末衍射图谱显示与图19 基本相同的图。在另一个实施方式中，本发明的无定形格隆甲苯磺酸铵的玻璃化转变开始 温度是约11.6Γ。而在另一个实施方式中，本发明的无定形格隆甲苯磺酸铵的X射线粉末 衍射图谱与图19基本相同，并且其玻璃化转变开始温度是约11. 6°C。而在另一个实施方式 中，本发明的无定形格隆甲苯磺酸铵的X射线粉末衍射图谱显示无定形衍射环（amorphous halo)，但这并不与图19基本相同。
[0147] 通过X射线衍射观察到本发明的无定形格隆甲苯磺酸铵是无定形的，其中其包含 与无定形固体相关联的"无定形衍射环"。此类物质通常称作"X射线无定形的"。描述格隆 甲苯磺酸铵时，本文中所用的"无定形（的）"指的是，由X射线粉末衍射测定为无定形，例 如图19中所示。X射线无定形形式的DSC和热重的数据示于图20,而调制DSC热谱示于图 23〇
[0148] 发现无定形格隆甲苯磺酸铵具有极大的吸湿性，其在暴露至标准大气条件时易于 潮解。此外，极低的玻璃化转变使格隆铵的无定形形式难以成功配制。然而，申请人已能提 高玻璃化转变温度，并且减小由制备格隆甲苯磺酸铵的固态分散体所致的潮解的可能性。
[0149] 固态分散体可以本领域已知的多种不同方法制备，包括冻干和喷雾干燥。本文中 的固态分散体均由冻干产生。本文中制备的固态分散体示于实施例中，并且可通过如下方 式制备：将格隆甲苯磺酸铵的溶液与赋形剂的溶液在两种组分均可溶于其中的一种或多种 溶剂中合并。可将所得溶液过滤，然后冷却，从而使所述溶液冻结。冻结之后，将该溶液干 燥（例如在冷冻干燥机中），由此形成分散体。固态分散体的存在可通过如下方式来检验， 例如，通过比较起始物质与假定分散体的光谱，或通过观察其玻璃化温度与各成分的不同。 通过将两种起始物质的峰进行简单线性合并将使混合物显见，而在分散体中，峰的迀移指 示制备出了不同物质，即，固态分散体。也可通过单一玻璃化转变温度的存在而证明固态分 散体。
[0150] 包含格隆甲苯磺酸铵和赋形剂（包括单糖、二糖，和药学上可接受的聚合物（包括 环醚部分））的固态分散体可在合适的条件下形成，例如通过冻干形成。在一些实施方式 中，所述固态分散体的玻璃化转变温度是至少约25°C，包括至少约40°C和至少约60°C。在 这些和其它实施方式中，蔗糖与格隆甲苯磺酸铵的重量比是约9:1。在其它实施方式中，所 述环醚是六元环，例如乙酸琥珀羟丙甲纤维素（HPMCAS)，并且所述固态分散体的玻璃化转 变温度是至少约25°C，包括至少约40°C和至少约60°C。在这些和其它实施方式中，HPMCAS 与格隆甲苯磺酸铵的重量比是约1:1。
[0151] 包含格隆甲苯磺酸铵和赋形剂（包括药学上可接受的聚合物）的固态分散体可在 合适的条件下形成，例如，通过冻干形成，所述药学上可接受的聚合物包含聚乙二醇部分， 例如，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，例如Kollicoat? IR或聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸 乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，例如S〇luplus?^_ ?些实施方式中，所述固态分散体的玻 璃化转变温度是至少约30°C，包括至少约40°C。
[0152] 包含格隆甲苯磺酸铵和赋形剂（包括药学上可接受的聚合物）的固态分散体可 在合适的条件下形成，例如，通过冻干形成，所述药学上可接受的聚合物包含乙烯基吡咯烷 酮部分，例如，聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方 式中，所述固态分散体的玻璃化转变温度是至少约25°C，包括至少约35°C，并且还包括约 60°C。本文中所用的聚乙烯基吡咯烷酮聚合物的示例包括PVP K29/32和PVP K90。本文中 所用的乙烯基吡略烧酮-乙酸乙稀酯共聚物的示例包括Kollidon翁VA 64。
[0153] 本文中所用的术语"药学上可接受的聚合物"指的是经批准用于人类所用的药物 制剂的聚合物，包括尚未批准但正待批准的那些聚合物。
