se或milk sugar)以及 高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶 囊、丸剂和颗粒的固体剂型可制备成具有包衣和外壳，例如肠溶包衣和医药调配技术中熟 知的其它包衣。其可视情况含有遮光剂，并且也可具有使其仅在或优先在肠道的特定部分 中释放或视情况以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物 质和錯。类似类型的固体组合物也可用作使用例如乳糖（lactose或milk sugar)以及高分 子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
[0126] 化合物2也可呈具有一种或一种以上如上所述的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣 药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可制备成具有包衣和外壳，例如肠溶包衣、释放控制包 衣和医药调配技术中熟知的其它包衣。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性 稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。如同在通常实践中，所述剂型也可包含除惰性稀释剂 以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、 片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。其可视情况含有遮光剂，并且也可具有使其仅 在或优先在肠道的特定部分中释放或视情况以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包 埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
[0127] 用于局部或经皮投予本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉 末、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。需要时，在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂 和任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖于本发明的范围内。 此外，本发明涵盖使用经皮贴片，所述经皮贴片具有向身体控制传递化合物的额外优点。所 述剂型可通过将化合物溶解或分散于合适介质中来制备。也可使用吸收增强剂来提高化合 物穿过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来 控制速率。
[0128] 根据一个实施例，本发明涉及抑制生物样品中的蛋白质激酶活性的方法，其包含 使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
[0129] 根据另一个实施例，本发明涉及抑制生物样品中TEC-激酶或其突变体的活性的方 法，其包含使所述生物样品与化合物2或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施 例中，本发明涉及不可逆地抑制生物样品中TEC-激酶或其突变体的活性的方法，其包含使 所述生物样品与化合物2或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
[0130] 如本文中所用的术语"生物样品"包括(但不限于)细胞培养物或其萃取物；由哺乳 动物获得的活组织检查物质或其萃取物;和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液 或其萃取物。
[0131]抑制生物样品中的蛋白质激酶或选自TEC-激酶的蛋白质激酶或其突变体的活性 适用于所属领域的技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包括(但不限于)输血、器官 移植、生物试样贮存和生物分析。
[0132] 本发明的另一个实施例涉及抑制患者的蛋白质激酶活性的方法，其包含向所述患 者投予化合物2或包含所述化合物的组合物的步骤。
[0133] 根据另一个实施例，本发明涉及抑制患者的一种或一种以上TEC-激酶或其突变体 的活性的方法，其包含向所述患者投予化合物2或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某 些实施例，本发明涉及不可逆地抑制患者的一种或一种以上TEC-激酶或其突变体的活性的 方法，其包含向所述患者投予化合物2或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例 中，本发明提供治疗有需要的患者的由一种或一种以上TEC-激酶或其突变体介导的病症的 方法，其包含向所述患者投予化合物2或其医药学上可接受的组合物的步骤。所述病症在本 文中详细描述。
[0134] 本发明每一方面的所有特征都在加以必要变更下适用于所有其它方面。
[0135] 为了能更全面地理解本文所描述的本发明，阐述以下实例。应了解，这些实例仅用 于说明性目的，而不应解释为以任何方式限制本发明。
[0136] 例证
[0137] 如下文实例中所述，在某些示范性实施例中，化合物是根据以下通用程序制备。应 了解，尽管通用方法描述某些本发明化合物的合成，但以下通用方法和所属领域的技术人 员已知的其它方法可用于本文所述的所有化合物和这些化合物中每一者的子类和种类。
[0138] 通用程序
[0139] 在具有Cu-Κα福射和LynxEye检测器的布鲁克(Bruker)D8 Advance上获得粉末X射 线衍射图。使粉末样品沉积于零背景抛光硅样品固持器上并且在测量期间旋转。如下执行 测量:40kV/40mA管功率，0.02° 2-Θ步长，37秒步进时间，和2.5-50° 2-Θ扫描范围。
[0140] 在布鲁克DPX-300MHZ型NMR光谱仪上得获质子核磁共振(? NMR)光谱。使用30°激 发脉冲，在1秒脉冲延迟下，以16次扫描，在300.13MHz下记录咕NMR光谱。使用氘化DMS0作 为溶剂。
