空病)；麻醉性镇痛剂，如吗啡；胃-食管返流性疾病；酸性消化不良；食物或饮食吃喝过度；胃酸过多；酸胃；反酸/反胃；胃灼热，如发作性胃灼热、夜间性胃灼热和食物诱发的胃灼热；以及消化不良。特别地，本发明化合物也可用于治疗或预防胃肠道病症，包括但不限于肠易激综合征(IBS)、皮肤病症如牛皮裤、瘙痒和晒伤；血管痉挛疾遍如心绞痛、血管性头痛和Reynaud氏症、大脑局部缺血如蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛；纤维化和"交原性疾病如;更皮病和嗜酸性细胞片吸虫病；与免疫增强或抑制相关的疾病如系统性红斑狼疮和风湿性疾病如纤维织炎；咳嗽；以及体重控制,包括肥胖症。更特别地，本发明化合物用于制备用于治疗和/或预防下列病症的药剂精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫，伤害感受、疼痛、特别是内脏和神经性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障碍如尿失禁本发明也涉及治疗和/或预防下列病症的方法精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛、特别是内脏和神经性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障碍如尿失禁，包含给予需要此给药的人有效量的本发明化合物、尤其是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其W-氧化物形式及其前药。本发明也涉及药物组合物、包含可药用载体和作为活性组分的治疗有效量的本发明化合物、尤其是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其iV-氧化物形式及其前药。本发明化合物，尤其是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其W-氧化物形式及其前药，或者其任何亚组或组合可以」接配方制成各种用于给药目的的药物制剂。可以例i正的适宜组合物是通常用于全身性给予药物的全部组合物。为制备本发明的药物组合物，特定化合物的有效量，任选加成盐形式，作为活性组分与可药用载体密切混合，其载体可以依据期望给药的制剂形式而采用各种形式。期望这些药物组合物用在适宜的单一剂型中，尤其是口服、经直肠、经皮、经注射或经吸入给药。例如，在口服制剂中制备组合物，关于口月l液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂，可用任何常用的药物介质例如水、乙二醇、油脂、醇等；或者关于粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂，固体载体如淀寿分、糖、高岭土、稀津奪剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其宜于给药，片剂和胶嚢剂代表最便利的口服剂量单位形式，在该型中明显是使用固体药物载体。对于胃肠外用组合物，载体通常包含无菌水，至少大部分无菌水，虽然可包括其它成分，例如以增加溶解度。用于注射溶液，例如可用于制备的载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合溶液。还可以制备注射悬浮液，其中可使用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括在临用前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。在适用于透皮给药的组合物中，载体任选包含渗透促进剂和/或适宜的润湿剂，任选与适宜的小比例的不给皮肤带来显著有害作用的任何天然添加剂联合使用。所述添加剂可促进给药至皮肤和/或可有助于制备需要的组合物。组合物可以通过各种途径给药，例如作为透皮贴剂、作为点剂、作为软膏给药。特别适宜将上述药物组合物制成单位剂型供给药方便和剂量均匀度。此处使用的单位剂型是指合适作为单位剂量的人体分散的单位，各单位含有预设量的活性组分，其经计算与所需的药物载体产生所要的治疗效应。这种单位剂型的实例是片剂(包括刻痕和包衣片)、胶嚢剂、丸剂、粉末包装、糯米纸嚢剂、栓剂、注射液或悬浮液等，和其分离的多重份。因为本发明化合物是口服有效的、主要中枢活性的NK-拮抗剂，包含所述化合物的药物组合物对于口服给药来说是特别有利的。合成本发明化合物一般可通过连续步骤制得，每一所述步骤都是本领域技术人员已知的。式(Ia)的最终化合物是通过用式(IIa)的中间体化合物与l,l'-羰基二咪唑反应方便地制得的。反应在惰性溶剂例如二氯曱烷中进行。