一种沙库必曲的中间体及其制备方法与流程

本发明涉及医药化工领域，更具体地涉及一种沙库必曲中间体及其制备方法。

背景技术：

沙库必曲(sacubitril)，化学名为4-(((2s,4r)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式如下：

2015年7月，美国fda批准上市抗心衰药物entresto，其是血管紧张素ii抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库必曲(sacubitril)的复方组合。缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而沙库必曲可阻断威胁降低血压的2种多肽的作用机制，因而被称为血管紧张素ii受体与脑啡肽酶的双重抑制剂；其临床表现出独特作用模式，优于标准药物的降压作用和可减少心脏衰竭的功效。

现有技术中公开了一些沙库必曲的制备方法，如下：

wo2008031567a1公开了一种制备4位氨基被取代的联苯丁酸或其衍生物的方法及其用于制备脑啡肽酶抑制剂的用途，该文献公开了以2位氨基被取代的联苯丙醇为起始物料，经氧化成醛和witting反应制得4位氨基被取代的联苯丁烯酸或其衍生物，然后在氢气存在下，以化学元素周期表中7、8和9族过渡金属元素作为催化剂和手性配位体存在下，经过还原和反应和手性拆分制备4位氨基被取代的联苯丁酸或其衍生物的方法。该4位氨基被取代的联苯丁酸或其衍生物可以进一步地制备脑啡肽酶抑制剂，包括沙库必曲。示例反应式如下：

wo2008083967a2公开了以2-羰基脯氨酸为原料，经过羧基活化、联苯取代、羰基还原、手性甲基化、开环反应和酰胺化缩合等反应制备沙库必曲的方法。反应如下：

wo2008031567a1和wo2008083967a2两篇文献公开的合成路线，虽然在起始原料的使用、手性的形成的方法和单元反应的顺序上存在一定的差别，但均存在手性原料难以获得、反应步骤繁多、手性催化还原催化剂昂贵以及反复对羧基或氨基保护和脱保护等缺点，难以顺利地实现其产业化。

cn104557600a以手性诱导试剂(s)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(s-bettibase)与2r-甲基-4-氧代-丁酸经环合、加成、脱苄基、开环、酯化及酰胺化等反应步骤制得沙库比曲。反应式如下：

所述制备沙库必曲的工艺方法，原料不易获得，反应比较繁琐。

技术实现要素：

发明概述

相比公开的现有技术，本发明提供另一种适合工业化生产的沙库必曲的制备方法。

本发明所提供的制备沙库必曲的方法，采用式(04)所示的化合物为起始物料制备沙库必曲，

其中，

所述的r1可以是苯基、甲氧基、羟基、氯、溴、碘、甲磺酸基(oms)、三氟甲磺酸基(otf)或对甲苯磺酸基(ots)；

所述的r2可以是

其中所述的r3可以是氢、-(c1-c4)烷基或-(c1-c4)烷基-芳基。其中所述的-(c1-c4)烷基在一些实施例中可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。其中所述的-(c1-c4)烷基-芳基在一些实施例中可以是苄基或被任意取代的苄基。

其中r4可以是氢、-(c1-c4)烷基、-(c3-c6)杂环基、-(c1-c4)烷基-芳基、三甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基。其中所述的-(c1-c4)烷基在一些实施例中可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。其中所述的-(c1-c4)烷基-芳基在一些实施例中可以是苄基或被任意取代的苄基。

本发明所提供的制备沙库必曲的方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保等优点。

第一方面，本发明提供了制备沙库必曲的一种起始物料，如式(04)所示的化合物；及所述式(04)所示的化合物的制备方法。

第二方面，本发明提供一种采用式(04)所示的化合物作为起始物料制备沙库必曲的方法。

术语定义

本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry”bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“-c1-c6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。

术语“杂环基”，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-ch2-基团被-c(o)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在一些实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基，是指包含3-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。除非另外说明，3-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。3-6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-ch2-基团被-c(＝o)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的3-6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在一些实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。4-7个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基。杂环基中-ch2-基团被-c(o)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子所取代。除非另外说明，4个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。4个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基。所述的4个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。5个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基。杂环基中-ch2-基团被-c(o)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在另一实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：四氢吡喃基，二氢吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。杂环基中-ch2-基团被-c(o)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，是指包含7-12个环原子的饱和或部分不饱和的螺双环或稠合双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，7-12个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。7-12个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”和“稠环基”在此处可交换使用，都是指单价或多价的饱和或部分不饱和的桥环体系，所述桥环体系是指非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和体系，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族基团可以作为其上的取代基)。

术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指单价或多价的饱和或部分不饱和环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子。例如，像下面所描述的，一个饱和的桥环体系(环b和b’)被称为“稠合双环”，而环a和环b在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，被称为“螺环”或“螺双环”。稠合双环基和螺双环基中的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。

术语“杂原子”是指o、s、n、p和si，包括n、s和p任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，n(像3,4-二氢-2h-吡咯基中的n)，nh(像吡咯烷基中的nh)或nr(像n-取代的吡咯烷基中的nr)。

术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

发明详述

第一方面，本发明提供了制备沙库必曲的一种起始物料，如式(04)所示的化合物；及所述式(04)化合物的制备方法。

在一些实施例中，本发明所述的如式(04)所示的化合物，其中所述的r1是苯基。

在一些实施例中，本发明所述的如式(04)所示的化合物，其中所述的r2是-cooh、-cooch3、-cooch2ch3、-cooch(ch3)2、-cooc(ch3)3、-cooch2ph、-ch2oh、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2och(ch3)2、-ch2oc(ch3)3、-ch2och2ph、-ch2oc(ph)3、-ch2osi(ch3)3、-ch2osi(ch2ch3)3、-ch2osi(ch3)2c(ch3)3、-conh2、-conhch3、-conhch2ch3、-conhch(ch3)2、-conhc(ch3)3、-conhch2ph或

在一些实施例中，式(04)所示的化合物可以是其具有以下之一的结构：

本发明所述的式(04)所示的化合物的制备方法，可以包括通过式(03)所示的化合物经过脱保护反应制备获得式(04)所示的化合物，

其中，

所述的r1和r2可以是如前所述的基团；

所述的r5可以是氢、-(c1-c4)烷基或-(c1-c4)烷基-芳基。其中所述的-(c1-c4)烷基在一些实施例中可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。其中所述的-(c1-c4)烷基-芳基在一些实施例中可以是苄基或被任意取代的苄基。