[0154] HPMCAS可用于，以HPMCAS:格隆铵为约1:1的重量比，与格隆甲苯磺酸铵形成固 态分散体。所述制备的示例可见实施例19。图24是显示分散物与组成部分之间的差异的 光谱区域的叠加红外光谱图。例如，格隆甲苯磺酸铵光谱中在约1211cm1处有一个峰，而 HPMCAS光谱中在约1235cm1处有一个峰。通过比较，在固态分散体光谱中，约1228cm 1处 出现的单一峰表明该物质不是物理混合物。这由图25证实，图25显示约42°C的单一玻璃 化转变温度（有时也称作Tg)。
[0155] HPMCAS和格隆甲苯磺酸铵的固态1:1分散体可由其红外光谱、玻璃化转变温度或 两者表征。例如，HPMCAS:格隆甲苯磺酸铵的1:1固态分散体可由约1228cm 1处的峰和/ 火约42°C的玻璃化转变温度来表征。
[0156] 蔗糖可用于与格隆甲苯磺酸铵，例如，以蔗糖：格隆铵为约9:1的重量比形成固态 分散体。所述制备的一个示例请见实施例20。图26显示约62°C的玻璃化转变温度，证实 固态分散体的存在。该玻璃化转变温度可用于表征该分散体。
[0157] 聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物可用于，与格隆甲苯磺酸铵，以例如约1:1~9:1的比 例，形成固态分散体。所述1:1分散体制备的示例可见于实施例21，而9:1分散体的示例见 于实施例22。图27a和27b是显示所述1:1分散体和组成部分之间的差异的两个光谱区域 的叠加红外光谱图。例如，格隆甲苯磺酸铵光谱中，在约1107cm1和1322cm 1处有峰，而聚 乙烯醇-聚乙二醇共聚物光谱中，在约1092cm1和1331cm 1处有峰。通过比较，在固态分散 体光谱中，分别在约1099cm1和1324cm 1处出现的单一峰表明该物质不是物理混合物。这 在图28中得到证实，图28显示约32°C的单一玻璃化转变温度（Tg)。图29显示9:1分散 体在约35°C的单一玻璃化转变温度。
[0158] 聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物和格隆甲苯磺酸铵的1:1固态分散体可通过其红外光 谱、玻璃化转变温度或两者来表征。例如，可利用所述分散体的红外光谱中的约1099cm1和 1324cm 1处存在的一个或多个峰，约32°C的玻璃化转变温度，或其结合来表征所述固态分 散体。所述9:1固态分散体可通过约35°C的玻璃化转变温度来表征。
[0159] 聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物可用于，与格隆甲苯磺 酸铵，例如，以所述聚合物：格隆铵为约1:1的重量比，形成固态分散体。所述制备的一个 示例可见于实施例23。图30a、30b和30c是显示所述分散体与所述组成部分之间的差异的 光谱区域的叠加红外光谱图。例如，格隆甲苯磺酸铵光谱中，在约938cm \约1190cm 1和约 1448cm1处有峰，而聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物光谱中，在约 1和947cm \约1197cm1和约1442cm 1处有峰。通过比较，在固态分散体光谱中，分别在约 942cm\约1195cm 1和约1445cm 1处出现的单一峰表明该物质不是物理混合物。这由图31 证实，图31显示约40°C的单一玻璃化转变温度。
[0160] 聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和格隆甲苯磺酸铵的固 态1:1分散体可通过其红外光谱、玻璃化转变温度或两者来表征。例如，聚乙烯基己内酰 胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物：格隆甲苯磺酸铵的1:1固态分散体可通过在约 942cm1、约1195cm1或约1445cm 1处的一个或多个峰、约40°C的玻璃化转变温度或其结合 来表征。
