一种布瓦西坦及其中间体的制备方法与流程

本发明涉及一种布瓦西坦及其中间体的制备方法，属于医药领域。
背景技术：
：布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名称为(S)-2-(R)-3-丙基吡咯烷-1-基丁酰胺，结构式如下：布瓦西坦是由比利时制药商UCB最新开发的第3代抗癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2005年，布瓦西坦获得FDA及欧盟批准用于治疗罕见症状性肌阵挛癫痫发作，目前正在进行包括癫痫部分发作辅助治疗的多项Ⅲ期临床试验研究，研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。目前，布瓦西坦的制备工艺几乎都需要采用手性色谱柱分离异构体，对设备要求较高，大大增加了生产成本。比如，专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，最终得到的是布瓦西坦及其非对映异构体(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的混合物，需在25±2℃温度下，采用(CHIRALPAKAD20μm)手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯度较高的布瓦西坦。WO2007065634A1提供了布瓦西坦的另一种合成路线，其中需要使用价格昂贵的金属催化剂RuCl3，而且，该制备方法同样要采用手性色谱柱分离布瓦西坦及其非对映异构体。鉴于现有的制备方法生产成本高，工业可行性差，因此亟需提供一种更加简单且经济节约的制备布瓦西坦的方法。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种布瓦西坦及其中间体的制备方法，以避免在合成过程中使用手性色谱柱分离非对映异构体。本发明提供了一种B-VI所示布瓦西坦中间体的制备方法，包括如下步骤：将B-IV和R-苯乙胺溶于溶剂中，析晶，过滤，重结晶，得B-V，再转化为B-VI。进一步地，所述的溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇。进一步地，B-IV与R-苯乙胺的摩尔比为1:(1-1.5)，优选为1：1。进一步地，重结晶溶剂为异丙醚、乙醚或乙酸乙酯。进一步地，析晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为(5～6):1，重结晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为(1～3):1；优选地，析晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为5：1，重结晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为3：1。进一步地，将B-V转化为B-VI的反应条件为：将B-V溶于水，加入2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10～11，用乙酸乙酯萃取，所得有机相用2mol/L氢氧化钠溶液洗涤，合并水相，接着用2mol/L盐酸调节溶液pH至2～3，最后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得B-VI。其中，两次的乙酸乙酯用量与B-IV的体积质量比为(20～50):1,(10～25):1，氢氧化钠溶液，饱和食盐水的用量与B-IV的体积质量比为(1～5):1,(1～5:)1；无水硫酸钠与B-IV的质量比为0.01:1。进一步地，所述中间体B-IV由下述方法制备得到：步骤a：B-I与S-2-氨基-丁酸酯或其盐在溶剂中反应，得B-II；其中，R1为C1～C6烷基；步骤b：B-II、甲酸铵和钯碳在溶剂中反应，得B-III；步骤c：B-III经酯水解，即得中间体B-IV。进一步地，所述步骤a的反应体系中还包含有机碱，其中，B-I、S-2-氨基-丁酸酯或其盐、有机碱的摩尔比为(1～2):(0.8～1.5):(2～5)；步骤a所述的溶剂为甲苯。进一步地，R1为甲基或乙基；所述的盐为盐酸盐；所述的有机碱为三乙胺；其中，B-I、S-2-氨基-丁酸酯或其盐、有机碱的摩尔比为1:0.9:2.3。进一步地，所述步骤b的反应体系中还包含冰醋酸；所述钯碳为10％钯碳；其中，B-II、甲酸铵、10％钯碳和冰醋酸的质量比为(15～18):(10～17):(3～5):(15～18)，优选为15:11.7:3.75:15。进一步地，步骤b所述溶剂为乙醇。