本发明所述的式(03)所示的化合物，可以通过式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物进行取代反应引入手性甲基制备，

其中，

所述的r1、r2和r5可以是如前所述的基团，

所述的r6可以是三氟甲磺酸基(otf)、甲磺酸基(oms)或对甲苯磺酸基(ots)。

本发明所述的式(01)所示的化合物，可以通过以式(00)所示的化合物为起始物料，进行缩合反应制备获得，

其中所述的r1可以是如前所述的基团。

在一些实施例中，本发明所述的式(04)所示的化合物的制备方法，

其中所述的r1和r2可以是如前所述的基团，包括以下步骤：

a)式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物进行取代反应引入手性甲基，

制备获得式(03)所示的化合物，

其中，

所述的r1、r2、r5和r6可以是如前所述的基团；

b)式(03)所示的化合物经过脱保护反应，制备获得式(04)所示的化合物。在一些实施例中，本发明所述的式(04)所示的化合物的制备方法包括以下步骤，

其中所述的r1和r2可以是如前所述的基团，

a)以式(00)所示的化合物为起始物料，经过缩合反应制备获得式(01)所示的化合物；

其中，

所述的r1和r5可以是如前所述的基团；

b)式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物进行取代反应引入手性甲基，制备获得式(03)所示的化合物，

其中，

所述的r1、r2、r5和r6可以是如前所述的基团；

c)式(03)所示的化合物经过脱保护反应，制备获得式(04)所示的化合物。

在一些实施例中，本发明所述的式(04)所示的化合物的制备方法包括以下步骤，

其中所述的r1是苯基，

所述r2是

其中所述的r3可以是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基，其中所述r4是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基，三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三苯甲基，四氢吡喃基；

a)以式(00)所示的化合物为起始物料，在碱性条件下，进行缩合反应制备获得式(01)所示的化合物；

其中，

所述的r1是苯基；

所述的r5是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基；

b)式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物在强碱条件下进行取代反应引入手性甲基，制备获得式(03)所示的化合物，

其中，

所述的r1是苯基，

所述r2是

其中所述的r3可以是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基，其中所述r4是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基，三甲基硅基，三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基；

所述r5是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基，

所述r6是三氟甲磺酸基(otf)、甲磺酸基(oms)或对甲苯磺酸基(ots)；

c)式(03)所示的化合物在酸或者碱存在的条件下反应，经过脱保护反应，制备获得式(04)所示的化合物。

在一些实施例中，本发明所述的式(01)所示的化合物的制备方法，包括：以式(00)所示的化合物为起始物料，在氯化镁和三乙胺存在条件下与n,n'-羰基二咪唑和式(07)所示的化合物进行缩合反应获得式(01)所示的化合物，

其中所述r5是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基。

在一些实施例中，本发明所述的式(01)所示的化合物的制备方法，以式(00)所示的化合物为起始物料，在n,n-二异丙基乙胺存在条件下与米氏酸(meldrum’sacid)、4-二甲氨基吡啶、r5oh和特戊酰氯进行缩合反应获得式(01)所示的化合物。

在一些实施例中，本发明所述的式(00)所示的化合物为4-联苯乙酸。

在一些实施例中，本发明所述的式(03)所示的化合物的制备方法包括：式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物在强碱存在条件下进行取代反应，引入手性甲基，获得式(03)所示的化合物。在一些实施例中所述的强碱是氢化钠。

在一些实施例中，本发明所述的式(04)所示的化合物的制备方法包括：式(03)所示的化合物在酸或碱存在的条件下，经过脱保护反应，制得式(04)所示的化合物。在一些实施例中的所述的酸是三氟乙酸。在一些实施例中所述的碱是氢氧化锂。

在一些实施方式中，本发明所述的制备式(04)化合物方法，可以如下述通式所示：

本发明所述的制备式(04)化合物或其中间体的方法，本领域技术人员，在本发明的构思下，可以根据公开的内容，视情况需要适当地调整反应条件，如选择其他适当的反应溶剂，调整反应的温度，适当延长反应时间以获得更好的反应效果等。通过本发明上述制备方法可以制备获得本发明所描述的式(04)所示的化合物。

上述制备方法制备得到的式(04)所示的化合物可以用于制备沙库必曲。

第二方面，本发明还提供一种采用式(04)所示的化合物作为起始物料制备沙库必曲的制备方法，

其包括以下步骤：

通过式(04)所示的化合物制备沙库必曲，

其中，

所述的r1是苯基、甲氧基、羟基、氯、溴、碘、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基；

所述的r2是

r3是氢、-(c1-c4)烷基或-(c1-c4)烷基-芳基；

r4是氢、-(c1-c4)烷基、-(c3-c6)杂环基、-(c1-c4)烷基-芳基、三甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二甲基

硅基。

在一些实施例中，沙库必曲制备方法的通式如下：

在一些实施例中，本发明所述的制备沙库必曲的方法，包括以下步骤：

a)以式(04)所示的化合物作为起始物料，经过酶催化反应，制备获得式(05)所示的化合物，

其中，

所述的r1可以是苯基、甲氧基、羟基、氯、溴、碘、甲磺酸基(oms)、三氟甲磺酸基(otf)或对甲苯磺酸基(ots)；

所述的r2可以是

其中所述的r3可以是氢、-(c1-c4)烷基或-(c1-c4)烷基-芳基，其中所述的-(c1-c4)烷基在一些实施例中可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，其中所述的-(c1-c4)烷基-芳基在一些实施例中可以是苄基或被任意取代的苄基；