反应可以在室温下方^f更地进行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>中间体化合物进行还原,烷基化而制得的。所述还原W-烷基化可在反应惰性溶剂例如二氯曱烷、乙醇或曱笨或其混合物中，并且在合适的还原剂例如硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物存在下进行。当使用硼氢化物作为还原剂时，可方便地使用络合物形成剂例如异丙醇钬(IV),描述在J.Org.Chem,1990,55,2552-2554中。还可以方便地使用氢作为还原剂，其与合适的催化剂例如披钯炭或披铂炭联合使用。当使用氢作为还原剂时，可有利地向反应混合物中加入脱水剂例如叔丁醇铝。为了防止反应物和反应产物中一些官能团发生不希望的进一步氢化，向反应混合物中加入合适的催化剂毒物例如p塞。分或喹啉-石克也可以是有利的。搅拌并且任选高温和/或高压可提高反应速度。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>和A4=-CH2CH2-特别有利的是制备最终化合物，其中Alk-Y-Alk-L-部分是苄基。所述最终化合物是药理活性的，并且可通过还原氢化而转化成其中Alk-Y-Alk-L-部分是氢的式(I')的最终化合物，所述还原氢化是使用例如氢作为还原剂，其与合适的催化剂例如披钯炭或披铂炭联合使用。然后可通过本领域已知的转化如酰化和烷基化将所得本发明最终化合物转化为其它式(I)化合物。R，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>特别是，式(Ic)的最终化合物可通过将式(I')的最终化合物与其中W1是合适的离去基团例如卣素如氯或溴或磺酰氧基离去基团例如曱磺酰氧基或笨石黄酰氧基的式(IV)的中间体化合物反应而制得。S在反应惰性溶剂例如氯化烃如二氯曱烷或酮例如甲基异丁基酮中，并且在合适的碱例如碳酸钠、碳酸氪钠或三乙胺存在下进行。4觉拌可提高反应速度。该反应可在室温至回流温度下方便地进4亍。(T)(IV)(Ic)或者，式(Id)的最终化合物可通过将式(I')的最终化合物与式(V)羧酸反应而制得。该反应可在反应惰性溶剂例如氯化烃如二氯曱烷，在合适的石威例如-友酸钠、碳酸氢钠或三乙胺存在下，以及在激活剂例如DCC(二环已基碳二亚胺)、CDI(羰基二咪唑)和EDCI存在下进行。搅拌可提高反应速度。该反应可在室温至回流温度下方便地进4亍。CD(V)脚式(Ie)的最终化合物可通过将式(T')的最终化合物与其中式(VI)中的W2是合适的离去基团例如卣素如氯或溴或石黄酰氧基离去基团例如曱磺酰氧基或苯磺酰氧基的式(VI)化合物烷化而制得。该反应可在反应惰性溶剂例如氯化烃如二氯曱烷，醇例如乙醇或酮例如甲基异丁基酮中，并且在合适的碱例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺存在下进行。搅拌可提高反应速度。该反应可在室温至回流温度下方便地进行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>中间体化合物进行还原,烷基化而制得。所述还原,烷基化可在反应惰性溶剂例如二氯曱烷、乙醇或甲苯或其混合物中，并且在合适的还原剂例如硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行。当使用硼氢化物作为还原剂时，可方便地使用络合物形成剂例如异丙醇钬(IV)，描述在J.Org.Chem,1990，55,2552-2554中。还可以方便地使用氢作为还原剂，其与合适的催化剂例如披钯炭或披铂炭联合使用。当使用氢作为还原剂时，可有利地向反应混合物中加入脱水剂例如叔丁醇铝。为了防止反应物和反应产物中一些官能团发生不希望的进一步氬化，向反应混合物中加入合适的催化剂毒物例如噻吩或喹啉-硫也可以是有利的。搅拌并且任选高温和/或高压可提高反应速度。(r)(vn)(H)式(Ig)的最终化合物是通过Tetrahedron，1997，53，16463-16470;J.Am.Chem.Soc.1998，120，11798-11799或TetrahedronLetters,2002，43，5965-5968中描述的BoronicManmch反应，采用式(I')的中间体化合物与中间体化合物(，)和(IX)而方便地制得的，其中式(V1II)中的Y是式-CH2-或〉C(^0)的二价基团，并且式(IX)中的\￥3是氢或烷基链。所述BoronicMannich反应可以以"一勺烩"反应方式，使用式(V111)的糖或其二聚体与式(IX)的芳基硼酸或芳基硼酸酯，在反应惰性溶剂例如二氯曱烷、乙醇或2，2,2-三氟乙醇或其混合物中进行。搅拌可提高反应速度。该反应可在室温至回流温度下方<更地进行。下列实施例是用来举例说明但不是限制本发明的范围。