由B-II制备B-III的反应中，溶剂对反应的进行发挥重要影响：在相同的反应条件下，若将溶剂换为无水甲醇，其他条件不改变，反应时间延长5小时；或者将溶剂换为四氢呋喃，其他条件不改变，原料不反应。进一步地，步骤a中溶剂与B-I的体积质量比为(10～50):1；步骤b中溶剂与B-II的体积质量比为(20～50)：1。进一步地，B-III酯水解的反应条件为：将B-III与水、甲醇、四氢呋喃和氢氧化钠混合，反应0.5～1h，然后40℃减压浓缩，再用水稀释浓缩物，稀释的用水量与B-III的体积质量比为20～50:1，接着用2mol/L盐酸调节溶液pH至2～3，最后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，最终再于45℃减压浓缩得B-IV。其中，B-III与氢氧化钠的摩尔比为(2～3):(5～6)；水、甲醇、四氢呋喃的体积比为(1～2):(1～1.8):(1～1.8)；乙酸乙酯，饱和食盐水与B-III的体积质量比为(25～50):1,(5～10):1；无水硫酸钠与B-III的质量比为0.01:1。优选地，B-III与氢氧化钠的摩尔比为2:5。进一步地，B-I由下述方法制备得到：将浓度为50％的乙醛酸水溶液、正庚烷和水混合，降温至0～10℃，然后滴加吗菲林，滴加完毕后升温至20～25℃，反应2～3h，然后加入正戊醛，继续升为至40～60℃，反应3～6h后降温至0～10℃，再滴加浓盐酸反应3～4h，分液去除正庚烷相，并用正庚烷清洗水相，再用异丙醚萃取水相，所得异丙醚依次用浓度30％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗，最后用无水硫酸钠干燥，55℃减压浓缩(压力＝-0.07～-0.09Mpa)得B-I。其中，乙醛酸、吗菲林和正戊醛的摩尔比为(1～2):(1～1.5):(1～2)；正庚烷，浓盐酸，异丙醚，30％碳酸氢钠水溶液与乙醛酸的体积比分别为(3～5):1,(1.3～1.5):1,(10～20):1,(0.8～1):1；无水硫酸钠与乙醛酸的质量比为0.01:1。优选地，乙醛酸、吗菲林和正戊醛的摩尔比为1:1:1。本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，包括如下步骤：根据所述的制备方法得到布瓦西坦中间体B-VI，将B-VI、HATU、氯化铵和碱于溶剂中反应，即得布瓦西坦。由B-VI制备布瓦西坦的反应中，如将HATU换成氯化亚砜，氨气代替氯化铵，其他条件不变，有大量的氯化氢气体和氨气产生，给操作带来不便；用EDC.HCl和HOBT代替HATU，反应情况良好，但有残留HOBT不容易除去。进一步地，所述的碱为二异丙基乙基胺；B-VI、HATU、氯化铵和二异丙基乙基胺的摩尔比为1:(1.5～2.5):(2～3):(2.5～3.5)，优选为1:2:2.5:3。进一步地，所述的溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃与B-VI的体积质量比为(10～50):1。本发明提供了一种B-VI所示的化合物：本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，具有以下有益效果：(1)制备过程中不需要采用手性色谱柱分离异构体，仅进行萃取，洗涤，干燥，浓缩等简单步骤即可分离有效成分，分离过程简单，且成本低。(2)整个过程中所需物质均为廉价易得物质，因此降低了制备成本，且制备出的产品纯度高，收率高，总收率高于47％。(3)在合成路线设计上采用了乙醛酸，正戊醛等基础化工原料为起始物料，价格很便宜，所有合成步骤中无高温高压反应，也无剧毒物质，不仅操作容易，而且对环境友好。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。附图说明图1为B-I氢谱图(CDCl3，400MHz)；图2为B-II质谱图；图3为B-VI氢谱图(CDCl3，400MHz)；图4为B-VI质谱图；图5为B-VI液相谱图。具体实施方式本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯实施例1本发明布瓦西坦的制备工艺合成路线：具体过程包括以下步骤：(1)5-羟基-4-丙基呋喃-2(5H)-酮(即B-I)的制备向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入50％乙醛酸水溶液(60g，0.411mol)，正庚烷(100ml)，水(30ml)，降温至10℃以下，快速滴加吗菲林(35.7g，0.411mol)，滴完升温至25℃，反应2h，加入正戊醛(35.3g，0.411mol)，加完升温至45℃，反应5h后，降温至10℃以下，快速滴加浓盐酸(50ml)，反应3h，分液，分离掉正庚烷相，并用正庚烷洗水相(30ml×3)，水相用异丙醚萃取(60ml×3)，异丙醚相分别用浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(30ml×2)，饱和食盐水洗涤(30ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩异丙醚相，得到深黄色产物53g，HPLC：纯度98％，收率91％。