其中所述的r4可以是氢、-(c1-c4)烷基、-(c3-c6)杂环基、-(c1-c4)烷基-芳基、三甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基，其中所述的-(c1-c4)烷基在一些实施例中可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，其中所述的-(c1-c4)烷基-芳基在一些实施例中可以是苄基或被任意取代的苄基；

b)通过式(05)所示的化合物制备式(06)所示的化合物，

c)式(06)所示的化合物与丁二酸酐经过酰胺化缩合反应制备获得沙库必曲。

在一些实施例中，本发明所述的制备沙库必曲的方法，包括以下步骤：

a)以式(04)所示的化合物作为起始物料，经过酶催化反应，制备获得式(05)所示的化合物，

其中，r1是苯，

r2是其中r3是氢、-(c1-c4)烷基或-(c1-c4)烷基-芳基。其中所述的-(c1-c4)烷基在一些实施例中可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，其中所述的-(c1-c4)烷基-芳基在一些实施例中可以是苄基或被任意取代的苄基；

b)通过式(05)所示的化合物制备式(06)所示的化合物，

c)式(06)所示的化合物与丁二酸酐经过酰胺化缩合反应制备获得沙库必曲。

在一些实施例中，本发明所述的制备沙库必曲的方法，其中所述的酶催化反应是在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在的条件下进行的。

在一些实施例中，本发明所述的制备沙库必曲的方法，其中b)步骤制备式(06)所示的化合物可以是先将式(05)所示的化合物进行水解反应，然后再与乙醇进行酯化反应，从而制备得到式(06)所示的化合物。

本发明所述的制备沙库必曲的方法，其中所述的c)步骤中，可以通过式(06)所示的化合物在碱存在下与丁二酸酐经过酰胺化缩合反应制备获得沙库必曲。该制备方法在现有技术中已经公开，如wo2008031567a1和cn104557600a中均有公开，为本领域技术人员所知。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，本发明示例地提供一部分制备实施例，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，mmol表示毫摩尔，mol/l及n表示摩尔/升，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，l表示升，℃表示摄氏度，esi-ms表示电喷雾电离质谱，tlc表示薄层色谱法。

实施例1

实施例1-a：制备4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯

室温下向500ml三口反应瓶a中加入200ml乙酸乙酯和28.64gn,n'-羰基二咪唑，25.00g4-联苯乙酸分批加入到反应瓶a中，控制气体产生速度。加料完毕后反应液升温至45℃反应3h，降温至20～30℃，减压抽真空1h，备用。室温下1l反应瓶b中加入280ml乙酸乙酯、28.06geto2cch2cook和15.70g氯化镁(mgcl2)，控温20～30℃，缓慢滴加入19.07g三乙胺(tea)，滴加完毕后继续搅拌1h。室温下将反应瓶a中物料加入至反应瓶b中，升温至45℃，保温反应16h。反应液降温至20～30℃，缓慢滴加180ml4n盐酸溶液，分液，有机相用6.5％碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次用量250ml，收集有机相，45℃下减压蒸除溶剂得黄棕色油状物。向所得油状物中加入150ml正己烷，20～30℃搅拌18h，过滤，滤饼用正己烷洗涤，40～50℃真空干燥5h得4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯26.3g，收率79.1％。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.60(dt,j＝15.9,6.1hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.37(dt,j＝9.7,7.9hz,1h),7.33–7.28(m,2h),4.25–4.18(m,2h),3.90(s,2h),3.52(s,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).esi-ms(m/z):283.3([m+h]+)。

实施例1-b：制备(3r)-1-乙基-4-甲基2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基琥珀酸酯

向500ml反应瓶中加入5.31g氢化钠(nah)和100ml干燥四氢呋喃(thf)，氮气置换3次。反应液降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯的四氢呋喃(thf)溶液(25.00g4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯溶解于100ml四氢呋喃(thf)中)。滴加完毕后，反应液升温至20～30℃，继续搅拌30分钟。反应液降温至0℃，缓慢滴加(r)-甲基-2-(对甲苯磺酸基)异丙酸酯的四氢呋喃(thf)溶液(31.37g(r)-甲基-2-(对甲苯磺酸基)异丙酸酯溶解于100ml四氢呋喃(thf)中)，滴加完毕后反应液升温至20～30℃，搅拌反应1.5h。hplc检测原料反应完全，向反应液中缓慢滴加150ml2nhcl调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(3r)-1-乙基-4-甲基2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基琥珀酸酯48.60g，不经纯化直接投料进行下一步反应。

实施例1-c：制备(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸

向500ml反应瓶中加入13.04g(3r)-1-乙基-4-甲基2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基琥珀酸酯和130ml四氢呋喃(thf)，反应液降温至0℃，缓慢滴加氢氧化锂一水合物(lioh.h2o)的水溶液(3.71g氢氧化锂一水合物溶解于130ml水中)。滴加完毕后，反应液升温至60～70℃，继续搅拌反应16h。hplc检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃，缓慢滴加100ml1nhcl水溶液调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸8.50g，收率85.1％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),7.66(d,j＝7.3hz,2h),7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝7.4hz,1h),7.28(d,j＝8.1hz,2h),3.82(s,2h),2.88(dd,j＝17.7,8.1hz,1h),2.76–2.69(m,1h),2.61(dd,j＝17.7,5.4hz,1h),1.05(dd,j＝16.4,7.1hz,3h).esi-ms(m/z):283.3([m+h]+)。

实施例1-d：制备(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸

将异丙胺100g溶于100ml水中，用盐酸水溶液调节ph7.5～8.0，加入250ml二甲基亚砜(dmso)，然后用0.1m的三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸(tris-hcl)缓冲溶液稀释至1000ml，并加热至40℃，加入10gω-转氨酶冷冻干粉和磷酸吡哆醛(plp)8.0g，然后滴加100g(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸的250ml二甲基亚砜(dmso)溶液，反应过程中用20％的异丙胺水溶液控制ph＝7.5～8.0，温度保持40～45℃反应24h以上，tlc监控反应完毕。过滤除去固体，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并后有机相减压浓缩蒸干，得到淡黄色固体90.2g，收率约90.2％,,ee值99％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(s,2h),7.66(dd,j＝14.2,7.7hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝8.0hz,3h),3.43(d,j＝5.4hz,1h),3.05(dd,j＝13.9,5.7hz,1h),2.86(dd,j＝13.9,7.7hz,1h),2.66(m,j＝13.9,7.0hz,1h),1.86(m,j＝14.2,8.7,5.5hz,1h),1.59(m,j＝13.9,7.7,5.9hz,1h),1.07(d,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m/z):284.3([m+h]+)。