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>实验部分在下文中，"RT，，是指室温，"CDI"是指l,l，-羰基二咪唑，"DIPE，，是指二异丙基醚，"MIK"是指曱基异丁基酮，"BINAP"是指[l,r-联二萘]-2，2，-二基二[二苯基磷],"NMP，，是指l-曱基-2-吡咯烷酮，"Pd2(dba)3"是指三(二亚千基丙酮)二钯，"DMF"是指W-二曱基甲酰胺，"EDCI"是指l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐且"HOBT"是指羟基苯并三唑。制备中间体化合物实施例Ala.制备中间体化合物1将Et3N(0.55mol)加入到7-(笨基甲基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.5mol)在甲笨(1500ml)内的搅拌着的混合物中。用1小时加入3,5-二(三氟曱基)笨曱酰氯(O.Smol)(放热反应)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后静置一个周末，并用水洗涤3次(500ml，2x250ml)。分离出有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。产量245g(100%)。将2g该级份从石油醚中结晶，获得了lg中间体化合物1(50%)。b.制备中间体化合物2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>将HC1cp(300ml)加到中间体化合物1(0.5mol)在乙醇(300ml)和水(300ml)内的混合物中。将该反应化合物在60。C搅拌20小时。滤出沉淀，研磨，在H20中搅拌，过滤，用石油醚洗涤并干燥。产量192g中间体化合物2((±)-1-[3,5-二(三氟曱基)苯甲酰基]-2-(笨基曱基)-4-哌啶酮)(89.4%)(R和S对映体的混合物)。c.制备中间体化合物3和中间体化合物4通过使用Chiralpak的手性柱色谱法(CHIRALPAKASIOOOA20mm(DAICEL);洗脱剂己烷/2-丙醇70/30)将中间体化合物2分离成其旋光异构体。收集两个产物级份，并将溶剂分別蒸发。从级份1中获得32.6g中间体化合物3(R)，并从级份2中获得30.4g中间体化合物4(S)。实施例A2a.制备中间体化合物5和中间体化合物11(2R-反式)(2R-顺式)中间体5中间体ll^寻4-(2-氨基曱基)陽1-(笨基曱基)-4-口底口定醇(才艮才居/wra/7e"w,/ow厂w"/o/M^"""/dm"'/o'广/97力'稀4M-2J中教导的制备，其内容引入本文)(0.0723脂1)，中间体化合物2(按照Al.b制备)(0.082mol)和Pd/C(3.57g)在Ti(,PrO)4(39ml)、CH;OH(370ml)和。塞吩(2.5ml)中的混合物在50。C在3巴压力下氢化30小时，然后用cehte过滤。用CH3OH/CH2Cl2洗涤Celite。蒸发滤液。用CH2Cl2溶解残余物，倒入H20内，用K2CO310%和H20碱化，搅拌10分钟并且用celite过滤。用CH2C12洗涤Celite数次。用CH2Cl2萃取滤液。用CH2Cl2洗涤有机层，干燥(MgS04),过滤并蒸发溶剂至干。用Kromasil柱色谱法(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/0.1-90/10/0.4;20-45jum)纯化残余物。收集纯的级份并蒸发溶剂。从级份l中得到3.8g中间体化合物5(2R-反式)(80/。)，并从级份2中得到:7.3g中间体化合物11(2R-顺式)(16。/0)。b.制备中间体化合物12在(TC将W-乙基-AM;i-甲基乙基)-2-丙胺(0.00S9mol)及然后将triphosgene(0.0014mol)加入到中间体11(根据A2.a制备)(0.0029mol)在CH2Cl2(100ml)的溶液中。将混合物搅拌2小时。加入H20和冰。用NaCl洗涤有机层，干燥(MgS04)，过滤并蒸发溶剂至干。残余物(1.2g)通过硅胶柱色谱法(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1;15-40pm)纯化。收集纯的级份并且蒸发溶剂。产量0.62g中间体化合物12(2R-顺式)(30%)。c.制备中间体化合物13将中间体化合物12(根据A2.b制备)(0.0009mol)和Pd/C10%(O.lg)(2R-顺式)(2R-顺式)在CH3OH(15ml)中的混合物在室温下，在3巴压力下氢化18小时，用celite过滤。