[0161] 聚乙烯基吡咯烷酮聚合物可用于，与格隆甲苯磺酸铵，例如，以聚合物：格隆铵为 约1:1的重量比，或约8:1的重量比，形成固态分散体。所述制备的一个示例可见于实施 例24、25和26。图32a、32b和32c是显示实施例24的分散体和组成部分之间的差异的光 谱区域的叠加红外光谱图。例如，实施例24中，格隆甲苯磺酸铵光谱中，在约1283cm1和 1651cm 1处有峰，而在聚乙烯基吡咯烷酮光谱中，在约1294cm \约1465cm 1和约1641cm 1处 有峰。通过比较，在所述固态分散体光谱中，分别在约1288cm \约1461cm 1和约1664cm 1处 出现的峰表明该物质不是物理混合物。此外，该分散体在约1438cm1显示有峰，其在聚合物 或格隆甲苯磺酸铵中均没有相匹配的峰。此外，图33指示，对于实施例24的分散体而言， 固态分散体显示约38°C的玻璃化转变温度。实施例25的8:1分散体显示约26°C的单一玻 璃化转变温度，如图34中所示。
[0162] 采用实施例24的聚乙烯基吡咯烷酮的1:1固态分散体可通过其红外光谱、玻璃化 转变温度或两者来表征。例如，其可通过红外光谱中1288cm \约1461cm \约1664cm 1或约 1438cm1处的一个或多个峰、约38°C的玻璃化转变温度，或其组合来表征。采用实施例25 的聚合物的8:1固态分散体可通过约26°C的玻璃化转变温度来表征。
[0163] 采用实施例26的聚乙烯基吡咯烷酮制备聚乙烯基吡咯烷酮：格隆甲苯磺酸铵约 为1:1的固态分散体。图32d是显示分散物与组成部分之间的差异的光谱区域的叠加红外 光谱图。例如，格隆甲苯磺酸铵光谱中，在约1650cm1处有峰，而在聚乙烯基吡咯烷酮光谱 中，在约1658cm 1处有峰。通过比较，在固态分散体光谱中，约1664cm 1处出现的单一峰表 明该物质不是物理混合物。这由图35证实，图35显示约36°C的单一玻璃化转变温度。
[0164] 实施例26的聚乙烯基吡咯烷酮聚合物和格隆甲苯磺酸铵的固态1:1分散体可通 过其红外光谱、玻璃化转变温度或两者来表征。例如，所述固态分散体可通过约1664cm1处 的峰，或约36°C的玻璃化转变温度或两者来表征。
[0165] 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物可用于，与格隆甲苯磺酸铵，例如，以所述 共聚物的化合物：格隆铵为约1:1的重量比，形成固态分散体。所述制备的一个示例可见 于实施例27。图36a、36b和36c是显示所述分散体与所述组成部分之间的差异的光谱区 域的叠加红外光谱图。例如，格隆甲苯磺酸铵光谱中，在约1381cm \ 1300cm \ 1283cm 1和 1651cm1处有峰，而所述共聚物光谱中，在约1377cm ^12930111和1641cm 1处有峰。通过比 较，在固态分散体光谱中，分别在约1371cm\l287cm1和1673cm 1处出现的单一峰表明该 物质不是物理混合物。这由图37证实，图37显示约64°C的玻璃化转变温度。
[0166] 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的化合物和格隆甲苯磺酸铵的固态1:1分 散体可通过其红外光谱、玻璃化转变温度或两者来表征。例如，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙 烯酯共聚物和格隆甲苯磺酸铵的1:1固态分散体可通过约1371011^1287和1673cm1处的 一个或多个峰、约64°C的玻璃化转变温度，或其组合来表征。
[0167] 苏式格隆甲苯磺酸铵可通过如下方式制备：用处于合适的溶剂（例如，有机溶剂） 中的外消旋1-甲基吡咯烷-3-醇和1，Γ羰基二咪唑处理外消旋环戊基扁桃酸，以形成格 隆铵碱；用具有拆分作用的酸（resolving acid)在合适溶剂（例如，醇）中处理该格隆铵 碱，以形成苏式格隆铵的盐；用合适的碱，在合适溶剂（例如有机溶剂和水的混合物）中处 理所述苏式格隆铵的盐，以形成苏式格隆铵碱；和，用对甲苯磺酸甲酯（也称作甲基甲苯磺 酸酯或甲基4-苯磺酸酯）在合适溶剂（例如有机溶剂）中处理所述苏式格隆铵碱，以形 成苏式格隆甲苯磺酸铵。然后可采用如本文中公开的后续处理来制备，例如，形式C、D、脱 水化的形式D或无定形的格隆甲苯磺酸铵。在形式D的情况中，该进一步处理可包括在水 中的重结晶。采用甲苯磺酸盐化合物时应注意，因为本领域已知芳基磺酸（例如对甲苯磺 酸）能够与醇反应以形成磺酸酯，其为烷基化试剂。此外，反应的平衡以惊人的程度显著地 向解离的甲苯磺酸盐阴离子方向移动，以致于甚至向3%苏式格隆甲苯磺酸铵制备物一次 性添加（spike)低达量Ippm的甲苯磺酸乙酯的情况下，甲苯磺酸乙酯的水平在长期稳定条 件（25°C/60%相对湿度）下和加速稳定条件（40°C/75%相对湿度）下，随时间降低，并在 该一次性添加数周之内不再检测得到。
