本发明涉及一种加兰他敏中间体—n-甲基-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄胺的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术：
加兰他敏最先由保加利亚的sopharma制药公司研究和生产，用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。易透过血脑屏障，故中枢作用较强，可用于重症肌无力。目前在全球多个国家上市，商品名为:nivalin。加兰他敏最开始是从snowdrops的球茎中分离提取，因为提取物种稀少，提取加兰他敏昂贵，从而引发全球许多企业开始通过化学合成的方式，来合成加兰他敏。
由于加兰他敏的结构复杂，化学合成路线长，步骤多，多数的反应步骤收率不高，导致加兰他敏化学制备方法的收率大多很低，很难实现工业化大生产。显然加兰他敏的合成工艺路线选择尤为重要，这使得开发一种能高效合成加兰他敏的中间体成为加兰他敏工业化进程的关键。
本发明公开了一种加兰他敏关键中间体—n-甲基-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄胺的制备方法，该中间体用于加兰他敏的工业合成，可以有效解决加兰他敏工业化生产收率低的问题。
技术实现要素：
本发明具体工艺线路如下：
本发明公开了一种加兰他敏关键中间体—n-甲基-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄胺的制备方法，内容包括以2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛，对苄氧基苯乙醇和盐酸甲胺为原料，在缩合催化剂存在条件下发生缩合反应制备n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物，然后用有机强酸催化剂催化分解反应制备n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺，最后在经过还原反应脱苄基制备n-甲基-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄胺。
本发明具有如下优点：
(1)采用廉价易于得到的原料，有效控制生产成本；
(2)缩合反应之后得到的反应液经过萃取即可加料进行分解反应，操作简单；
(3)使用bcl3/卤代烷烃体系脱苄基，反应条件温和；
该发明的创新之处在于使用了氰基硼氢化钠和有机酸的复合催化体系，使得对苄氧基苯乙醇，2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛和盐酸甲胺的缩合反应效率得到了很大的提高；同时使用有机强酸辅助进行催化分解反应，使得n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺的收率可以达到75％；另一方面对n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺的脱苄基方法进行了改进。
(1)缩合
将2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛，对苄氧基苯乙醇和盐酸甲胺分散溶解在环醚溶剂中，加入氰基硼氢化钠的乙酸溶液，室温反应至原料反应完全，加水淬灭反应，用卤代烷烃和水萃取，取得有机相，得到n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物的卤代烷烃溶液。
(2)分解
向n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物的卤代烷烃溶液中加入有机强酸作为催化剂，回流反应，反应结束后冷却至室温，加水萃取反应液，减压浓缩至无溶剂馏出，得到n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺。
(3)还原
将n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺分散溶解至无水卤代烷中，加入三氯化硼催化剂，待反应完全后，加水萃取，浓缩至无溶剂馏出，乙醇结晶。
附图说明
图1是n-甲基-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄胺的制备路线图。
具体实施方式:
在下面的实施例中进一步说明了本发明，但并不限制本发明的范围。
实施例1
(1)n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物的二氯甲烷溶液的制备
24g对苄氧基苯乙醇，35g2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛和10g盐酸甲胺分散溶解在300ml1,4-二氧六环中，30g氰基硼氢化钠溶于10ml乙酸中，室温条件下滴入原料溶液中，室温反应，hplc监测反应至原料基本反应完全，加水淬灭反应，用500ml二氯甲烷和200ml水萃取，取得有机相，得到n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物的二氯甲烷溶液，hplc测得该溶液中n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物纯度为95.3％。
(2)n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺的制备
向500mln-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物的二氯甲烷溶液中加入40g甲磺酸作为催化剂，回流反应，反应结束后冷却至室温，加水萃取反应液，减压浓缩至无溶剂馏出，得到n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺42.9g，收率75％。
(3)n-甲基-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄胺的制备
将50gn-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺分散溶解至300ml无水二氯甲烷中，加入20g三氯化硼催化剂待反应完全后，加水萃取，浓缩至无溶剂馏出，乙醇结晶，得到n-甲基-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄胺30.16g，收率90％。
实施例2
(1)n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物的二氯甲烷溶液的制备
24g对苄氧基苯乙醇，35g2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛和10g盐酸甲胺分散溶解在300ml四氢呋喃中，30g氰基硼氢化钠溶于10ml乙酸中，室温条件下滴入原料溶液中，室温反应，hplc监测反应至原料基本反应完全，加水淬灭反应，用500ml二氯甲烷和200ml水萃取，取得有机相，得到n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物的二氯甲烷溶液，hplc测得该溶液中n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物纯度为95.1％。
(2)n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺的制备
向500mln-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物的二氯甲烷溶液中加入40g甲磺酸作为催化剂，回流反应，反应结束后冷却至室温，加水萃取反应液，减压浓缩至无溶剂馏出，得到n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺42.9g，收率75％。
(3)n-甲基-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄胺的制备
将50gn-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺分散溶解至300ml无水二氯甲烷中，加入20g三氯化硼催化剂待反应完全后，加水萃取，浓缩至无溶剂馏出，乙醇结晶，得到n-甲基-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄胺30.16g，收率90％。
实施例3
(1)n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物的二氯甲烷溶液的制备
24g对苄氧基苯乙醇，35g2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛和10g盐酸甲胺分散溶解在300ml四氢吡喃中，30g氰基硼氢化钠溶于10ml乙酸中，室温条件下滴入原料溶液中，室温反应，hplc监测反应至原料基本反应完全，加水淬灭反应，用500ml二氯甲烷和200ml水萃取，取得有机相，得到n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物的二氯甲烷溶液，hplc测得该溶液中n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物纯度为95.3％。
(2)n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺的制备
向500mln-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺氰基硼氢化合物的二氯甲烷溶液中加入50g对甲苯磺酸作为催化剂，回流反应，反应结束后冷却至室温，加水萃取反应液，减压浓缩至无溶剂馏出，得到n-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺42.5g，收率74.4％。
(3)n-甲基-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄胺的制备
将50gn-甲基-(4-苄氧基苯乙基)-2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苄胺分散溶解至300ml无水三氯甲烷中，加入40g三氯化硼催化剂待反应完全后，加水萃取，浓缩至无溶剂馏出，乙醇结晶，得到n-甲基-(4-羟基苯乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苄胺28.15g，收率84％。