实施例1-e：制备(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯

向500ml反应瓶中依次加入70.00g(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸和350ml无水乙醇，升温至40℃搅拌溶解得到澄清溶液。向反应液中缓慢滴加32.57g氯化亚砜，滴加完毕后升温至70℃反应。hplc检测原料反应完全，反应体系缓慢降至室温，减压蒸除溶剂得到类白色固体，向所得固体中加入630ml乙酸乙酯，升温至60℃搅拌2h，降至25℃继续搅拌2h，过滤，滤饼50℃真空干燥得白色固体70.77g，收率92％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.62(s,2h),7.54(dd,j＝14.1,7.7hz,4h),7.41(t,j＝7.6hz,2h),7.36-7.29(m,3h),4.07(q,j＝7.1hz,2h),3.67(s,1h),3.40-3.34(m,1h),2.97(dd,j＝24.3,10.9hz,2h),2.07-2.00(m,1h),1.90-1.83(m,1h),1.20-1.15(m,6h).esi-ms(m/z):312.4([m+h]+)。

实施例1-f：制备沙库必曲

按照cn104557600a说明书第[0038]段至[0039]段的实施例8所记载的方法，得沙库必曲，收率91.8％。¹hnmr(400mhz,dmso)δ7.96(d,j＝8.2hz,1h),7.62(d,j＝7.4hz,2h),7.55(d,j＝8.1hz,2h),7.43(t,j＝7.6hz,2h),7.33(t,j＝7.3hz,1h),7.24(d,j＝8.1hz,2h),4.02–3.86(m,3h),2.74(dd,j＝13.4,6.3hz,1h),2.64(dd,j＝13.4,6.8hz,1h),2.50–2.44(m,1h),2.26(dd,j＝22.4,7.3hz,4h),1.81–1.68(m,1h),1.47–1.36(m,1h),1.10(t,j＝7.1hz,3h),1.04(d,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m/z):412.2([m+h]+)。

实施例2

实施例2-a：制备叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸酯

室温下向500ml反应瓶中依次加入10.61g4-联苯乙酸、8.65g米氏酸(meldrum'sacid)、0.61g4-二甲氨基吡啶(dmap)和80ml二甲基乙酰胺(dmac)，搅拌至溶清。向反应液中缓慢滴加13.57gn，n-二异丙基乙胺(dipea)，滴加完毕后缓慢滴加6.63g特戊酰氯，滴加完毕后升温至50℃反应20h。向反应液中加入18.50g叔丁醇(t-buoh)，升温至100℃反应7h。hplc检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃，加入200ml水，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用饱和nacl水溶液洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯13.34g，收率86％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.57(t,j＝6.8hz,4h),7.43(t,j＝7.4hz,2h),7.38–7.32(m,1h),7.31–7.25(m,2h),3.87(s,2h),3.41(s,2h),1.47(s,9h).esi-ms(m/z):311.4([m+h]+)。

实施例2-b：制备(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基琥珀酸酯

向500ml反应瓶中加入5.31g氢化钠(nah)和100ml干燥四氢呋喃(thf)，氮气置换3次。反应液降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯的四氢呋喃溶液(25.00g叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯溶解于100ml四氢呋喃中)。滴加完毕后，反应液升温至20～30℃，继续搅拌30分钟。反应液降温至0℃，缓慢滴加(r)-甲基-2-(三氟甲磺酸基)异丙酸酯的四氢呋喃溶液(31.37g(r)-甲基-2-(三氟甲磺酸基)异丙酸酯溶解于100ml四氢呋喃中)，滴加完毕后反应液升温至20～30℃，搅拌反应1.5h。hplc检测原料反应完全，向反应液中缓慢滴加150ml2n盐酸调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基琥珀酸酯48.60g，不经纯化直接投料进行下一步反应。

实施例2-c：制备(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸甲酯

向100ml反应瓶中加入6.00g(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基琥珀酸酯、30ml二氯甲烷(dcm)和11.01g三氟乙酸(cf3cooh)，搅拌下升温至42℃反应22h，hplc检测原料反应完全，加入150ml6.5％碳酸氢钠溶液向反应液中缓慢滴加150ml2nhcl调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸甲酯4.10g，收率91.5％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(t,j＝7.7hz,4h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),3.78(s,2h),3.69(s,3h),3.04–2.94(m,2h),2.60–2.51(m,1h),1.18(d,j＝6.8hz,3h).esi-ms(m/z):297.3([m+h]+)。

实施例2-d：制备(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸甲酯

将异丙胺10g溶于10ml水中，用盐酸水溶液调节ph7.5～8.0，加入25ml二甲基亚砜(dmso)，然后用0.1m的三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸(tris-hcl)缓冲溶液稀释至100ml，并加热至40℃，加入1.0gω-转氨酶冷冻干粉和磷酸吡哆醛(plp)0.8g，然后滴加10g(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸甲酯的25ml二甲基亚砜(dmso)溶液，反应过程中用20％的异丙胺水溶液控制ph＝7.5～8.0，温度保持40～45℃反应24h以上，tlc监控反应完毕。过滤除去固体，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并后有机相减压浓缩蒸干，得到淡黄色固体8.95g，收率约89.6％，ee值98.5％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(s,2h),7.65(dd,j＝14.2,7.7hz,4h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝8.0hz,3h),3.68(s,3h),3.43(d,j＝5.4hz,1h),3.05(dd,j＝13.9,5.7hz,1h),2.86(dd,j＝13.9,7.7hz,1h),2.66(m,j＝13.9,7.0hz,1h),1.86(m,j＝14.2,8.7,5.5hz,1h),1.59(m,j＝13.9,7.7,5.9hz,1h),1.07(d,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m/z):311.3([m+h]+)。

实施例2-e：制备(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸

向250ml反应瓶中依次加入10g(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸甲酯、50ml四氢呋喃、50ml甲醇和2.41g氢氧化锂，20～40℃搅拌反应12h，tlc监控反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分出有机相，减压浓缩蒸干，得到淡黄色固体8.19g，收率86％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(s,2h),7.66(dd,j＝14.2,7.7hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝8.0hz,3h),3.43(d,j＝5.4hz,1h),3.05(dd,j＝13.9,5.7hz,1h),2.86(dd,j＝13.9,7.7hz,1h),2.66(m,j＝13.9,7.0hz,1h),1.86(m,j＝14.2,8.7,5.5hz,1h),1.59(m,j＝13.9,7.7,5.9hz,1h),1.07(d,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m/z):284.3([m+h]+)。