用CH2C12/CH30H洗涤Celite。蒸发滤液。产量0.46g中间体化合物13(86%)。实施例A3a.制备中间体化合物6和7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>将中间体化合物2(根据Al.b制备)(O.lmol)、1,4-二氧-8-氮杂螺[4.5]發烷(O.lmol)和Ti(,PrO)4(O.l脂l)在CH3OH(500ml)中的混合物在50。C，H2和Pd/C10。/。(5g)为催化剂，在噻吩溶液(3ml)存在下氢化。吸收H2(1当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液。将残余物置于CH2C12/H20中，并搅拌15分钟。分离有机层，用H20洗涤，干燥并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱剂CH2C12/CH30H98/2，97/3)纯化。收集两个产物级4分并蒸发其溶剂。/人级份1中得到1:17g(不纯的)。从级^分2中得到12.7g中间体化合物6。从级份3中得到3:13.7g中间体化合物7。b.制备中间体化合物8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>将中间体化合物7(根据A3.a制备)(0.025mol)在HCl(浓盐酸)(200ml)中的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾倒入冰/(50%NaOH溶液)并加入CH2C12。分离有机层，用H20洗涤2次，干燥并蒸发溶剂。向残余物中加入甲苯并蒸发溶剂。然后，从DIPE中结晶残余物。产量10.85g中间体化合物8。c.制备中间体化合物9在-20。C将nBuLi1.6M(0.012mol)慢慢加入到异丙胺(0.012mol)的THF(20ml)溶液中。混合物冷却至^(TC。慢慢加入乙腈(0.012mo1)的THF(10ml)溶液。混合物在-70。C搅拌1小时。慢慢加入中间体化合物8(根据A3.b制备)(0.006mol)的THF(40ml)溶液。将混合物在-78。C搅拌30分钟，倾倒入饱和NH4C1中并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤，并蒸发溶剂。残余物(2.2g)通过硅胶柱色谱法(洗脱剂CH2Cl2/CH3OHZNH4OH95/5/0.1;15-40jum)纯化。收集纯的级份并蒸发溶剂。产量1.2g中间体化合物9(34。/。)。d.制备中间体化合物10将中间体化合物9(根据A3.c制备)(0.002mol)和NiRa(1.2g)在MeOH/NH3(20ml)中的混合物在室温下在3巴压力下，氢化2小时，然后用celite过滤。用CH2Cl2/CH3OH洗涤Celite。蒸发滤液。分离有机层，千燥(MgS04),过滤，并蒸发溶剂。产量lg中间体化合物10(82%)。制备最终化合物实施例Bla.制备最终化合物1.2室温下将CDI(0.004mol)分批加入到中间体化合物5(根据A2制备)(0.003mol)的CH2C12(20ml)溶液中。混合物在室温下搅拌18小时。用K2C0310%洗涤有机层，干燥(MgS04)，过滤，并蒸发溶剂。残余物(1.9g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1;15-40pm)。收集纯的级份并蒸发溶剂。产量0.58g最终化合物1.2(32%)。b.制备最终化合物1.1将最终化合物1.2(O.OOlmol)和Pd/C(0.5g)在CH3OH(6ml)中的混合物在50。C在3巴压力下，氢化l8小时，然后用celite过滤。用CH2C12/CH30H洗涤Celite。蒸发滤液。产量0.57g最终化合物1.1(100%)。(2R-反式)实施例B2制备最终化合物1.4在室温下将EDCI(O.OOlmol)分批加入到最终化合物1.1(O.OOlmol)、环丙烷羧酸(0.001mo1)、HOBt(0.001mol)和Et3N(O.OOlmol)在CH2Cl2(6ml)的溶液中。混合物在室温下搅拌18小时。用K2C0310%洗涤有机层，干燥(MgS04),过滤，并蒸发溶剂。残余物(0.6g)通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱剂CH2C12/CH30H98/2-95/5;45-60jum)。收集纯的级份并蒸发溶剂。产量0.55g最终化合物1.4。当L-部分含有手性中心时，可以使用合适的柱色谱法进一步分离混合物或手性化合物可以用于制备(例如使用市售的(3R)-四氢化-3-呋喃曱酸制备最终化合物1.6)。