（一）技术领域
本发明属于医药化工行业领域，特别涉及一种洛度沙胺中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法。
（二）
背景技术：
4-氯-3,5-二氨基苯甲腈是苯胺系列化合物，苯环上硝基转化为氨基反应的选择性比较强，4-氯-3,5-二硝基苯甲腈转化为4-氯-3,5-二硝基苯甲腈反应路线较多，得到目标产物的含量和收率差别较大，
传统工艺是用镍铬催化高压加氢反应还原反应，这些路线对结构复杂的4-氯-3,5-二硝基苯甲腈转化为4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的反应没有明显优势，最近山东省分析测试中心高乾等对该化合物的转化过程进行了研究；采用的制备方法如下：
一种是采用间接电化学还原路线,在离子膜电解槽中,以铜板作阴极电极,石墨作阳极电极,电流密度50ma/cm2,将sn4+还原为sn2+.然后用该电解液还原4-氯-3.5-二硝基苯甲腈为4-氯-3,5-二氨基苯甲腈（山东化工2009,38(2)高乾善[1]等，山东省分析测试中心,）。
另一种利用瑞乃镍作催化剂,丙酮作溶剂,在加氢控制剂作用下将4-氯-3,5-二硝基苯甲腈(cdnbn)选择性氢化还原,得到4-氯-3,5-二氨基苯甲腈(cdabn)（山东省分析测试中心,山东,济南,250014山东博士伦福瑞达制药有限公司,高乾善[1]高光杰[2]化工中间体2009,05(3)）；文中探讨了温度、氢气压力、控制剂、催化剂等对反应的影响；确定了最佳生产工艺条件:反应温度40℃,氢气压力2.0～3.0ompa,cdnbn:控制剂:催化剂为40:1.0:4.0。
另外对近年有报道来硒催化co/h2o还原芳烃硝化物制苯胺及其衍生物的进展,硒催化co/h2o还原反应从高压反应发展到常压反应的过程,指出在常压条件下使用硒催化co/h2o还原体系还原芳烃硝化物制苯胺及其衍生物是一个很有应用前景的方法；首次将具有"温控相转移催化"功能的非离子表面活性水溶性膦/铑配合物用于以co为还原剂的水/有机两相芳香硝基物选择还原反应，以邻氯硝基苯为底物考察了反应温度、co压力、底物浓度、催化剂浓度和水/有机两相体积比等对反应转化率和选择性的影响.结果表明,当反应条件150℃和4mpa,反应32h时,邻氯硝基苯的转化率为98%,邻氯苯胺的选择性接近100%；该技术虽然得到了技术的提升，但是该技术不适用于工业化生产4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备；
（三）
技术实现要素：
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种洛度沙胺中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种洛度沙胺中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）溶解:将4-氯-3,5-二硝基苯甲腈加入到溶剂中搅拌至完全溶解；
（2）氧化还原反应：向上述溶解液中加入水，然后再加入稀盐酸洗涤后的新鲜锌粉、镁粉，搅拌降温至5℃，然后剧烈搅拌，剧烈搅拌时控制温度为0~5℃，此时向混合液中滴加3n的无机酸，反应1.5-2.5小时；
(3)酸碱中和：通过薄层色谱分析后步骤（2）的反应液中无4-氯-3,5-二硝基苯甲腈后，用氢氧化钠水溶液调ph值为10.0~10.5；
(4）过滤:将步骤（3）中和后的混合液过滤除去没有反应的金属固体；
(5)萃取分层:将步骤（4）得到的滤液静止分层，水相萃取1次，合并有机相后再用水洗涤；
(6)脱水:水洗后的有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂；
(7)浓缩结晶:干燥后的有机相浓缩出全部的溶剂，得到固体；
(8)重结晶：上述固体加入到无水乙醇中，回流至完全溶解，热过滤后滤液缓慢降温至0℃结晶；
(9)过滤干燥：上述重结晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的乙醇悬浊液过滤，真空干燥得产品；
其中，步骤（1）中所述溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、dmso或dmf中的一种或几种的混合。
其中，步骤（2）中向混合液中滴加3n的无机酸，控制溶液ph为1.5-2.0。
其中，步骤（2）中向混合液中滴加3n的无机酸后，待反应2小时后继续滴入6n的无机酸至ph稳定后继续反应2小时。
进一步，步骤（2）所述无机酸为盐酸或硫酸。
其中，步骤（3）所述氢氧化钠水溶液质量浓度为10%。
其中，步骤（9）重结晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇悬浊液过滤，用冰乙醇淋洗后抽干，45~50℃真空干燥2小时得产品。