实施例2-f：制备(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯

同实施例1-e。

实施例2-g：制备沙库必曲

同实施例1-f。

实施例3

实施例3-a：制备叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸酯

同实施例2-a。

实施例3-b：制备(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-乙基琥珀酸酯

向500ml反应瓶中加入5.31g氢化钠(nah)和100ml干燥四氢呋喃(thf)，氮气置换3次。反应液降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯的四氢呋喃溶液(25.00g叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯溶解于100ml四氢呋喃中)。滴加完毕后，反应液升温至20～30℃，继续搅拌30分钟。反应液降温至0℃，缓慢滴加(r)-乙基-2-(三氟甲磺酸基)异丙酸酯的四氢呋喃溶液(33.37g(r)-乙基-2-(三氟甲磺酸基)异丙酸酯溶解于100ml四氢呋喃中)，滴加完毕后反应液升温至20～30℃，搅拌反应1.5h。hplc检测原料反应完全，向反应液中缓慢滴加150ml2nhcl调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-乙基琥珀酸酯49.60g，不经纯化直接投料进行下一步反应。

实施例3-c：制备(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸乙酯

向100ml反应瓶中加入6.00g(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-乙基琥珀酸酯、30ml二氯甲烷(dcm)和11.01g三氟乙酸(cf3cooh)，搅拌下升温至42℃反应22h，hplc检测原料反应完全，加入150ml6.5％碳酸氢钠溶液向反应液中缓慢滴加150ml2nhcl调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸乙酯4.10g，收率92％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(t,j＝7.7hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),4.06(q,j＝7.1hz,2h),3.78(s,2h),3.04–2.94(m,2h),2.60–2.51(m,1h),1.20-1.15(m,6h)..esi-ms(m/z):311.4([m+h]+)。

实施例3-d：制备(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯

将异丙胺10g溶于10ml水中，用盐酸水溶液调节ph7.5～8.0，加入25ml二甲基亚砜(dmso)，然后用0.1m的三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸(tris-hcl)缓冲溶液稀释至100ml，并加热至40℃，加入1.0gω-转氨酶冷冻干粉和磷酸吡哆醛(plp)0.8g，然后滴加10g(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸乙酯的25ml二甲基亚砜(dmso)溶液，反应过程中用20％的异丙胺水溶液控制ph＝7.5～8.0，温度保持40～45℃反应24h以上，tlc监控反应完毕。过滤除去固体，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并后有机相减压浓缩蒸干，得到淡黄色固体8.80g，收率约88.1％，ee值99.0％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.62(s,2h),7.54(dd,j＝14.1,7.7hz,4h),7.41(t,j＝7.6hz,2h),7.36-7.29(m,3h),4.07(q,j＝7.1hz,2h),3.67(s,1h),3.40-3.34(m,1h),2.97(dd,j＝24.3,10.9hz,2h),2.07-2.00(m,1h),1.90-1.83(m,1h),1.20-1.15(m,6h).esi-ms(m/z):312.4([m+h]+)。

实施例3-e：制备沙库必曲

同实施例1-f。

实施例4

实施例4-a：制备叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸酯

同实施例2-a。

实施例4-b：制备(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-异丙基琥珀酸酯

向500ml反应瓶中加入5.31g氢化钠(nah)和100ml干燥四氢呋喃(thf)，氮气置换3次。反应液降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯的四氢呋喃溶液(25.00g叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯溶解于100ml四氢呋喃中)。滴加完毕后，反应液升温至20～30℃，继续搅拌30分钟。反应液降温至0℃，缓慢滴加(r)-异丙基-2-(三氟甲磺酸基)异丙酸酯的四氢呋喃溶液(33.37g(r)-异丙基-2-(三氟甲磺酸基)异丙酸酯溶解于100ml四氢呋喃中)，滴加完毕后反应液升温至20～30℃，搅拌反应1.5h。hplc检测原料反应完全，向反应液中缓慢滴加150ml2nhcl调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-异丙基琥珀酸酯50.60g，不经纯化直接投料进行下一步反应。

实施例4-c：制备(r)-苄基-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸异丙酯

向100ml反应瓶中加入6.00g(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-异丙基琥珀酸酯、30ml二氯甲烷(dcm)和11.01g三氟乙酸(cf3cooh)，搅拌下升温至42℃反应22h，hplc检测原料反应完全，加入150ml6.5％碳酸氢钠溶液向反应液中缓慢滴加150ml2nhcl调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸异丙酯3.80g，收率84.8％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.60(dt,j＝15.9,6.1hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.37(dt,j＝9.7,7.9hz,1h),7.33–7.28(m,2h),4.93(m,1h),3.78(s,2h),3.04–2.94(m,2h),2.60–2.51(m,1h),1.30(d,j＝7.1hz,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h).esi-ms(m/z):325.4([m+h]+)。

实施例4-d：制备(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸异丙酯

将异丙胺10g溶于10ml水中，用盐酸水溶液调节ph7.5～8.0，加入25ml二甲基亚砜(dmso)，然后用0.1m的三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸(tris-hcl)缓冲溶液稀释至100ml，并加热至40℃，加入1.0gω-转氨酶冷冻干粉和磷酸吡哆醛(plp)0.8g，然后滴加10g(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸异丙酯的25ml二甲基亚砜(dmso)溶液，反应过程中用20％的异丙胺水溶液控制ph＝7.5～8.0，温度保持40～45℃反应24h以上，tlc监控反应完毕。过滤除去固体，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并后有机相减压浓缩蒸干，得到淡黄色固体8.20g，收率约82.1％，ee值96.5％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.62(s,2h),7.54(dd,j＝14.1,7.7hz,4h),7.41(t,j＝7.6hz,2h),7.36-7.29(m,3h),4.93(m,1h),3.67(s,1h),3.40-3.34(m,1h),2.97(dd,j＝24.3,10.9hz,2h),2.07-2.00(m,1h),1.90-1.83(m,1h),1.31(d,j＝7.1hz,6h),1.17(d,j＝6.8hz,3h).esi-ms(m/z):326.4([m+h]+)。