[0141] 在帕金埃尔默(Perkin Elmer)DSC 7上使用封闭金坩埚获得DSC数据。在氮气下填 充和干燥样品。所述仪器在_5〇°C到250°C下以ΙΟΚ/min加热样品。
[0142] 使用耐驰热微量天平(Netzsch Therm〇-Microbalance)TG 209和布鲁克FT-IR光 谱仪Vector 22获得TG-FTIR数据。在氮气氛围下在铝坩埚(具有微孔)上测量样品并且以 ΙΟΚ/min从25°C加热到250°C。
[0143] 实例 1
[0144] 制备化合物2(形式P1)
[0145]
[0146] 化合物1是根据'610公开案的实例20中详细描述的方法来制备，所述公开案的全 文以引用的方式并入本文中。
[0147] 如下制备化合物1的苯磺酸盐，意即化合物2。在氮气下将化合物1加入MTBE中以形 成浆料并且将混合物加热到50-55°C。加入含苯磺酸的MTBE并且搅拌所得混合物1小时。使 混合物冷却到0-5 °C并且搅拌1小时。通过过滤收集所得固体，接着在真空下在65-70 °C下干 燥，得到化合物2。所得物质的表征表明化合物2呈结晶形式并且这种结晶形式称为形式P1。
[0148] 化合物2形式P1的FT-拉曼光谱描绘于图1中。
[0149] 化合物2形式P1的PXRD描绘于图2中。下表1列出所观测到的化合物2形式P22的X射 线衍射峰，其中每一值以°2-0表示。
[0150] 表1.所观测到的化合物2(形式P1)的X射线衍射峰
[0151]
[0152] 化合物2形式P1的TG-FTIR描绘于图3中。所得热分析图显示在130-160 °C的步骤中 损失约0.9重量％二氯甲烷(残余溶剂）。
[0153] 化合物2形式P1的DSC描绘于图4和图5中。
[0154] 实例2
[0155] 化合物2的溶解度
[0156] 在十七种溶剂和两种溶剂混合物中通过手动稀释结合目测来测量化合物2在室温 下的溶解度。结果汇总于下表2中。
[0157] 表2化合物2的溶解度
[0158]
[0159]
[0160] 实例3
[0161] 制备化合物2(形式P22)
[0162] 将化合物2(82.2mg)悬浮于甲基乙基酮(6mL)中并且将悬浮液加热到68°C，同时添 加8mL甲基乙基酮。获得澄清溶液并且加热到75°C。使溶液冷却到5°C并且部分蒸发溶剂，获 得白色沉淀物。通过过滤器离心回收所得固体，得到形式P22。表征物质并且结果如下：
[0163] 化合物2形式P22与形式P1的PXRD图的比较描绘于图6中。形式P22的FT-拉曼光谱 描绘于图7中。形式P22的TG-FTIR谱描绘于图8中。形式P22的1Η匪R描绘于图9中并且与化 合物2与其苯磺酸盐的比率为1:1的结构一致。DSC热分析图描绘于图10中并且显示在193.7 Γ下具有单一吸热过程。
[0164]下表3列出所观测到的化合物2的形式P22的X射线衍射峰，其中每一值以° 2-Θ表 不。
[0165]表3.所观测到的化合物2 (形式P22)的X射线衍射峰 [0166]
【主权项】
1. 一种化合物2，2. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物呈固体形式。3. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物实质上不含杂质。4. 一种组合物，其包含根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物和医药学上可 接受的载剂或赋形剂。5. -种根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求4所述的组合 物在制备用于抑制BTK的药物中的用途。6. -种根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求4所述的组合 物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗BTK介导的病症。7. 根据权利要求6所述的用途，其中所述病症是选自自体免疫性疾病、异种免疫性疾 病、发炎性疾病、癌症、骨胳与关节疾病或血栓栓塞病症。8. 根据权利要求7所述的用途，其中所述病症是选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、 糖尿病、B细胞慢性淋己细胞性白血病、急性淋己细胞性白血病、毛细胞白血病、非霍奇金氏 淋己瘤(non-Hodgkin ' S lymphoma)、霍奇金氏淋己瘤(Hodgkin ' S lymphoma)、多发性骨髓 瘤、结肠直肠癌、膜腺癌、骨癌、骨转移、骨质疏松症、大肠急躁症、克罗恩氏病（Crohn ' S disease)、全身性红斑狼疮或与肾移植相关的病症。9. 一种制备化合物2的方法：所述方法包括W下步骤： 提供化合物1:将化合物1与苯横酸在合适溶剂中组合;和 任选地分离化合物2。10. -种制备化合物2的方法：所述方法包括W下步骤： 将化合物1:与合适溶剂组合并且任选地加热W形成其溶液； 向所述溶液中加入苯横酸;和 任选地分离化合物2。11. 根据权利要求10所述的方法，其中化合物1的所述溶液被加热至约50到约60°C。12. 根据权利要求11所述的方法，其中化合物1的所述溶液被加热至约50到约55°C。
【专利摘要】本申请涉及BTK抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法。本发明提供一种盐形式和其组合物，其适用作一种或一种以上蛋白质激酶的抑制剂并且展现所述抑制剂的所要特征。
【IPC分类】A61K31/505, A61P7/02, C07D239/48, A61P29/00, A61P35/00, A61P3/10, A61P35/02, A61P37/02, A61P19/02
【公开号】CN105566229
【申请号】CN201610071665
【发明人】史蒂芬·理查德·维特沃斯基, 威廉·弗雷德里克·韦斯特林三世, 里奇兰德·韦恩·特斯特
【申请人】西建阿维拉米斯研究公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2011年8月8日
【公告号】CA2807051A1, CN103096716A, CN103096716B, EP2603081A1, EP2603081A4, US8563568, US20120077832, US20140057929, WO2012021444A1, WO2012021444A8