本发明属于药物合成领域，具体涉及一种Rucaparib中间体6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备方法。
背景技术：
Rucaparib(AG014699)化学名为：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-3,4,5,6-四氢-6H-苯并氮杂卓[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸盐，分子式为：C19H18FN3O·H3PO4，CAS号为：459868-92-9，其结构式如下。
Rucaparib是辉瑞公司研发的抗肿瘤药，它通过抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的活性，从而增强放疗和DNA损伤类化疗药物的效果。大量临床实验证明其毒副作用小，效果明确且耐受性良好，可用于癌症的潜在治疗，包括乳腺癌、卵巢癌等实体瘤。
6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯是一种制备rucaparib的重要中间体，文献(Org.Process Res.Dev.2012,16,1897-1904)报道该中间体经过还原、催化氢化、溴代、Suzuki偶联、还原氨化，最后再与磷酸成盐，即可得到Rucaparib。该路线避免使用价格昂贵、高刺激性、易变质、强腐蚀的试剂，且简化了实验操作，提高了反应的安全性和可行性，利于工业化大规模生产。
文献(Org.Process Res.Dev.2012,16,1897-1904)报道了一种6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备方法，以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，与DMFDMA反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，然后与1-二甲氨基-2-硝基乙烯反应后得到6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，进而合成Rucaparib，反应路线如下所示。
该路线使用大量的硝酸、硫酸，不利于环保，DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率低，反应原料1-二甲氨基-2-硝基乙烯较昂贵，该路线不利于工业化生产。
文献(《精细化工中间体》，2012，42(5)，48-52)报道了一种6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的改进方法，其5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，与DMFDMA反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，通过Vilsmeier-Hacck反应得到6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其与硝基甲烷反应得到，进而合成Rucaparib，反应路线如下所示。
该路线使用大量的硝酸、硫酸，不利于环保，DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率低，反应步骤长，总收率仅为15％左右。可见本领域仍然需要进一步优化研究6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的合成方法，以降低rucaparib原料的成本。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是：提供一种新的制备Rucaparib中间体6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的方法，该方法物料来源广泛，反应步骤少、产品纯度高，适合大规模生产，为进一步制备Rucaparib提供技术支持。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种制备Rucaparib中间体6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)、3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2经重氮化反应得到3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐；
(2)、向含有锌粉、无水氯化锂及活化剂的有机溶液中加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环，得到混合物A；
(3)、向混合物A中加入溴化锌及3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐，然后加入硅烷及铑催化剂反应后得到混合物B；
(4)、向混合物B中加入稀盐酸水解得到6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
(5)、6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯与硝基甲烷反应得到6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯。
其中：步骤(1)所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2的摩尔比例为1:1.0～1.3，优选为1:1.1～1.2，最优选为1:1.15；反应温度为-20℃-10℃；优选为-10℃-0℃。
步骤(1)使用的溶剂为20-40w％的四氟化硼水溶液，优选30w％的四氟化硼水溶液；所述的NaNO2优选为3-5mol/L的NaNO2水溶液。
步骤(2)所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醚、异丙醚、二氯甲烷等，进一步优选为四氢呋喃。
步骤(2)所述的2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环、锌粉、无水氯化锂的摩尔比为1：1.5～3.0：1.0～1.5，进一步优选为1：2.0～2.5：1.1～1.3。
步骤(2)所述的活化剂为1,2-二溴乙烷、碘甲烷、碘中的一种或多种，优选为1,2-二溴乙烷，其摩尔用量为2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环摩尔量的0.5-10％，进一步优选为1-5％。
步骤(3)中溴化锌的加入，可以有效避免3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐与2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的双加成副产物的出现，所述的溴化锌及3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量分别为混合物A中所用2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环摩尔用量的1.5～2.5倍及1.0～1.5倍；进一步优选地，步骤(3)所述的溴化锌及3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量分别为混合物A中所用2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环摩尔用量的1.9～2.2倍及1.15～1.25倍。