(2)甲基(2S)-2-(2-羟基-5-氧-3-丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酸(即B-II)的制备向具有机械搅拌功能的1000ml的三口瓶中加入甲苯(500ml)，B-I(50.8g，0.358mol，另外2.2g留样)，S-2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐(50g，0.325mol)，三乙胺(83g，0.814mol)，室温反应3h，过滤，浓缩母液得到黄色油状物64g，HPLC：纯度95％，收率89％。(3)甲基(2S)-2-(2-氧-丙基吡咯烷酮-1-基)丁酸(即B-III)的制备向具有机械搅拌功能的1000ml三口瓶中加入无水乙醇(600ml)，B-II(60g，0.248mol，另外4g留样)，甲酸铵(46.8g，0.744mol)，10％钯碳15g，加热至40℃反应3h，再加入冰醋酸(60g，0.996mol)反应2h，过滤，50℃减压浓缩母液得黄色油状物，用乙酸乙酯(400ml)将其稀释，再分别使用2mol/L盐酸洗涤(120ml×2)，浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(120ml×2)，饱和食盐水洗涤(120ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩得到黄色油状物42.8g，HPLC：纯度96％，收率85％，其中，非对映异构体的比例为1：1。(4)(2S)-2-(2-氧-4-吡咯烷酮-1基)丁酸(即B-IV)的制备向具有机械搅拌功能的1000ml的三口瓶中加入水(200ml)，甲醇(200ml)，四氢呋喃(200ml)，B-III(40g，0.176mol，另2.8g留样)，氢氧化锂(10.5g，0.440mol)，室温反应0.5h，40℃浓缩反应液至干，加入水(200ml)稀释，用2mol/L盐酸调节溶液pH＝2，接着用乙酸乙酯萃取产物(200ml×3)，饱和食盐水洗涤(120ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩乙酸乙酯相，得到黄色油状物32g，HPLC：纯度95％，收率89％。(5)(R)-(+)-a-苯乙胺-(2S)-2-(2-氧-4-吡咯烷酮-1基)丁酸盐(即B-V)的制备a、向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入75ml异丙醇，B-IV(30g，0.143mol)，搅拌溶解升温至55℃；b、在另一三口瓶中加入异丙醇75ml，(R)-(+)-a-苯乙胺(17.3g，0.143mol)，搅拌溶解；c、将a所得溶液缓慢滴加到b所得溶液中，冷却至析晶，过滤得到粗品24g，将粗品加入30ml异丙醚中加热回流至全溶，冷却析晶，得到产物20g，HPLC：纯度99.5％，收率86％。(6)(S)-2-((R)-2-氧-4-吡咯烷酮-1-基)丁酸(即B-VI)的制备在250ml三口瓶中加入水(70ml)，B-V(14g，0.042mol,另6g留样)，用2mol/L氢氧化锂溶液调pH值至10，接着用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机相用2mol/L氢氧化锂水溶液30ml洗涤，合并水相，用2mol/L稀盐酸调至pH＝2，再用乙酸乙酯萃取产物(100ml×2)，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(50ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到白色固体8.9g，HPLC：纯度99％，收率100％。(7)布瓦西坦的制备向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中，加入四氢呋喃80ml，B-VI(5.7g，0.026mol，另3.2g留样)，HATU(24.7g，0.065mol)，氯化铵(3.7g，0.067mol)，二异丙基乙基胺(10.4g，0.080mol)，室温搅拌2h，反应液依次加水80ml和乙酸乙酯160ml稀释，分离出有机相，并依次用饱和碳酸氢钠40ml，饱和氯化铵溶液40ml，以及饱和食盐水40ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到白色固体5.1g，HPLC：纯度99％，收率90％。