实施例4-e：制备(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸

向250ml反应瓶中依次加入10g(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸异丙酯、50ml四氢呋喃、50ml甲醇和2.65g氢氧化钠，20～40℃搅拌反应12h，tlc监控反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分出有机相，减压浓缩蒸干，得到淡黄色固体7.40g，收率85％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(s,2h),7.66(dd,j＝14.2,7.7hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝8.0hz,3h),3.43(d,j＝5.4hz,1h),3.05(dd,j＝13.9,5.7hz,1h),2.86(dd,j＝13.9,7.7hz,1h),2.66(m,j＝13.9,7.0hz,1h),1.86(m,j＝14.2,8.7,5.5hz,1h),1.59(m,j＝13.9,7.7,5.9hz,1h),1.07(d,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m/z):284.3([m+h]+)。

实施例4-f：制备(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯

同实施例1-e。

实施例4-g：制备沙库必曲

同实施例1-f。

实施例5

实施例5-a：制备叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸酯

室温下向1l反应瓶中依次加入20.00g4-联苯乙酸、14.96g米氏酸(meldrum'sacid)、0.61g4-二甲氨基吡啶(dmap)、21.40gn，n'-二环己基碳二亚胺(dcc)和200ml二氯甲烷，降温至0℃反应12h。过滤，滤除析出固体，滤液浓缩至干得到浅黄色油状物。向上述油状物中加入95ml叔丁醇，氮气保护下升温至82℃反应。tlc检测原料反应完全，反应液减压蒸馏除去叔丁醇，加入100ml二氯甲烷，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相，减压蒸除溶剂得到叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸酯24.89g，收率85％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.57(t,j＝6.8hz,4h),7.43(t,j＝7.4hz,2h),7.38–7.32(m,1h),7.31–7.25(m,2h),3.87(s,2h),3.41(s,2h),1.47(s,9h).esi-ms(m/z):311.4([m+h]+)。

实施例5-b：制备(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-苄基琥珀酸酯

向500ml反应瓶中加入5.31g氢化钠(nah)和100ml干燥四氢呋喃(thf)，氮气置换3次。反应液降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯的四氢呋喃溶液(25.00g叔丁基4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯溶解于100ml四氢呋喃中)。滴加完毕后，反应液升温至20～30℃，继续搅拌30分钟。反应液降温至0℃，缓慢滴加(r)-苄基-2-(三氟甲磺酸基)异丙酸酯的四氢呋喃溶液(33.37g(r)-苄基-2-(三氟甲磺酸基)异丙酸酯溶解于100ml四氢呋喃中)，滴加完毕后反应液升温至20～30℃，搅拌反应1.5h。hplc检测原料反应完全，向反应液中缓慢滴加150ml2nhcl调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-苄基琥珀酸酯50.60g，不经纯化直接投料进行下一步反应。

实施例5-c：制备(r)-苄基-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸苄基酯

向100ml反应瓶中加入6.00g(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-苄基琥珀酸酯、30ml二氯甲烷(dcm)和11.01g三氟乙酸(cf3cooh)，搅拌下升温至42℃反应22h，hplc检测原料反应完全，加入150ml6.5％碳酸氢钠溶液向反应液中缓慢滴加150ml2nhcl调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸苄基酯4.10g，收率91.5％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(t,j＝7.7hz,4h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.40-7.33(m,5h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),5.22(s,2h),3.78(s,2h),3.04–2.94(m,2h),2.60–2.51(m,1h),1.18(d,j＝6.8hz,3h).esi-ms(m/z):373.5([m+h]+)。

实施例5-d：制备(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸苄基酯

将异丙胺10g溶于10ml水中，用盐酸水溶液调节ph7.5～8.0，加入25ml二甲基亚砜(dmso)，然后用0.1m的三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸(tris-hcl)缓冲溶液稀释至100ml，并加热至40℃，加入1.0gω-转氨酶冷冻干粉和磷酸吡哆醛(plp)0.8g，然后滴加10g(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸苄基酯的25ml二甲基亚砜(dmso)溶液，反应过程中用20％的异丙胺水溶液控制ph＝7.5～8.0，温度保持40～45℃反应24h以上，tlc监控反应完毕。过滤除去固体，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并后有机相减压浓缩蒸干，得到淡黄色固体7.90g，收率约79.1％，ee值88.0％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.62(s,2h),7.54(dd,j＝14.1,7.7hz,4h),7.41(t,j＝7.6hz,2h),7.40-7.33(m,5h),7.36-7.29(m,3h),5.22(s,2h),3.67(s,1h),3.40-3.34(m,1h),2.97(dd,j＝24.3,10.9hz,2h),2.07-2.00(m,1h),1.90-1.83(m,1h),1.15(d,j＝6.8hz,3h).esi-ms(m/z):374.4([m+h]+)。

实施例5-e：制备(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸

向250ml反应瓶中依次加入10g(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸苄基酯、50ml四氢呋喃、50ml甲醇和2.65g氢氧化钠，20～40℃搅拌反应12h，tlc监控反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分出有机相，减压浓缩蒸干，得到淡黄色固体6.22g，收率82％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(s,2h),7.66(dd,j＝14.2,7.7hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝8.0hz,3h),3.43(d,j＝5.4hz,1h),3.05(dd,j＝13.9,5.7hz,1h),2.86(dd,j＝13.9,7.7hz,1h),2.66(m,j＝13.9,7.0hz,1h),1.86(m,j＝14.2,8.7,5.5hz,1h),1.59(m,j＝13.9,7.7,5.9hz,1h),1.07(d,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m/z):284.3([m+h]+)。

实施例5-f：制备(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯

同实施例1-e。

实施例5-g：制备沙库必曲

同实施例1-f。

实施例6

实施例6-a：制备4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯

同实施例1-a。

实施例6-b：制备(3r)--2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基-4-甲氨基-4-氧代丁酸乙酯