4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇产品的收率>90.0%，纯度>99.0%。
本发明提供了一种动态正电离子h（h+）氧化还原反应实现4-氯-3,5-二氨基基苯甲腈的制备方法，以下是反应方程式：
本发明的有益效果是：本发明采用了温和的氧化还原反应体系使氧化反应速度易于控制，副产物得到有效控制，具有安全、环保和低成本的特点，并且提高了4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的收率和纯度；并且本方法操作简单，生产设备实用性强，产品质量稳定，适合规模化生产。
（四）具体实施方式
实施例1：
一种4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法，采用如下步骤：
（1）溶解:将4-氯-3,5-二硝基苯甲腈35g加入到350ml二氯甲烷中搅拌至完全溶解；
（2）反应：上述溶解液加入100ml水，加入稀盐酸洗涤并干燥的新鲜锌粉25g，搅拌降温至5℃，剧烈搅拌下控温至0~5℃滴加3n的盐酸，滴加盐酸过程中控制ph值1.5~2.0,2小时左右滴加入3n的盐酸100ml左右，ph值稳定后继续反应2小时；
(3)酸碱中和：薄层色谱分析（2）的反应液，无原料后用10%的氢氧化钠水溶液调p值10.0~10.5；
(4）过滤:上述反应液过滤除去没有反应的锌粉固体；
(5)萃取分层:滤液静止分层，水相用100ml二氯甲烷萃取1次，合并二氯甲烷相用200ml水洗涤；
(6)干燥:水洗后的二氯甲烷相加加入无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂；
(7)浓缩:干燥后的二氯甲烷相浓缩出全部的二氯甲烷；
(8)乙醇重结晶：上述固体加入到300ml无水乙醇中，回流2h，完全溶解，热过滤，滤液缓慢降温至0℃结晶过夜；
(9)过滤干燥：上述重结晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇悬浊液过滤，冰乙醇50ml淋洗，抽干，45~50℃真空干燥2小时得产品23.5g，收率91.2%，纯度99.2%；
实施例2：
一种洛度沙胺中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法，采用如下步骤：
（1）溶解:将4-氯-3,5-二硝基苯甲腈35g加入到350ml二氯甲烷中搅拌至完全溶解；
（2）反应：上述溶解液加入100ml水，加入稀盐酸洗涤后的新鲜镁粉10g，搅拌降温至5℃，剧烈搅拌下控温至0~5℃滴加6n的盐酸盐酸，滴加盐酸过程中控制ph值1.5~2.0,2小时左右滴加入6n的盐酸50ml左右，ph值稳定后继续反应2小时；
(3)酸碱中和：薄层色谱分析（2）的反应液，无原料后用10%的氢氧化钠水溶液调p值10.0~10.5；
(4）过滤:上述反应液过滤除去没有反应的镁粉固体；
(5)萃取分层:滤液静止分层，水相用100ml二氯甲烷萃取1次，合并二氯甲烷相用200ml水洗涤；
(6)干燥:水洗后的二氯甲烷相加加入无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂；
(7)浓缩:干燥后的二氯甲烷相浓缩出全部的二氯甲烷；
(8)乙醇重结晶：上述固体加入到300ml无水乙醇中，回流2h，完全溶解，热过滤，滤液缓慢降温至0℃结晶过夜；
(9)过滤干燥：上述重结晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇悬浊液过滤，冰乙醇50ml淋洗，抽干，45~50℃真空干燥2小时得产品23.7g，收率92.1%，纯度99.1%。
实施例3：
一种洛度沙胺中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法，采用如下步骤：
（1）溶解:将4-氯-3,5-二硝基苯甲腈35g加入到350ml氯仿中搅拌至完全溶解；
（2）反应：上述溶解液加入100ml水，加入稀盐酸洗涤后的新鲜锌粉15g，搅拌降温至5℃，剧烈搅拌下控温至0~5℃滴加6n的盐酸盐酸，滴加盐酸过程中控制ph值1.5~2.0,2小时左右滴加入6n的盐酸50ml左右，ph值稳定后继续反应2小时；
（3）酸碱中和：薄层色谱分析无原料后用10%的氢氧化钠水溶液调p值10.0~10.5；
（4）过滤:上述反应液过滤除去没有反应的锌粉固体；
（5）萃取分层:滤液静止分层，水相用100ml氯仿萃取1次，合并氯仿相用200ml水洗涤；
（6）干燥:水洗后的氯仿相加加入无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂；
（7）浓缩:干燥后的氯仿相浓缩出全部的氯仿；
（8）乙醇重结晶：上述固体加入到300ml无水乙醇中，回流2h，完全溶解，热过滤，滤液缓慢降温至0℃结晶过夜；