步骤(3)所述的硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三苯基氯硅烷、乙基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷中的一种或多种，优选为三甲基氯硅烷。
步骤(3)所述的铑催化剂为辛酸铑、醋酸铑等。发明人经过大量的研究发现，由于3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐有2位及6位两个反应位点，当不存在铑催化剂时，在某些实施例中最终产物为6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯和3-醛基-4-氟-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，两者约为1:1，反应不具有选择性，而存在铑催化剂，其用量为3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐及2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环总质量的1％-5％时反应具有极高的选择性，尤其是醋酸铑时，产物仅为6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯。
步骤(3)的反应温度为80-100℃，反应时间为1-10小时，优选为85-90℃，反应时间为3-5小时。
步骤(4)的反应温度为30-40℃，反应时间为1-2小时。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明路线精简，大大减少了反应的步骤，缩短了制备周期，三步反应的收率可达80％；
(2)本发明物料廉价易得，大大降低了rucaparib中间体成本，有利于rucaparib的工业化生产；
(3)步骤(1)是在水中进行的，减少了有机溶剂的使用，绿色环保；
(4)的使用，大大提高了本发明吲哚反应的选择性，具有预料不到的效果。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例1 3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的制备
将1.69g(10mmol)3-氨基-5氟苯甲酸甲酯加入到10ml 30％的四氟化硼溶液中，降温至-5℃，缓慢滴加4mol/L NaNO2的溶液2.9mL，滴加过程保持温度在-5—0℃，反应30分钟，过滤，甲醇洗涤，得到3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐2.55g，收率95.2％。
实施例2 3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的制备
将1.69g(10mmol)3-氨基-5氟苯甲酸甲酯加入到10ml 30％的四氟化硼溶液中，降温至-10℃，缓慢滴加5mol/L NaNO2的溶液2.3mL，滴加过程保持温度在-5—0℃，反应30分钟，过滤，甲醇洗涤，得到3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐2.43g，收率90.7％。
实施例3 3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的制备
将1.69g(10mmol)3-氨基-5氟苯甲酸甲酯加入到10ml 40％的四氟化硼溶液中，降温至-5℃，缓慢滴加4mol/L NaNO2的溶液3.0mL，滴加过程保持温度在-5—0℃，反应30分钟，过滤，甲醇洗涤，得到3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐2.47g，收率92.2％。
实施例4 3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的制备
将1.69g(10mmol)3-氨基-5氟苯甲酸甲酯加入到10ml 40％的四氟化硼溶液中，降温至-5℃，缓慢滴加3mol/L NaNO2的溶液4.0mL，滴加过程保持温度在-5—0℃，反应30分钟，过滤，甲醇洗涤，得到3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐2.42g，收率90.3％。
实施例5 3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的制备
将16.9g(10mmol)3-氨基-5氟苯甲酸甲酯加入到80ml 30％的四氟化硼溶液中，降温至-5℃，缓慢滴加4mol/L NaNO2的溶液30mL，滴加过程保持温度在-5—0℃，反应30分钟，过滤，甲醇洗涤，得到3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐25.8g，收率96.3％。
实施例6 6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氩气保护下，向反应器中加入1.31g锌粉(20mmol)和0.47g无水氯化锂，加入无水四氢呋喃10mL搅拌，滴加2.5mol％1,2-二溴乙烷活化10分钟，然后滴加含有1.81g(10mmol)2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的10mL四氢呋喃溶液，室温搅拌3小时后，加入4.50g溴化锌(20mmol)搅拌，降温至-15℃，然后缓慢滴加含有3.22g(12mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温，加入1.09g(10mmol)Me3SiCl、0.12g醋酸铑，加热至87℃反应4小时，冷却至室温，滴加少量稀盐酸加热至35℃，搅拌反应2小时后，乙酸乙酯提取反应溶液，有机相干燥后减压浓缩，快速柱层析(Al2O3，乙酸乙酯：石油醚＝1:10)，得到白色固体2.06g，收率93.1％(以2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环计)，纯度99.45％(HPLC面积归一法)，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ:12.56(s,1H),10.05(s,1H)，8.37(s,1H),7.76(dd,J＝9.0Hz,1H),7.56(dd,J＝10.4Hz,1H),3.82(s,3H)；EI-MS m/Z:107,190,206,221[M]+。
实施例7 6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氩气保护下，向反应器中加入1.44g锌粉(22mmol)和0.51g无水氯化锂，加入无水四氢呋喃12mL搅拌，滴加3mol％1,2-二溴乙烷活化5分钟，然后滴加含有1.81g(10mmol)2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的10mL四氢呋喃溶液，室温搅拌2小时后，加入4.50g溴化锌(20mmol)搅拌，降温至-15℃，然后缓慢滴加含有3.22g(12mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温，加入1.51g(10mmol)(C2H5)3SiCl、0.10g醋酸铑，加热至80℃反应5小时，冷却至室温，滴加少量稀盐酸加热至40℃，搅拌反应1.5小时后，乙酸乙酯提取反应溶液，有机相干燥后减压浓缩,快速柱层析(Al2O3，乙酸乙酯：石油醚＝1:10)，得到白色固体1.87g，收率84.6％(以2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环计)，纯度99.21％(HPLC面积归一法)。