实施例2本发明布瓦西坦的制备工艺(1)B-I的制备向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入50％乙醛酸水溶液(60g，0.411mol)，正庚烷(100ml)，水(30ml)，降温至10℃以下，快速滴加吗菲林(53.55g，0.6155mol)，滴完升温至25℃，反应2h，加入正戊醛(52.95g，0.6165mol)，加完升温至60℃，反应3h后，降温至10℃以下，快速滴加浓盐酸(50ml)，升温至40℃反应1h，分液，分离掉正庚烷相，并用正庚烷洗水相(30ml×3)，水相用异丙醚萃取(60ml×3)，异丙醚相分别用浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(30ml×2)，饱和食盐水洗涤(30ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩异丙醚相，得到深黄色产物40.8g，HPLC：纯度95％，收率89％。(2)B-II的制备向具有机械搅拌功能的1000ml的三口瓶中加入甲苯(400ml)，B-I(40.5g，0.282mol)，S-2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐(43.4g，0.282mol)，三乙胺(85.5g，0.846mol)，室温反应4h，过滤，浓缩母液得到黄色油状物58.3g，HPLC：纯度92％，收率86％。(3)B-III的制备向具有机械搅拌功能的1000ml三口瓶中加入无水乙醇(580ml)，B-II(58g，0.241mol)，甲酸铵(45.5g，0.722mol)，10％钯碳14.9g，加热至40℃反应5h，再加入冰醋酸(43.4g，0.723mol)反应2h，过滤，50℃减压浓缩母液得黄色油状物，用乙酸乙酯(400ml)将其稀释，再分别使用2mol/L盐酸洗涤(120ml×2)，浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(120ml×2)，饱和食盐水洗涤(120ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩得到黄色油状物39.8g，HPLC：纯度95％，收率82％，其中，非对映异构体的比例为1：1。(4)B-IV的制备向具有机械搅拌功能的1000ml的三口瓶中加入水(150ml)，甲醇(150ml)，四氢呋喃(150ml)，B-III(39.5g，0.172mol)，氢氧化钠(17.1g，0.428mol)，室温反应1h，40℃浓缩反应液至干，加入水(150ml)稀释，用2mol/L盐酸调节溶液pH＝2，接着用乙酸乙酯萃取产物(150ml×3)，饱和食盐水洗涤(100ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩乙酸乙酯相，得到黄色油状物32.2g，HPLC：纯度94.5％，收率88％。(5)B-V的制备a、向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入150ml异丙醇，B-IV(32g，0.150mol)，搅拌溶解升温至50℃；b、在另一三口瓶中加入异丙醇150ml，(R)-(+)-a-苯乙胺(18.2g，0.150mol)，搅拌溶解；c、将a所得溶液缓慢滴加到b所得溶液中，冷却至析晶，过滤得到粗品25.6g，将粗品加入50ml异丙醚中加热回流至全溶，冷却析晶，得到产物12g，HPLC：纯度99％，收率48％。(6)B-VI的制备在250ml三口瓶中加入水(60ml)，B-V(12g，0.036mol)，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至10，接着用乙酸乙酯(40ml)萃取，有机相用2mol/L氢氧化钠水溶液24ml洗涤，合并水相，用2mol/L稀盐酸调至pH＝2，再用乙酸乙酯萃取产物(80ml×2)，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(40ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到白色固体7.65g，HPLC：纯度99％，收率99.8％。