实施例B3制备最终化合物2.24在室温下将o-氯笨甲醛(1.2当量)加入到中间体化合物10(根据A3.d制备)的MeOH溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。加入NaBH3CN(1.2当量)。混合物在室溫下搅拌18小时，过滤并用CH2Cl2洗涤。加入PS-TS-NHNH2(0.6当量)。混合物在室温下搅拌3小时。产量llmg(4.3%)最终化合物2.24。下列化合物是依据上述实施例之一制得的。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>C.分析数据对于所有化合物，记录的是LCMS数据.LCMS条件一般方法HPLC梯度是通过AllianceHT2795(Waters)系统提供的，该系统包括带脱气器的四元泵、自动釆样器和DAD检测器。从柱中流出的液流分开进入MS检测器。MS检测器配有电喷射离子源。毛细管针头电压是3kV并且源温度保持在IO(TC。使用氮气作为喷雾器气体。采用Waters-MicromassMassLynx曙Openlynx凄t才居系绍除一般方法夕卜.反相HPLC是在KromasilC18柱(5jum，4.6xl50mm)上以lml/mm的流速进行的。采用两个流动相(流动相A:100%6.5mM乙酸铵+0.2%甲酸；流动相B:100%乙腈)来运行梯度条件，从60%A和40%B1分钟至100%B4分钟，100%B5分钟至60%A和40%B3分钟，并且用600/()A和40。/()B再平衡3分钟。进样体积5jul。对于正离子化模式，锥电压是20V。质谱是通过从100-900以ls扫描，使用0.1s的停留时间获得的。除一般方法外反相HPLC是在KromasilC18柱(3.5jum，4.6xl00mm)上以0.8ml/min的流速进行。采用三个流动相(流动相A:100%7mM乙酸铵；流动相B:100%乙腈；流动相C:0.2%曱酸+99.8%超纯水)来运行梯度条件，从35%A、30%B和35。/。C(保持1分钟)至100%B4分钟，100%B4分钟并用初始条件再平tf2分钟。进样体积10jul。对于正和负离子化模式，锥电压是20V。质谱是通过从100-1000以0.4s扫描，使用0.3s的中间扫描延迟获得的。2:所有化合物的LCMS母峰和保留时间。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>实施例D.对h-NK卜h-NK2和h-NK3受体的结合实一验曰使用放射配体结合技术，离子通道和转运蛋白结合位点的相互作用。受体、感兴趣的受体或转运蛋白，用放射性标记物([3司-或[1251]配体)培养来自组织匀浆或细胞的膜来标记特殊受体。通过使用已知可与放射性配体竟争结合至受体部位的未标记的药物(空白)选择性抑制受体结合，区别结合放射性配体的特异性受体与非特异性标记的膜。随后培养，得到标记的膜，并用过量的冷却的緩冲液沖洗，并在吸气下快速过滤以除去未结合的放射活性。用闪烁计数器计数结合放射性的膜，并用每分钟计数表示结果(cpm)。将化合物溶解于DMSO中，并在1(T1G-10-5M范围中的IO个浓度下测试。评估本发明化合物从表达在CHO细胞内的克隆人h-NK!受体取代[3H]-P物质，从表达在Sf9细胞内的克隆人h-NK2受体取代fH]-SR-48968和从表达在CHO细胞内的克隆人h-NK3受体取代[3H]-SR-142801的能力。对于所有本发明化合物，其对h-NId受体的结合值(pIC5o)的范围在10和6之间。实施例D.2:信号转导(ST)此实验在体外评估功能性NKj的拮抗活性。为测定细胞内Ca+,农度，细胞在来自Costar的96孔(黑壁/透明底)板中生长2天直至达到融合。在37。C使细胞装载含0.1%BSA和2.5mM丙磺舒的在DMEM中的2yMFluo31小时。用含2.5mM丙磺舒和0.1%85八(03++-緩冲液)的Krebs缓冲液(140mMNaCl、lmMMgCl2x6H20、5mMKC1、10mM葡萄糖、5mMHEPES、1.25mMCaCl2;pH7.4)洗涤3x。在室温下用一定浓度范围内的拮抗剂将细胞预培养20分钟，并在加入激动剂后在FluorescenceImagePlateReader(FLIPR来自MolecularDevices、Crawley、England)中测定Ca+气信号。短暂的〔&++-峰被视为相关信号且相应孔的平均值如下述分析。使用GraphPadProgram程序，通过计算机曲线拟合分析S形剂量响应曲线。化合物的ECs(r值是显示50%最大效应的有效剂量。将对有最大效应的激动剂的回应正常化到100%而得到平均曲线。对于拮抗效应，IC,值使用非线性回归计算。测试代表性选择的化合物的信号传导的pIC5。数据列于表4中。最后一列表示-不限于此-化合物可能最适于的那种作用。