（9）过滤干燥：上述重结晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇悬浊液过滤，冰乙醇50ml淋洗，抽干，45~50℃真空干燥2小时得产品23.4g，收率91.4%，纯度99.3%。
实施例4：
一种洛度沙胺中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法，采用如下步骤：
(1)溶解:将4-氯-3,5-二硝基苯甲腈35g加入到350ml氯仿中搅拌至完全溶解；
（2）反应：上述溶解液加入100ml水，加入稀盐酸洗涤后的新鲜镁粉15g，搅拌降温至5℃，剧烈搅拌下控温至0~5℃滴加6n的盐酸盐酸，滴加盐酸过程中控制ph值1.5~2.0,2小时左右滴加入6n的盐酸50ml左右，ph值稳定后继续反应2小时；
(3)酸碱中和：薄层色谱分析无原料后用10%的氢氧化钠水溶液调p值10.0~10.5；
(4）过滤:上述反应液过滤除去没有反应的镁粉固体；
(5)萃取分层:滤液静止分层，水相用100ml氯仿萃取1次，合并氯仿相用200ml水洗涤；
(6)干燥:水洗后的氯仿相加加入无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂，
(7)浓缩:干燥后的氯仿相浓缩出全部的氯仿；
(8)乙醇重结晶：上述固体加入到300ml无水乙醇中，回流2h，完全溶解，热过滤，滤液缓慢降温至0℃结晶过夜；
(9)过滤干燥：上述重结晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇悬浊液过滤，冰乙醇50ml淋洗，抽干，45~50℃真空干燥2小时得产品23.8g，收率93.3%，纯度99.2%。
实施例5：
一种洛度沙胺中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法，采用如下步骤：
（1）溶解:将4-氯-3,5-二硝基苯甲腈35g加入到350mldmso中搅拌至完全溶解；
（2）反应：上述溶解液加入100ml水，加入稀盐酸洗涤后的新鲜锌粉15g，搅拌降温至5℃，剧烈搅拌下控温至0~5℃滴加6n的盐酸，滴加盐酸过程中控制ph值1.5~2.0,2小时左右滴加入6n的盐酸50ml左右，ph值稳定后继续反应2小时，
(3)酸碱中和：薄层色谱分析无原料后用10%的氢氧化钠水溶液调p值10.0~10.5；
(4）过滤:上述反应液过滤除去没有反应的锌粉固体；
(5)萃取分层:滤液静止分层，水相用100mldmso萃取1次，合并dmso相用200ml水洗涤；
(6)干燥:水洗后的dmso相加加入无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂；
(7)浓缩:干燥后的dmso相浓缩出全部的dmso；
(8)乙醇重结晶：上述固体加入到300ml无水乙醇中，回流2h，完全溶解，热过滤，滤液缓慢降温至0℃结晶过夜；
(9)过滤干燥：上述重结晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇悬浊液过滤，冰乙醇50ml淋洗，抽干，45~50℃真空干燥2小时得产品23.6g，收率92.7%，纯度99.2%。
实施例6：
一种洛度沙胺中间体4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制备方法，采用如下步骤：
（1）溶解:将4-氯-3,5-二硝基苯甲腈35g加入到350mldmso中搅拌至完全溶解；
（2）反应：上述溶解液加入100ml水，加入稀盐酸洗涤后的新鲜镁粉15g，搅拌降温至5℃，剧烈搅拌下控温至0~5℃滴加6n的盐酸盐酸，滴加盐酸过程中控制ph值1.5~2.0,2小时左右滴加入6n的盐酸50ml左右，ph值稳定后继续反应2小时；
(3)酸碱中和：薄层色谱分析无原料后用10%的氢氧化钠水溶液调p值10.0~10.5；
(4）过滤:上述反应液过滤除去没有反应的镁粉固体；
(5)萃取分层:滤液静止分层，水相用100mldmso萃取1次，合并dmso相用200ml水洗涤；
(6)干燥:水洗后的dmso相加加入无水硫酸钠干燥，过滤出干燥剂；
(7)浓缩:干燥后的dmso相浓缩出全部的dmso；
(8)乙醇重结晶：上述固体加入到300ml无水乙醇中，回流2h，完全溶解，热过滤，滤液缓慢降温至0℃结晶过夜；
(9)过滤干燥：上述重结晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇悬浊液过滤，冰乙醇50ml淋洗，抽干，45~50℃真空干燥2小时得产品23.3g，收率91.1%，纯度99.3%。
本发明通过上述实施案例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不仅限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细的工艺设备和工艺流程才能实施。所述技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。