实施例8 6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氮气保护下，向反应器中加入1.31g锌粉(20mmol)和0.47g无水氯化锂，加入无水四氢呋喃10mL搅拌，滴加5mol％1,2-二溴乙烷活化5分钟，然后滴加含有1.81g(10mmol)2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的10mL四氢呋喃溶液，室温搅拌2-5小时后，加入4.95g溴化锌(22mmol)搅拌，降温至-10℃，然后缓慢滴加含有3.08g(11.5mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温，加入1.20g(11mmol)Me3SiCl、0.12g醋酸铑，加热至87℃反应4小时，冷却至室温，滴加少量稀盐酸加热至46℃，搅拌反应2小时后，乙酸乙酯提取反应溶液，有机相干燥后减压浓缩得到白色固体1.90g。
实施例9 6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氩气保护下，向反应器中加入1.31g锌粉(20mmol)和0.47g无水氯化锂，加入无水异丙醚10mL搅拌，滴加2mol％1,2-二溴乙烷活化5-10分钟，然后滴加含有1.81g(10mmol)2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的10mL异丙醚溶液，室温搅拌2-5小时后，加入4.50g溴化锌(20mmol)搅拌，降温至-12℃，然后缓慢滴加含有3.22g(12mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL异丙醚溶液，滴加完毕后，升至室温，加入1.09g(10mmol)Me3SiCl、0.10g的醋酸铑，加热至82℃反应4小时，冷却至室温，滴加少量稀盐酸加热至35℃，搅拌反应2小时后，乙酸乙酯提取反应溶液，有机相干燥后减压浓缩得到白色固体1.62g，收率73.3％。
实施例10 6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氩气保护下，向反应器中加入1.31g锌粉(20mmol)和0.51g无水氯化锂，加入无水四氢呋喃12mL搅拌，滴加2.5mol％1,2-二溴乙烷活化10分钟，然后滴加含有1.81g(10mmol)2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的10mL四氢呋喃溶液，室温搅拌3小时后，加入4.73g溴化锌(21mmol)搅拌，降温至-12℃，然后缓慢滴加含有3.10g(11.6mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温，加入1.20g(11mmol)Me3SiCl、0.12g的辛酸铑，加热至90℃反应5小时，冷却至室温，滴加少量稀盐酸加热至35℃，搅拌反应2小时后，乙酸乙酯提取反应溶液，有机相干燥后减压浓缩得到白色固体1.69g，收率76.5％，6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯含量88.64％，3-醛基-4-氟-1H-吲哚-6-甲酸甲酯7.90％(HPLC面积归一法)。
实施例11 6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氩气保护下，向反应器中加入1.31g锌粉(20mmol，2equiv)和0.47g无水氯化锂，加入无水四氢呋喃10mL搅拌，加5mol％碘加热至40℃，活化10分钟，然后滴加含有1.81g(10mmol)2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的10mL四氢呋喃溶液，室温搅拌2-5小时后，加入4.50g溴化锌(20mmol)搅拌，降温至-20℃，然后缓慢滴加含有3.22g(12mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温，加入1.09g(10mmol)Me3SiCl、0.12g醋酸铑，加热至85℃反应4.5小时，冷却至室温，滴加少量稀盐酸加热至34℃，搅拌反应2小时后，乙酸乙酯提取反应溶液，有机相干燥后减压浓缩得到白色固体1.56g。
实施例12 6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
向反应瓶中依次加入2.50g(11.3mmol)6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，45mL硝基甲烷，4.36g(56.5mol)乙酸铵，回流反应3h，冷却，向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到棕色固体2.71g，收率90.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:12.66(s,1H),9.06(d,J＝13.3Hz,1H),8.55(s,1H),8.08(d,J＝13.3Hz,1H),7.58(m,2H),3.90(s,3H)；EI-MS m/Z:264[M]+。
对比实施例1 6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氩气保护下，向反应器中加入1.31g锌粉(20mmol)和0.47g无水氯化锂(11mmol)，加入无水四氢呋喃10mL搅拌，滴加2.5mol％1,2-二溴乙烷活化10分钟，然后滴加含有1.81g(10mmol)2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的10mL四氢呋喃溶液，室温搅拌3小时后，加入4.50g溴化锌(20mmol)搅拌，降温至-15℃，然后缓慢滴加含有3.22g(12mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温，加入1.09g(10mmol)Me3SiCl加热至120℃反应5小时，冷却至室温，滴加少量稀盐酸加热至35℃，搅拌反应2小时后，乙酸乙酯提取反应溶液，有机相干燥后减压浓缩，快速柱层析(Al2O3，乙酸乙酯：石油醚＝1:10)，得到白色固体1.06g，6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯含量46.64％，3-醛基-4-氟-1H-吲哚-6-甲酸甲酯含量46.30％(HPLC面积归一法)。
对比实施例2 6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氩气保护下，向反应器中加入1.31g锌粉(20mmol)和0.47g无水氯化锂(11mmol)，加入无水四氢呋喃10mL搅拌，滴加2.5mol％1,2-二溴乙烷活化10分钟，然后滴加含有1.81g(10mmol)2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的10mL四氢呋喃溶液，室温搅拌3小时后，加入4.50g溴化锌(20mmol)搅拌，降温至-15℃，然后缓慢滴加含有3.22g(12mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温，加入1.09g(10mmol)Me3SiCl，微波加热至125℃反应2小时，冷却至室温，滴加少量稀盐酸加热至35℃，搅拌反应2小时后，乙酸乙酯提取反应溶液，有机相干燥后减压浓缩，快速柱层析(Al2O3，乙酸乙酯：石油醚＝1:10)，得到白色固体1.60g，6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯含量42.94％，3-醛基-4-氟-1H-吲哚-6-甲酸甲酯含量42.70％(HPLC面积归一法)。