当然，由于部分神经激肽受体没有测试数据，明显地这些化合物可能归因于另一适宜的用途。表4:所选化合物的信号传导的药理学数据(n.d.:未测试)<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>E.组合物实施例在这些实施例中使用的"活性组分"(A.I.)是指式(I)化合物，其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其w-氧化物形式和其前药。实施例E.1:口月良滴剂于608(TC将500gA丄溶于0.5升2-羟基丙酸和l.5升聚乙二醇中。冷却至3040。C后，加入35升聚乙二醇，并充分搅拌混合物。然后加入1750g糖精钠在2.5升纯净水中的溶液，并在搅拌时加入2.5升可可调味剂和聚乙二醇至体积为50升，得到含10mg/mlA丄的口服滴剂溶液。得到的溶液装入适宜的容器中。实施例E.2:口服溶液将9g4-羟基苯曱酸曱酯和lg4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升煮沐的纯净水中。在3升此溶液中先溶解10g2,3-二羟基丁二酸，后溶解冗gA丄。将后者溶液与前者溶液的剩余部分混合并向其中加12升1,2,3-丙三醇和3升山梨醇70%溶液。将40g糖精钠溶于0.5升水中，加入2ml木莓和2ml醋栗精。将后者溶液与前者合并，加入水至体积20升得每匙(Sml)含5mg活性组分的口服溶液。将得到的溶液装入适宜的容器中。实施例E.3:薄膜包衣片片.剤.核.'i的.制.备将100gA.1.、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，此后用5g十二烷基碌iJ菱钠和10g聚乙烯吡咯酮在约200ml水的溶液中润湿。将湿粉混合物过筛、千燥和再过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将整个充分混合并压片，得10000片片剂，每片含10mg活性组分。包—泉将5g乙基纤维素在150ml二氯曱烷中的溶液加入10g甲基纤维素在75ml变性乙醇内的溶液中。然后加入75ml二氯曱烷和2Jml1,2,3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化，并溶于75ml二氯曱烷中。后者溶液加入前者中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯酮和30ml浓缩颜色悬浮液并将整个匀化。在包衣装置中用如此得到的混合物包衣片剂核实施例E.4:注射溶液将1.8g4-羟基笨甲酸曱酯和0.2g4-羟基笨曱酸丙酯溶于约0.5升注射用沸水中。冷却至约50。C后，搅拌下加入4g乳酸、0.05g聚乙二醇和4gA丄。将溶液冷却至室温，并用注射用水补充至1升，得含4mg/mlA丄的溶液。通过过滤将溶液灭菌并装入无菌容器中。权利要求1.通式(I)化合物其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中R2是Ar2、Ar2-烷基、二(Ar2)烷基、Het1或Het1-烷基；X是共价键或式-O-、-S-或-NR3-的二价基团；Q是O或NR3；每个R3彼此独立地为氢或烷基；R1选自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；n是等于0、1或2的整数；m是等于1或2的整数，条件是如果m是2，则n是1；Z是共价键或式-CH2-或＞C(＝O)的二价基团；A1、A2、A3和A4各彼此独立地选自-CH2CH2-、-C(＝O)O-和-OC(＝O)-，条件是选自-C(＝O)O-和-OC(＝O)-中至少一个，并且＝O是在相对于N-原子的α位；每个Alk彼此独立地代表共价键；具有1-6个碳原子的二价直链或支链饱和或不饱和烃基；或具有3-6个碳原子的环状饱和或不饱和烃基；每一所述基团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个苯基、卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基取代；Y是共价键或式-C(＝O)-、-SO2-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二价基团，其中R是H、CN或硝基；L选自氢、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、一-和二(烷基)氨基、一-和二(烷氧基羰基)氨基、一-和二(烷基羰基)氨基、一-和二(Ar3)氨基、一-和二(Ar3烷基)氨基、一-和二(Het2)氨基、一-和二(Het2烷基)-氨基、烷基磺酰基、降冰片烷基、金刚烷基、三环十一烷基