向500ml反应瓶中加入5.31g氢化钠(nah)和100ml干燥四氢呋喃(thf)，氮气置换3次。反应液降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯的四氢呋喃(thf)溶液(25.00g4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯溶解于100ml四氢呋喃(thf)中)。滴加完毕后，反应液升温至20～30℃，继续搅拌30分钟。反应液降温至0℃，缓慢滴加(r)-甲基-2-(对甲苯磺酸基)甲酰胺的四氢呋喃(thf)溶液(31.37g(r)-甲基-2-(对甲苯磺酸基)甲酰胺溶解于100ml四氢呋喃(thf)中)，滴加完毕后反应液升温至20～30℃，搅拌反应1.5h。hplc检测原料反应完全，向反应液中缓慢滴加150ml2n盐酸调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(3r)-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基-4-甲氨基-4-氧代丁酸乙酯48.60g，不经纯化直接投料进行下一步反应。

实施例6-c：制备(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-n,2-二甲基-4-氧代戊酰胺

向500ml反应瓶中加入15.00g(3r)-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基-4-甲氨基-4-氧代丁酸乙酯和130ml四氢呋喃(thf)，反应液降温至0℃，缓慢滴加氢氧化锂一水合物(lioh.h2o)的水溶液(4.00g氢氧化锂一水合物溶解于130ml水中)。滴加完毕后，反应液升温至60～70℃，继续搅拌反应16h。hplc检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃，缓慢滴加100ml1nhcl水溶液调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，有机相减压浓缩得到油状物(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-n,2-二甲基-4-氧代戊酰胺10.43g，收率86.5％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),7.66(d,j＝7.3hz,2h),7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝7.4hz,1h),7.28(d,j＝8.1hz,2h),3.82(s,2h),3.05(s,3h),2.88(dd,j＝17.7,8.1hz,1h),2.76–2.69(m,1h),2.61(dd,j＝17.7,5.4hz,1h),1.05(dd,j＝16.4,7.1hz,3h).esi-ms(m/z):296.3([m+h]+)。

实施例7

实施例7-a：制备4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯

同实施例1-a。

实施例7-b：制备(3r)--2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基-4-叔丁氨基-4-氧代-丁酸乙酯

向500ml反应瓶中加入5.31g氢化钠(nah)和100ml干燥四氢呋喃(thf)，氮气置换3次。反应液降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯的四氢呋喃(thf)溶液(25.00g4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代-丁酸乙酯溶解于100ml四氢呋喃(thf)中)。滴加完毕后，反应液升温至20～30℃，继续搅拌30分钟。反应液降温至0℃，缓慢滴加(r)-甲基-2-(对甲苯磺酸基)叔丁酰胺的四氢呋喃(thf)溶液(31.37g(r)-甲基-2-(对甲苯磺酸基)叔丁酰胺溶解于100ml四氢呋喃(thf)中)，滴加完毕后反应液升温至20～30℃，搅拌反应1.5h。hplc检测原料反应完全，向反应液中缓慢滴加150ml2n盐酸调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，有机相减压浓缩得到油状物(3r)-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基-4-叔丁氨基-4-氧代-丁酸乙酯48.60g，不经纯化直接投料进行下一步反应。

实施例7-c：制备(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-n-叔丁基-2-甲基-4-氧代戊酰胺

向500ml反应瓶中加入15.00g(3r)-2-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基-4-叔丁氨基-4-氧代-丁酸乙酯和130ml四氢呋喃(thf)，反应液降温至0℃，缓慢滴加氢氧化锂一水合物(lioh.h2o)的水溶液(4.00g氢氧化锂一水合物溶解于130ml水中)。滴加完毕后，反应液升温至60～70℃，继续搅拌反应16h。hplc检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃，缓慢滴加100ml1n盐酸水溶液调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-n-叔丁基-2-甲基-4-氧代戊酰胺10.05g，收率81.3％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),7.66(d,j＝7.3hz,2h),7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝7.4hz,1h),7.28(d,j＝8.1hz,2h),3.82(s,2h),2.88(dd,j＝17.7,8.1hz,1h),2.76–2.69(m,1h),2.61(dd,j＝17.7,5.4hz,1h),1.39(s,9h),1.05(dd,j＝16.4,7.1hz,3h).esi-ms(m/z):338.4([m+h]+)。

实施例8

实施例8-a：制备4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯

同实施例1-a。

实施例8-b：制备(2r)-4-(4-([1,1'-联苯]-4-基))-3-氧代-2-(1-(三苯甲氧基)丙烷-2-基)-丁酸乙酯

向500ml反应瓶中加入5.31g氢化钠(nah)和100ml干燥甲苯中，氮气置换3次。反应液降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯的甲苯溶液(25.00g4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯溶解于100ml甲苯中)。滴加完毕后，反应液升温至20～30℃，继续搅拌30分钟。反应液降温至0℃，缓慢滴加(r)-甲基-2-(对甲苯磺酸基)三苯基甲醚的甲苯溶液(31.37g(r)-甲基-2-(对甲苯磺酸基)三苯基甲醚溶解于100ml甲苯中)，滴加完毕后反应液升温至60～70℃，搅拌反应1.5h。hplc检测原料反应完全，向反应液中缓慢滴加150ml2nhcl调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，合并有机相，有机相减压浓缩得到油状物(2r)-4-(4-([1,1'-联苯]-4-基))-3-氧代-2-(1-(三苯甲氧基)丙烷-2-基)-丁酸乙酯46.60g，不经纯化直接投料进行下一步反应。

实施例8-c：制备(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-1-(三苯甲氧基)-4-戊酮

向500ml反应瓶中加入15.00g(2r)-4-(4-([1,1'-联苯]-4-基))-3-氧代-2-(1-(三苯甲氧基)丙烷-2-基)-丁酸乙酯和130ml四氢呋喃(thf)，反应液降温至0℃，缓慢滴加氢氧化锂一水合物(lioh.h2o)的水溶液(4.00g氢氧化锂一水合物溶解于130ml水中)。滴加完毕后，反应液升温至60～70℃，继续搅拌反应16h。hplc检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃，缓慢滴加100ml1nhcl水溶液调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml有机相减压浓缩得到油状物(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-1-(三苯甲氧基)-4-戊酮11.24g，收率85.6％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(t,j＝7.7hz,4h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.40-7.33(m,5h),7.38(m,15h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),3.71(s,2h),3.21(d,j＝6.8hz,2h),3.04–2.94(m,2h),2.60–2.51(m,1h),1.18(d,j＝6.8hz,3h).esi-ms(m/z):511.6([m+h]+)。