[0168] 用于制备格隆铵碱的合适溶剂包括其中可溶解环戊基扁桃酸、1-甲基吡咯 烷-3-醇和1，Γ羰基二咪唑的那些，例如甲苯。选择具有拆分作用的酸，从而形成的格隆铵 碱（其为四种异构体的混合物）在用该具有拆分作用的酸处理时，产生基本生成苏式异构 体对的盐。该具有拆分作用的酸可溶于溶剂（例如醇）中，所述醇的一个示例为甲醇。该反 应取决于所得盐的不同溶解度。一种所述具有拆分作用的酸是5-硝基间苯二甲酸，而其可 溶解于甲醇。用于从苏式格隆铵碱的盐和所述具有拆分作用的酸形成苏式格隆铵碱的合适 的碱包括：氢氧化物，例如氢氧化钠，并且所述处理可在例如甲苯和水的混合物中进行。采 用对甲苯磺酸甲酯对所得碱的处理导致形成所希望的苏式格隆甲苯磺酸铵。合适的溶剂包 括丙酮和乙酸乙酯。然后，可利用水重结晶以形成形式D的格隆甲苯磺酸铵一水合物。在 一些实施方式中，用形式D接种可有助于形成形式D。然后，在一些实施方式中，可使形式D 干燥。用于合成苏式格隆甲苯磺酸铵的一般方案可见于方案1，其显示形式D的最终形成。
[0169] 方案1 -苏式格隆甲苯磺酸铵的合成流程图
[0170]
[0171] 在另一个实施方式中，本发明提供内含苏式格隆甲苯磺酸铵的局部剂，其不是溶 液，例如该局部剂是软膏或乳剂。所述乳剂的一个示例是西土马戈（cetomacrogol)乳剂。 在另一个实施方式中，所述局部剂是凝胶。
[0172] 在一个实施方式中，所述局部剂包含苏式格隆甲苯磺酸铵。在这些实施方式的一 些中，所述局部剂该包含缓冲剂和/或可以在水性溶液中。采用缓冲剂时，所述缓冲剂可以 是，例如，柠檬酸和柠檬酸钠。带缓冲剂的局部剂还可包含醇，例如乙醇。
[0173] 在另一个实施方式中，本发明提供一种药学上可接受的溶液，该溶液包含苏式格 隆甲苯磺酸铵或其溶剂化物，和一种或多种药学上可接受的添加剂。所述添加剂可包括助 溶剂（co-solvent)如乙醇，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0174] 在另一个实施方式中，该包含苏式格隆甲苯磺酸铵或其溶剂化物的药学上可接受 的溶液是水性溶液，并且还包含一种或多种缓冲剂。在多个实施方式中，所述药学上可接 受的溶液是水性溶液。缓冲剂的示例包括但不限于，柠檬酸和柠檬酸钠二水合物。柠檬酸 包括无水柠檬酸。所述溶液还可包含一种或多种醇，例如乙醇。无水乙醇是可用的醇。在 本发明的一个实施方式中，该包含格隆甲苯磺酸铵的药学上可接受的水性溶液包含约〇. 15 重量％的无水柠檬酸、约0. 06重量％的柠檬酸钠二水合物，约57~约59. 5重量％的无水 乙醇，和约1重量％~约6重量％的格隆甲苯磺酸铵。
[0175] 而在另一个实施方式中，将所述局部剂制备为具有成膜性。在此类实施方式中，采 用粘合剂。粘合剂的示例包括聚维酮，例如聚维酮K90。此类成膜性溶液还包含一种或多种 成膜剂。成膜剂的示例包括，聚乙烯甲醚/马来酸酐酸的共聚物的丁基酯。此类成膜剂的 一个示例是GantrezTM ES-425 丁基酯共聚物。
[0176] 而在另一个实施方式中，将所述药学上可接受的水性溶液制备为具有成膜性。在 此类实施方式中，采用粘合剂。粘合剂的示例包括聚维酮，例如聚维酮K90。此类成膜性溶 液还包含一种或多种成膜剂。成膜剂的示例包括，聚乙烯甲醚/马来酸酐酸的共聚物的丁 基酯。此类成膜剂的一个示例是GantrezTM ES-425 丁基酯共聚物。
[0177] 在一些实施方式中，使药学上可接受的溶液吸收在载体上。例如，所述载体可以是 垫，例如吸收垫或非织造擦拭物，其在储存和施加该溶液至皮肤的所需区域时，适于保持所 述溶液。