、Ar3、Ar3-氧基、Ar3羰基、Het2、Het-氧基、Het2羰基及一-和二(Het2羰基)氨基；Ar1是苯基，所述苯基任选被各彼此独立地选自下列的1、2或3个取代基取代卤素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；Ar2是萘基或苯基，每一所述基团任选被各彼此独立地选自下列的1、2或3个取代基取代卤素、硝基、氨基、一-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、羰基、烷氧基羰基、氨基羰基及一-和二(烷基)氨基羰基；Ar3是萘基或苯基，每一所述基团任选被各彼此独立地选自下列的1、2或3个取代基取代烷氧基、烷基羰基氨基、甲磺酰基、Ar1羰基氧基烷基、Ar1烷氧基羰基、Ar1烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、吡啶基、吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；Het1是选自下列的单环杂环基吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或选自下列的二环杂环基喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基和色烯基；其中每一单环和二环杂环基可任选在任何原子上被一个或多个分别彼此独立地选自卤素、氧基和烷基的基团取代；Het2是选自下列的单环杂环基吡咯烷基、二氢-2H-吡喃基、吡喃基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、唑烷基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、1H-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和四唑基；或选自下列的二环杂环基2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯、八氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯、八二环庚基、苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、色满基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、苯并唑基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并异唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基或苯并噻吩基；其中每一单环和二环杂环基可任选在任何原子上被一个或多个选自下列的基团取代Ar1、Ar1烷基、Ar1烷氧基烷基、卤素、羟基、烷基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、氧基、烷氧基、烷基羰基、Ar1羰基、一-和二(烷基)氨基烷基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；每一烃基任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自下列的基团取代苯基、卤素、三卤代甲基、氨基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氰基、氧基、羟基、甲酰基和氨基；并且烯基是具有1-6个碳原子并且具有一个或多个不饱和键的直链或支链不饱和烃基；或具有3-6个碳原子并且具有一个或多个不饱和键的环状不饱和烃基；每一烃基任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自下列的基团取代苯基、卤素、氰基、氧基、羟基、甲酰基和氨基。2.权利要求1的化合物，其特征在于，螺部分具有式(fl)或(f2)，其中变量如式(I)中所定义，并且"a"是指式(I)的哌啶基部分，并且"b"是指式(I)的Alk-Y-Alk-L-部分。(f"问3.权利要求1-2任一项的化合物，其特征在于，Ri是苄基，连接在2-位上，或R'是笨基，连接在3位上。4.权利要求l-3任一项的化合物，其特征在于，R2-X-C(=Q)4p分疋3,5-一-(二氛曱基)冬基叛基。5.权利要求l-4任一项的化合物，其特征在于，m和n都等于l。6.权利要求1-5任一项的化合物，其特征在于，Z是共价键。7.权利要求1-6任一项的化合物，其特征在于，Y是共价键或-c(=o)-。8.权利要求卜7任一项的化合物，其特征在于，每一Alk彼此独立地是共价键或-CH2-。