(7)布瓦西坦的制备向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中，加入四氢呋喃76ml，B-VI(7.6g，0.036mol)，HATU(34.2g，0.09mol)，氯化铵(5.7g，0.108mol)，二异丙基乙基胺(13.9g，0.108mol)，室温搅拌3h，反应液依次加水76ml和乙酸乙酯152ml稀释，分离出有机相，并依次用饱和碳酸氢钠38ml，饱和氯化铵溶液38ml，以及饱和食盐水60ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到白色固体4.6g，HPLC：纯度98％，收率61％。实施例3本发明布瓦西坦的制备工艺(1)B-I的制备向具有机械搅拌功能的500ml三口瓶中加入50％乙醛酸水溶液(60g，0.411mol)，正庚烷(100ml)，水(30ml)，降温至10℃以下，快速滴加吗菲林(42.84g，0.4932mol)，滴完升温至25℃，反应2h，加入正戊醛(70.6g，0.822mol)，加完升温至45℃，反应7h后，降温至10℃以下，快速滴加浓盐酸(50ml)，升温至40℃反应1h，分液，分离掉正庚烷相，并用正庚烷洗水相(30ml×3)，水相用异丙醚萃取(60ml×3)，异丙醚相分别用浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(30ml×2)，饱和食盐水洗涤(30ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩异丙醚相，得到深黄色产物39.4g，HPLC：纯度93％，收率86％。(2)B-II的制备向具有机械搅拌功能的1000ml的三口瓶中加入甲苯(390ml)，B-I(39g，0.274mol)，S-2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐(63.3g，0.274mol)，三乙胺(83g，0.822mol)，室温反应5h，过滤，浓缩母液得到黄色油状物46.4g，HPLC：纯度91％，收率84％。(3)B-III的制备向具有机械搅拌功能的1000ml三口瓶中加入无水乙醇(460ml)，B-II(46g，0.191mol)，甲酸铵(36g，0.573mol)，10％钯碳10.7g，加热至40℃反应6h，再加入冰醋酸(60.1g，0.955mol)反应2h，过滤，50℃减压浓缩母液得黄色油状物，用乙酸乙酯(300ml)将其稀释，再分别使用2mol/L盐酸洗涤(90ml×2)，浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(90ml×2)，饱和食盐水洗涤(90ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩得到黄色油状物30.6g，HPLC：纯度95％，收率80％，其中，非对映异构体的比例为1：1。(4)B-IV的制备向具有机械搅拌功能的250ml的三口瓶中加入水(60ml)，甲醇(60ml)，四氢呋喃(60ml)，B-III(30.6g，0.135mol)，氢氧化钾(22.7g，0.405mol)，室温反应1h，40℃浓缩反应液至干，加入水(120ml)稀释，用2mol/L盐酸调节溶液pH＝3，接着用乙酸乙酯萃取产物(120ml×3)，饱和食盐水洗涤(120ml×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩乙酸乙酯相，得到黄色油状物24.4g，HPLC：纯度94％，收率85％。(5)B-V的制备a、向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入75ml异丙醇，B-IV(24g，0.113mol)，搅拌溶解升温至60℃；b、在另一三口瓶中加入异丙醇75ml，(R)-(+)-a-苯乙胺(13.6g，0.113mol)，搅拌溶解；c、将a所得溶液缓慢滴加到b所得溶液中，冷却至析晶，过滤得到粗品18.7g，将粗品加入50ml异丙醚中加热回流至全溶，冷却析晶，得到产物11.6g，HPLC：纯度99％，收率87％。(6)B-VI的制备在250ml三口瓶中加入水(55ml)，B-V(11.5g，0.033mol)，用2mol/L氢氧化钾溶液调pH值至10，接着用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机相用2mol/L氢氧化钾水溶液30ml洗涤，合并水相，用2mol/L稀盐酸调至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取产物(100ml×2)，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(50ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到白色固体6.6g，HPLC：纯度99.3％，收率80％。