[0178] 根据本发明，所述吸收垫可基于棉织物或非棉织物。在一个实施方式中，所述吸收 垫基于合成的非织造织物，例如非织造人造纤维（rayon)和聚丙烯织物。在一个实施方式 中，所述吸收垫是75:25的人造纤维和聚丙烯垫。
[0179] 在一些实施方式中，所述吸收垫材料包含聚丙烯。在其它实施方式中，所述吸收垫 基本全是聚丙烯，换言之，所述垫是100%聚丙烯。所述垫可以是具有如下特点的非织造织 物。
[0180] 表7垫性质
[0181]
[0182] 局部剂，例如，吸收在垫上的格隆甲苯磺酸铵的溶液的pH是3. 5~5. 5,并且通常 是约4. 0~5. 0,包括约4~4. 7和约4. 1~4. 6。对于格隆甲苯磺酸铵一水合物局部剂， 例如对于垫而言，垫中所用的格隆甲苯磺酸铵一水合物溶液的量通常是约2g~4g，包括约 2. Sg或其它药学上可接受的量。
[0183] 局部剂例如溶液可包含不同重量百分比的格隆甲苯磺酸铵，例如，格隆甲苯磺酸 铵一水合物。在一些实施方式中，格隆甲苯磺酸铵，例如，格隆甲苯磺酸铵一水合物的重量 百分比是约1 %~约4%，包括1. 25%~约4%，包括2. 5%~3. 75%，且包括各约1. 25%、 2. 5%和约3. 75%。格隆甲苯磺酸铵，包括格隆甲苯磺酸铵一水合物的重量百分比还可以 仅以格隆铵（glycopyrronium)的重量百分比表示。对于这些重量百分比而言，所述重量 百分比可以在约0. 6%~约3. 2%变化，包括约1. 6%~约2. 4%，且包括各约0. 6%、1. 6% 和约2.4%。这些重量百分比易于被转换成形式D的重量百分比。例如，I.6%的格隆铵 (glycopyrronium)离子意味着2. 5%的形式D。在其中将其吸收在垫上，或包含或内含在其 它局部剂中的任何实施方式中，所述格隆甲苯磺酸铵可以是苏式格隆甲苯磺酸铵。所述局 部剂，例如，包含药学上可接受的溶液的吸收垫可被施加至待治疗的身体区域。
[0184] 制备格隆甲苯磺酸铵的水性溶液的方法包括，用水处理内含固态格隆甲苯磺酸铵 的溶液，从而使所述固态格隆甲苯磺酸铵在溶液中溶解。可向该溶液添加一种或多种缓冲 剂和/或醇。然后，可将如此获得的溶液吸湿在吸收垫上，从而药学上可接受的量的格隆甲 苯磺酸铵已被吸收在所述垫上。所述醇可以是乙醇，例如无水乙醇。所述缓冲剂可以是柠檬 酸和柠檬酸钠。在一些实施方式中，待溶解的格隆甲苯磺酸铵或溶剂化物是晶型形式。所 述晶型的示例包括形式C或形式D。在一些实施方式中，所述格隆甲苯磺酸铵或其溶剂化物 是X射线无定形形式。在其它实施方式中，提供通过所述方法制得的包含格隆甲苯磺酸铵 的药学上可接受的水性溶液的垫。所述吸湿过程可在所述垫处于囊袋中时进行。在多个实 施方式中，所述囊袋在吸湿过程之后热密封。典型的囊袋材料是包含铝箱作为层的层压材 料。本文方法的格隆甲苯磺酸铵可以是苏式格隆甲苯磺酸铵。
[0185] 在另一个实施方式中，格隆甲苯磺酸铵的药学上可接受的水性溶液可通过将格隆 甲苯磺酸铵溶解于水和乙醇的混合物中来制备。可在添加所述格隆甲苯磺酸铵或其溶剂化 物和所述水性溶剂之前或之后添加一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述格隆甲苯磺酸 铵可以是苏式格隆甲苯磺酸铵。
[0186] 格隆甲苯磺酸铵或其溶剂化物的药学上可接受的溶液是治疗上有用的。例如，所 述药学上可接受的溶液可用于治疗多汗症或或使哺乳动物出汗减少。所述药学上可接受的 溶液通常由其上吸收有该溶液的垫施加。在一个实施方式中，本发明提供一种治疗哺乳动 物的多汗症的方法，所述方法包括向哺乳动物的皮肤局部施加治疗有效量的格隆甲苯磺酸 铵或其溶剂化物的药学上可接受的溶液。在一个实施方式中，该哺乳动物是人。可将药学 上可接受的溶液施加至一个或多个区域，甚至全身，包括但不限于，手（例如，手掌）；腋；脚 (例如，脚底）；腹股沟；脸（例如，脸颊和前额）；和躯干（例如，背部和腹部或头皮）。在 一些实施方式中，用格隆甲苯磺酸铵或其溶剂化物治疗原发性腋部多汗症的方法包括，对 有此需要的哺乳动物皮肤局部给予治疗有效量的水性格隆甲苯磺酸铵溶液。在多个实施方 式中，所述给予可以利用吸收垫进行。在其它实施方式中，