实施例9

实施例9-a：制备4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯

同实施例1-a。

实施例9-b：制备(2r)-4-(4-([1,1'-联苯]-4-基))-3-氧代-2-(1-(三乙基硅氧基)-2-丙醇)-丁酸乙酯

向500ml反应瓶中加入5.31g氢化钠(nah)和100ml干燥甲苯中，氮气置换3次。反应液降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯的甲苯溶液(25.00g4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯溶解于100ml甲苯中)。滴加完毕后，反应液升温至20～30℃，继续搅拌30分钟。反应液降温至0℃，缓慢滴加(r)-甲基-2-(对甲苯磺酸基)三乙基硅醚的甲苯溶液(31.37g(r)-甲基-2-(对甲苯磺酸基)三乙基硅醚溶解于100ml甲苯中)，滴加完毕后反应液升温至60～70℃，搅拌反应1.5h。hplc检测原料反应完全，向反应液中缓慢滴加150ml2n盐酸调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，有机相减压浓缩得到油状物(2r)-4-(4-([1,1'-联苯]-4-基))-3-氧代-2-(1-(三乙基硅氧基)-2-丙醇)-丁酸乙酯44.50g，不经纯化直接投料进行下一步反应。

实施例9-c：制备(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-1-(三乙基硅氧基)-4-戊酮

向500ml反应瓶中加入15.00g(2r)-4-(4-([1,1'-联苯]-4-基))-3-氧代-2-(1-(三乙基硅氧基)-2-丙醇)-丁酸乙酯和130ml四氢呋喃(thf)，反应液降温至0℃，缓慢滴加氢氧化锂一水合物(lioh.h2o)的水溶液(4.00g氢氧化锂一水合物溶解于130ml水中)。滴加完毕后，反应液升温至60～70℃，继续搅拌反应16h。hplc检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃，缓慢滴加100ml1nhcl水溶液调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，有机相减压浓缩得到油状物(r)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-1-(三乙基硅氧基)-4-戊酮10.97g，收率86.9％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(t,j＝7.7hz,4h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.40-7.33(m,5h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),3.71(s,2h),3.63(m,2h),3.04–2.94(m,2h),2.60–2.51(m,1h),1.36(m,6h),1.18(m,12h).esi-ms(m/z):383.6([m+h]+)。

实施例10

实施例10-a：制备4-([4-碘苯基]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯

室温下向500ml三口反应瓶a中加入200ml乙酸乙酯和28.64gn,n'-羰基二咪唑，25.00g4-碘苯乙酸分批加入到反应瓶a中，控制气体产生速度。加料完毕后反应液升温至45℃反应3h，降温至20～30℃，减压抽真空1h，备用。室温下1l反应瓶b中加入280ml乙酸乙酯、28.06geto2cch2cook和15.70g氯化镁(mgcl2)，控温20～30℃，缓慢滴加入19.07g三乙胺(tea)，滴加完毕后继续搅拌1h。室温下将反应瓶a中物料加入至反应瓶b中，升温至45℃，保温反应16h。反应液降温至20～30℃，缓慢滴加180ml4n盐酸溶液，分液，有机相用6.5％碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次用量250ml，收集有机相，45℃下减压蒸除溶剂得黄棕色油状物。向所得油状物中加入150ml正己烷，20～30℃搅拌18h，过滤，滤饼用正己烷洗涤，40～50℃真空干燥5h得4-([4-碘苯基]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯27.4g，收率86.5％。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ,7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.33–7.28(m,2h),4.25–4.18(m,2h),3.90(s,2h),3.52(s,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).esi-ms(m/z):333.1([m+h]+)。

实施例10-b：制备(3r)-1-乙基-4-甲基2-(2-([4–碘苯基]-4-基)乙酰基)-3-甲基琥珀酸酯

向500ml反应瓶中加入5.31g氢化钠(nah)和100ml干燥四氢呋喃(thf)，氮气置换3次。反应液降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加4-([4-碘苯基]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯的四氢呋喃(thf)溶液(25.00g4-([4-碘苯基]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯溶解于100ml四氢呋喃(thf)中)。滴加完毕后，反应液升温至20～30℃，继续搅拌30分钟。反应液降温至0℃，缓慢滴加(r)-甲基-2-(对甲苯磺酸基)异丙酸酯的四氢呋喃(thf)溶液(31.37g(r)-甲基-2-(对甲苯磺酸基)异丙酸酯溶解于100ml四氢呋喃(thf)中)，滴加完毕后反应液升温至20～30℃，搅拌反应1.5h。hplc检测原料反应完全，向反应液中缓慢滴加150ml2n盐酸调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，减压浓缩得到油状物(3r)-1-乙基-4-甲基2-(2-([4-碘苯基]-4-基)乙酰基)-3-甲基琥珀酸酯48.60g，不经纯化直接投料进行下一步反应。

实施例10-c：制备(r)-5-([4-碘苯基]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸

向500ml反应瓶中加入13.00g(3r)-1-乙基-4-甲基2-(2-([4-碘苯基]-4-基)乙酰基)-3-甲基琥珀酸酯和130ml四氢呋喃(thf)，反应液降温至0℃，缓慢滴加氢氧化锂一水合物(lioh.h2o)的水溶液(3.71g氢氧化锂一水合物溶解于130ml水中)。滴加完毕后，反应液升温至60～70℃，继续搅拌反应16h。hplc检测原料反应完全，反应液降温至20～30℃，缓慢滴加100ml1n盐酸水溶液调节ph至2～3，反应液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有机相，有机相用水洗涤两次，每次用量200ml，减压浓缩得到油状物(r)-5-([4-碘苯基]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸8.46g，收率82.0％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),7.66(d,j＝7.3hz,2h),7.28(d,j＝8.1hz,2h),3.82(s,2h),2.88(dd,j＝17.7,8.1hz,1h),2.76–2.69(m,1h),2.61(dd,j＝17.7,5.4hz,1h),1.05(dd,j＝16.4,7.1hz,3h).esi-ms(m/z):333.1([m+h]+)。

综上实施例所述，本发明提供的合成方法能够有效制备式(04)所示的化合物，并通过所述的式(04)所示的化合物进一步合成沙库必曲。本发明所述的方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保等优点。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。