9.权利要求l-8任一项的化合物，其特征在于，L选自氢、异丙基、戊基、环丙基、环己基、四氢呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、苯基、p比梵基和。比漆基。10.权利要求l-9任一项的化合物，其特征在于R2是苯基，其任选被1、2或3个卣素烷基取代基取代；X是共价键；Q是O;W是苯基或,基；n是等于1的整数；m是等于1的整数；A1、A2、A3和A4各彼此独立地选自-CH2CH2-、-C(K))O-和-OC(=0)-，条件是选自-C(O)O-和-OC(K))-中至少一个，并且=0是在相对于iV-原子的a-位；t是等于0的整数；每一个Alk彼此独立地代表具有I-2个碳原子的饱和烃基的共价键或二价键；Y是共价键或式-0:=0)-的二价键；L选自氢、烷基、Ar3和Het2;A一是笨基，其任选被选自烷基、卣素和羟基的一个取代基取代；He一是选自下列的单环杂环基四氢呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、塞二唑基、吡啶基、吡。秦基；其中每一单环杂环基可任选在任何原子上被一个或多个烷基取代；并且烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基。11.权利要求1的化合物如在本申请中，特别是在任一个表中描述的具有化合物编号的1.4的化合物。12.用作药物的权利要求1-12的任一项的化合物。13.用作口服活性，中枢透过性药物的权利要求l-12任一项的化合物。14.权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于治疗速激肽介导的病症的药物中的应用。15.权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防下列病症的药物中的应用精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛、特别是内脏和神经病性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾患(copd)和排尿障碍如尿失禁。16.包含可药用载体与作为活性组分的治疗有效量的权利要求1-13任一项的化合物的药物组合物。17.制备权利要求16的药物组合物的方法，其特征在于，将可药用载体与治疗有效量的权利要求l-13任一项的化合物充分混合。18.制备式(I)化合物的方法，其特征在于，a)在反应惰性溶剂中，将式(IIa)的中间体化合物与l,r-羰基二-咪唑反应获得式(Ia)的最终化合物，其中所有变量如权利要求1中所定义；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>b)在反应惰性溶剂中，并且任选在合适的还原剂存在下，用式(III)的最终化合物，其中所有变量如权利要求1中所定义；并且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>c)如果需要，按照本领域已知的转化，将式(I)化合物，特别是式(Ia)和(Ib)彼此转化，并且进一步如果需要，通过用酸处理将式(I)化合物转化为治疗活性无毒的酸加成盐，或者通过用^咸处理将式(I)化合物转化为治疗活性无毒的石威加成盐，或者反过来，通过用^威处理将酸加成盐形式转化为游离碱，或者通过用酸处理将碱加成盐转化为游离酸；并且如果需要，制备立体化学异构形式、其W-氧化物及其季铵盐。19.权利要求18的方法，其特征在于，式(Ua)、(Ia)和(Ib)化合物中的Alk-Y-Alk-L-部分和式(ffl)化合物中的Alk-L-部分是千基。全文摘要本发明涉及具有神经激肽拮抗剂活性，特别是具有NK₁拮抗活性、NK₃拮抗活性、联合的NK₁/NK₂拮抗活性和联合的NK₁/NK₂/NK₃拮抗活性的取代的氧杂-二氮杂-螺-[5.5]-十一烷酮衍生物，其制备，包含它们的组合物，及其作为药物的应用，特别是用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛，特别是内脏和神经性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障碍例如尿失禁。本发明化合物可由通式(I)代表，并且还包括其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中所有取代基如权利要求1中所定义。文档编号A61P25/18GK101133064SQ200680006612公开日2008年2月27日申请日期2006年3月3日优先权日2005年3月3日发明者A·P·庞塞勒特,B·肖恩特杰斯,F·E·詹森斯,S·库帕申请人:詹森药业有限公司