本发明属于药物合成技术领域，涉及一种替卡格雷中间体的制备方法。
背景技术：
替卡格雷(Ticagrelor)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(SFDA)批准在我国上市。替卡格雷的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其结构式如下所示：
WO2010069408、WO2012063126等公开了一种以手性碳环中间体为原料通过三苯基磷钯催化下的氨化反应以及氧化、酸解、缩酮化、还原、氨基保护、酯化和还原以及脱保护等合成上述化合物的方法。该方法存在路线长、收率偏低的缺陷。
CN102659815B公开了一种新的替卡格雷中间体的制备方法，该方法涉及巧妙，反应步骤较短，该方法最初以D-核糖为原料经多步反应制得具有复杂手性化合物X，操作简便。但是该方法中，特别是脱苄基得到手性化合物X的步骤反应时间偏长、反应收率较低，只有50％左右，严重制约该方法的应用和扩大化大生产。该方法的具体反应路线如下：
CN104114542A也公开一种替卡格雷中间体的制备方法，该方法巧妙利用N-O杂六元环固定基团位置以获得特定立体中心的产物，该方法通过Pd/C加氢还原直接生成开环产物得到手性产物，但是如此，后续反应还需要羟基、氨基各自分别保护然后选择性反应，实际增加了反应步骤，增大了工作量。
因此，为了提高上述方法扩大化生产，还需要一种有效的脱苄基方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服上述方法中脱苄基收率低的缺陷，提供一种用于式I所示化合物及其取代化合物的脱苄基方法，该方法不但能够有效脱除苄基，还能减少对其他基团的影响，反应速度快，收率高，有利于工业化生产。
本发明提供一种替卡格雷中间体X的制备方法，具体地，该方法包括在氯化亚铜催化下，将式I所示的化合物与四氯化钛搅拌反应得到替卡格雷中间体X，其特征在于，
其中，G为苄基或取代苄基。
尽管上述方法中在氯化亚通催化下将式I所示的化合物与四氯化钛接触即可，为了进一步提高反应的收率和反应效率，优选情况下，该制备方法具体包括：先将式I所示的化合物与氯化亚铜在二氯甲烷中混合，然后滴入四氯化钛，搅拌反应得到替卡格雷中间体X。
在本发明中，搅拌反应在低温下反应更有利于其他基团的保持，例如搅拌反应的温度为-15～-10℃。发明人发现，随着温度提高，特别是温度高于0℃，反应的收率并没有增长，反而会破坏缩酮结构，使得反应杂乱，纯化困难，并且后续反应还需再次进行缩酮化，增加工作量。优选情况下，式I所示的化合物与四氯化钛、氯化亚铜的用量摩尔比为1：0.6～1：0.05～0.15。
进一步优选地，式I所示的化合物与四氯化钛、氯化亚铜的用量摩尔比为1：0.8～1：0.1～0.15。
为了减少外部水分等对脱苄基的影响，优选地，所述搅拌反应在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氩气或氦气等。
对于式I所示的化合物可以商购得到或者根据现有技术中的常规方法进行制备，例如根据J.Org.Chem.,2005,70,6885或者CN102659815B中的方法很简便的合成。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种新的制备替卡格雷中间体的原料，具体地，本发明提供了一种式I化合物有效的脱苄基方法，该方法较常规的1-氯乙基氯甲酸酯或者P/C加氢还原，式X所示的化合物的收率都有巨大的提高，并且对于其他基团没有影响，直接用于N-取代反应或开环得顺式羟基-胺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
制备例
式I所示的化合物的制备
在反应容器中，加入起始原料A 15.6g(100mmol)、苄基盐酸羟胺15.9g(150mmol)、碳酸钠21.2g(200mol)，并加入乙醇作为反应溶剂，室温搅拌1小时，TLC监测反应结束，反应液过滤，滤液减压浓缩；将减压浓缩产物转移至二甲苯中，升温至135℃，回流反应，TLC监测，反应结束后，反应液减压浓缩，二氯甲烷溶解，水洗三次，有机相浓缩，石油醚重结晶得到式I所示的化合物19.9g，纯度99.20％，收率74.3％。
实施例1
在烧瓶中，体系置换氮气，加入26.1g(0.1mol)式I所示的化合物与1g(0.01mol)氯化亚铜以及100ml二氯甲烷，降低温度为-10℃，然后滴入18.9g(0.1mol)四氯化钛，搅拌反应5小时，TLC监测反应完毕，反应液自然升至室温，加入水，分层，有机层水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后在石油醚中重结晶得到替卡格雷中间体X 14.9g，收率87.4％，HPLC纯度99.15％(面积归一法)。
HNMR(400MHz，d6-DMSO)4.98(s,1H),4.62(d,1H,J＝5.6Hz),4.50(s,1H),4.26(d,1H,J＝5.6Hz),2.21(d,1H,J＝12.4Hz),1.92(d,1H,J＝12.4Hz),1.39(s,3H),1.27(s,3H).
实施例2
在烧瓶中，体系置换氮气，加入26.1g(0.1mol)式I所示的化合物与0.8g(0.008mol)氯化亚铜以及80ml二氯甲烷，降低温度为-15℃，然后滴入15.2g(0.08mol)四氯化钛，搅拌反应4小时，TLC监测反应完毕，反应液自然升至室温，加入水，分层，有机层水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后在石油醚中重结晶得到替卡格雷中间体X 14.8g，收率86.7％，HPLC纯度98.88％(面积归一法)。
实施例3
在烧瓶中，体系置换氮气，加入52.2g(0.2mmol)式I所示的化合物与3g(0.03mol)氯化亚铜以及100ml二氯甲烷，降低温度为-10℃，然后滴入17.1g(0.09mol)四氯化钛，搅拌反应5小时，TLC监测反应完毕，反应液自然升至室温，加入水，分层，有机层水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后在石油醚中重结晶得到替卡格雷中间体X 14.6g，收率85.1％，HPLC纯度99.20％(面积归一法)。
实施例4
在烧瓶中，体系置换氮气，加入26.1g(0.1mol)式I所示的化合物与1g(0.01mol)氯化亚铜以及100ml二氯甲烷，降低温度为-10℃，然后滴入11.4g(0.06mol)四氯化钛，搅拌反应4～5小时，TLC监测反应完毕，反应液自然升至室温，加入水，分层，有机层水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后在石油醚中重结晶得到替卡格雷中间体X 14.1g，收率82.2％，HPLC纯度99.07％(面积归一法)。
实施例5
在烧瓶中，体系置换氮气，加入26.1g(0.1mol)式I所示的化合物与0.5g(0.005mol)氯化亚铜以及80ml二氯甲烷，降低温度为-15℃，然后滴入11.4g(0.06mol)四氯化钛，搅拌反应5小时，TLC监测反应完毕，反应液自然升至室温，加入水，分层，有机层水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后在石油醚中重结晶得到替卡格雷中间体X 13.9g，收率81.6％，HPLC纯度98.78％(面积归一法)。
对比例
将26.1g(0.1mol)式I所示的化合物、2.6g Pd/C、100ml甲醇加入到反应釜中，通入氢气10巴，25℃搅拌反应10～14小时，TLC监测式I所示的化合物反应完毕，过滤，柱层析分离替卡格雷中间体X3.4g，收率19.6％，其他副产物为脱保护二醇以及开环(N、O杂环)产物。