(7)布瓦西坦的制备向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中，加入四氢呋喃60ml，B-VI(6g，0.028mol)，HATU(21.28g，0.056mol)，氯化铵(4.5g，0.084mol)，二异丙基乙基胺(21.2g，0.084mol)，室温搅拌3h，反应液依次加水100ml和乙酸乙酯200ml稀释，分离出有机相，并依次用饱和碳酸氢钠50ml，饱和氯化铵溶液50ml，以及饱和食盐水50ml洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到白色固体4.3g，HPLC：纯度97.8％，收率71％。实施例4本发明布瓦西坦的制备工艺(1)B-I的制备向50L反应釜中加入50％乙醛酸水溶液(6kg，41.1mol)，正庚烷(10L)，水(3L)，降温至10℃以下，快速加入吗菲林(3.57kg，41.1mol)，升温至25℃，反应2h，加入正戊醛(3.53kg，41.1mol)，加完升温至45℃，反应5h后，降温至10℃以下，快速加浓盐酸(5L)，反应3h，分液，分离掉正庚烷相，并用正庚烷洗水相(3L×3)，水相用异丙醚萃取(6L×3)，异丙醚相分别用浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(3L×2)，饱和食盐水洗涤(3L×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩异丙醚相，得到深黄色产物5.387kg，HPLC：纯度98％，收率92.5％。(2)B-II的制备向100L的反应釜中加入甲苯(50L)，B-I(5.38kg，37.9mol，)，S-2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐(5kg，32.5mol)，三乙胺(8.3kg，81.4mol)，室温反应3h，过滤，浓缩母液得到黄色油状物6.85kg，HPLC：纯度95％，收率90％。(3)B-III的制备向100L反应釜中加入无水乙醇(60L)，B-II(6.50kg，26.8mol)，甲酸铵(4.68kg，74.4mol)，10％钯碳1.5kg，加热至40℃反应3h，再加入冰醋酸(6.0kg，99.6mol)反应2h，过滤，50℃减压浓缩母液得黄色油状物，用乙酸乙酯(40L)将其稀释，再分别使用2mol/L盐酸洗涤(12L×2)，浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(12L×2)，饱和食盐水洗涤(12L×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩得到黄色油状物4.637kg，HPLC：纯度96％，收率85％，其中，非对映异构体的比例为1：1。(4)B-IV的制备向具有机械搅拌功能的100L的三口瓶中加入水(20L)，甲醇(20L)，四氢呋喃(20L)，B-III(4.60kg，20.2mol，)，氢氧化锂(1.05kg，44.0mol)，室温反应0.5h，40℃浓缩反应液至干，加入水(20L)稀释，用2mol/L盐酸调节溶液pH＝2，接着用乙酸乙酯萃取产物(20L×3)，饱和食盐水洗涤(12L×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩乙酸乙酯相，得到黄色油状物3.72kg，HPLC：纯度95％，收率90％。(5)B-V的制备a、向20L反应釜中加入7.5L异丙醇，B-IV(3.70kg，17.6mol)，搅拌溶解升温至55℃；b、在另一20L反应釜中加入异丙醇7.5L，(R)-(+)-a-苯乙胺(1.73kg，14.3mol)，搅拌溶解；c、将a所得溶液缓慢滴加到b所得溶液中，冷却至析晶，过滤得到粗品3.80kg，将粗品加入3L异丙醚中加热回流至全溶，冷却析晶，得到产物2.96kg，HPLC：纯度99.5％，收率86％。(6)B-VI的制备在20L反应釜中加入水(7L)，B-V(2.80kg，8.02mol)，用2mol/L氢氧化锂溶液调pH值至10，接着用乙酸乙酯(5L)萃取，有机相用2mol/L氢氧化锂水溶液3L洗涤，合并水相，用2mol/L稀盐酸调至pH＝2，再用乙酸乙酯萃取产物(10L×2)，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(5L×1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到白色固体1.781kg，HPLC：纯度99％，收率100％。(7)布瓦西坦的制备向20L反应釜中，加入四氢呋喃8L，B-VI(1.71kg，7.8mol，)，HATU(7.41kg，19.5mol)，氯化铵(1.11kg，20.1mol)，二异丙基乙基胺(3.12kg，24.0mol)，室温搅拌2h，反应液依次加水8L和乙酸乙酯16L稀释，分离出有机相，并依次用饱和碳酸氢钠4L，饱和氯化铵溶液4L，以及饱和食盐水4L洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到白色固体1.53kg，HPLC：纯度99％，收率90％。以下通过实验例证明本发明的有益效果。实验例1拆分剂与溶剂对产物B-V纯度及收率的影响1、如表1所示，分别以R-苯乙胺，(1R，2S)-麻黄碱，(R)-苯甘氨醇，S-2-氨基-3-甲基-1-丁醇为拆分剂，以乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃为溶剂，根据下述方法制备化合物B-V，以产物的纯度为指标判断拆分效果：将B-IV溶于上述溶剂之一中，升温至50℃，然后将拆分剂溶于相同溶剂中，将前者溶液加入后者溶液中，冷却析晶，过滤，将结晶置于异丙醚中，加热回流至结晶全部溶解，再冷却析晶3～5h，得B-V；其中，B-IV与拆分剂的摩尔比为1:1；两部分溶剂的体积与B-IV的质量比分别为2.5:1、2.5:1；异丙醚与B-IV的体积质量比为3:1。表1拆分剂与溶剂对产物B-V纯度的影响实验结果：以R-苯乙胺为拆分剂，所得产物纯度高于其它拆分剂；其中，在异丙醇中析晶，所得产物纯度最高，达到99％。若使用其它拆分剂，或者替换为其它溶剂，均会导致产物纯度的显著降低。以上结果表明，使用本发明拆分剂R-苯乙胺，可拆分得到高纯度的化合物B-V。最佳拆分条件为：以R-苯乙胺为拆分剂，溶剂为异丙醇。2、拆分溶剂一半用于溶解底物，一半溶解拆分剂起到稀释作用。按表2所示用量，将B-IV溶于异丙醇中，升温至50℃，然后将R-苯乙胺溶于异丙醇中，将前者溶液加入后者溶液中，冷却析晶，过滤，将结晶置于异丙醚中，加热回流至结晶全部溶解，再冷却析晶3～5h，得B-V；其中，B-IV与拆分剂的摩尔比为1:1；异丙醚与B-IV的体积质量比为3:1。拆分溶剂用量对化合物B-V含量及收率的影响见下表：表2拆分溶剂用量溶剂与底物体积质量比含量收率4:175％83％5:196.5％90％6:197.1％80％7:197.4％65％实验结果：拆分溶剂与B-IV的体积质量比在(5～6)：1的范围内，所得产物中B-V含量能够达到96％以上，且收率达到80％以上；其中，拆分溶剂与B-IV的体积质量比为5：1时，可兼顾B-V含量与收率，为最优选比例。在此基础上，若减少或增加拆分溶剂的用量，都会导致B-V含量或收率的显著降低。3、将经拆分得到的结晶置于表3所示的重结晶溶剂中，加热回流至结晶全部溶解，再冷却析晶3～5h，得B-V；其中，重结晶溶剂与B-IV的体积质量比为5:1。重结晶溶剂对产物纯度的影响见下表：表3重结晶溶剂对产物纯度的影响溶剂纯度乙酸乙酯无固体乙醇无固体乙酸乙丙酯97.8％乙醚98％异丙醚99.8％丙酮无固体实验结果：以异丙醚、乙醚或乙酸乙酯为溶剂进行重结晶，产物纯度均能达到97％以上，其中，使用异丙醚所得纯度最高，达到99.8％。4、将经拆分得到的结晶置于异丙醚中，异丙醚与底物的体积质量比见表4，加热回流至结晶全部溶解，再冷却析晶3～5h，得B-V。重结晶溶剂与底物的体积质量比对产物含量及收率的影响见下表：表4重结晶溶剂与底物的体积质量比实验结果：重结晶溶剂与底物的体积质量比在(1～3)：1的范围内，所得产物中B-V含量能够达到97％以上，且收率达到90％以上；其中，重结晶溶剂与B-IV的体积质量比为3：1时，可兼顾B-V含量与收率，为最优选比例。在此基础上，若减少或增加重结晶溶剂的用量，都会导致B-V含量或收率的显著降低。实验例2还原剂对B-III中非对映异构体含量的影响向100L反应釜中加入无水乙醇(60L)，B-II(6.50kg，26.8mol)，加入还原剂，10％钯碳1.5kg，加热至40℃反应3h，再加入冰醋酸(6.0kg，99.6mol)反应2h，过滤，50℃减压浓缩母液得黄色油状物，用乙酸乙酯(40L)将其稀释，再分别使用2mol/L盐酸洗涤(12L×2)，浓度为30％碳酸氢钠水溶液洗涤(12L×2)，饱和食盐水洗涤(12L×1)，无水硫酸钠干燥，45℃减压浓缩得到黄色油状物。本实验中当还原剂分别为氢气、环己烯、水合肼、甲酸胺时，所得产物为以下非对映异构体的混合物，两者含量见表5：表5B-III中非对映异构体的含量还原剂B-III(A)含量B-III(B)含量氢气32％68％环己烯28％72％甲酸铵50％50％水合肼27％73％实验结果：以甲酸铵为还原剂制备B-III时，反应产物中目标构型的化合物B-III(A)比例最高，可达到50％。当前第1页1 2 3