专利名称：一种石蒜氢溴酸加兰他敏酸水浸提生物碱提取方法及工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于一种来源于植物的材料的制备方法，尤其是指一种从石蒜属植物中提取医药用氢溴酸加兰他敏的提取制备方法。
背景技术：
氢溴酸加兰他敏(Galanthamine Hydrobromide)是从石蒜属植物中分离出的一种生物碱，系可逆性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，易于通过血脑屏障进入脑组织，对中枢神经作用较强，与毒扁豆碱，新斯的吡啶斯的明比较，其治疗范围广、毒性小、毒罩碱样作用微弱短暂。易为病人耐受且不良反应少，AchE抑制剂能通过拟胆碱机制改善动物和人的学习与记忆力功能，为抗胆碱酯酶药，并可改善神经肌肉间的传导，用于重症肌无力，进行性肌营养不良，脊髓灰质炎后遗症，儿童脑型麻痹，因神经系统疾患所致感觉或运用障碍，多发性神经炎等。并且氢溴酸加兰他敏已于2000年2月28日获得FDA的批准，用于治疗轻至中度阿尔茨海默氏型痴呆症。氢溴加兰他敏系可逆性，乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂，对中枢神经作用较强。国外是化学合成所得，成本相当高，我国通过实验，检测石蒜中含加兰他敏约0.1‰，我国技术人员通过大量实验，小试、中试，成功地从石蒜中提取单体加兰他敏，氢溴酸合成，无水乙醇重结晶得出精品的氢溴酸加兰他敏，但传统的氢溴酸加兰他敏主要是通过醇提工艺来提取的，具体工艺路线为石蒜干片→粉碎→石蒜细粉→醇提→浓缩→萃取1→萃取2→萃取3→浓缩→合成→精制5次→成品。该工艺路线所用的石蒜只能是干片状的，因此对石蒜必需先进行干化处理。而且醇提工艺的提取率不高，所用的回收溶剂用量也较大，所用溶剂经冷却后消耗量仍较大，醇提工艺的成本也较高，溶剂成本高达3-4万元/每kg产品。由于醇提工艺用的是醇类物质，对防火的要求也较高，后期处理工作量也大，导致设备投资大，运行成本高，并且采用醇提工艺以后其它生物碱的回收利用难度大，不利于产生综合效益。因此，很有必要对此加以改进。
发明内容
本发明的目的在于针对现有石蒜氢溴酸加兰他敏提取方法及工艺技术的不足，提出一种新的提出率更高，成本更低，回收溶剂用量小，且回收溶剂后期处理量小的石蒜氢溴酸加兰他敏提取方法及工艺。
根据本发明的目的所提出的技术实施方案是采取酸水浸提的方法提取石蒜中的氢溴酸加兰他敏，利用石蒜中生物碱与酸反应浸入酸水中，经选择性吸附萃取后，几乎可以完全提取生物碱中的氢溴酸加兰他敏的原理，在石蒜中的氢溴酸加兰他敏提取工艺中采用酸水浸提工艺。具体可以将传统石蒜氢溴酸加兰他敏的醇提工艺改为酸水浸提工艺，采取下述工艺路线湿石蒜片(或干石蒜片)→酸水浸提→浓缩→多次萃取→再浓缩→合成→精制→成品的工艺路线来提取氢溴酸加兰他敏。也可以利用酸水浸提工艺，将传统工艺改为湿石蒜片(或干石蒜片)→酸水浸提→浓缩→树酯吸附除杂→醇洗解吸→浓缩→萃取多次→浓缩→合成→多次精制→成品来提取氢溴酸加兰他敏。
利用石蒜中生物碱与酸反应浸入酸水中，经选择性吸附萃取，几乎可以完全吸附生物碱中的加兰他敏的原理，采取酸水浸提工艺初部去除大部分的其它生物碱和全部的纤维、淀粉，然后用醇洗下来，经浓缩后体积减少至20-30kg/批料，实现后工序的萃取在很小的容器中进行，减少容媒用量及设备投资、萃取过程，并提高萃取质量，保证后期只要2次精制便符合质量要求，降低过了过程损耗。用酸水浸提生物碱较传统醇提工艺，一方面由于是通过酸水反应提取，提取率高于醇提，同时无机酸的成本远低于工业醇的成本，成本下降明显，另一方面降低了防火，消防要求，有利于安全生产及安全管理。
具体实施例方式
采取酸水浸提的方法提取石蒜中的氢溴酸加兰他敏，利用石蒜中生物碱与酸反应浸入酸水中，经选择性吸附萃取后，几乎可以完全提取生物碱中的氢溴酸加兰他敏的原理，在石蒜中的氢溴酸加兰他敏提取工艺中采用酸水浸提工艺。具体可以将传统石蒜氢溴酸加兰他敏的醇提工艺改为酸水浸提工艺，采取下述工艺路线湿石蒜片(或干石蒜片)→酸水浸提→浓缩→多次萃取→再浓缩→合成→精制→成品的工艺路线来提取氢溴酸加兰他敏。也可以利用酸水浸提工艺，将传统工艺改为湿石蒜片(或干石蒜片)→酸水浸提→浓缩→树酯吸附除杂→醇洗解吸→浓缩→多次萃取→浓缩→合成→多次精制→成品来提取氢溴酸加兰他敏。
实施例一仍按照传统的氢溴酸加兰他敏主要提取工艺路线来提取石蒜中的氢溴酸加兰他敏，但将传统的氢溴酸加兰他敏提取工艺中的醇提工序改为酸水浸提工序，具体工艺路线为湿石蒜片(或干石蒜片)→酸水浸提→浓缩→萃取1→萃取2→萃取3→萃取4→浓缩→合成→精制5次→成品。
具体工艺步骤如下1、提取部分1.1石蒜的前处理进厂石蒜干片含加兰他敏约0.1‰，或湿石蒜含加兰他敏约0.04‰切片，称量20kg/袋，装袋入库。
1.2投料浸提先在浸提取罐内筛板上铺一层60目钢筛固定好，盖好底部入孔，再从上部倒入石蒜片，每批约2吨，第一次投入1.5倍量的5％的酸水浸泡4hr，每间1hr开启搅拌30分钟，3hr后静止抽液，泵入贮罐，抽完液第二次浸泡，投入1倍量5％的酸水，浸泡时间2hr，搅拌抽液同上，出渣，清洗，进行下批投料。
1.3浓缩将浸泡液负压抽入浓缩器中，负压间接加热浓缩，浓缩器负压在-0.08-0.09Mpa，温度45℃以下，浓缩至浓缩膏热测25Be，泵入贮罐。
1.4萃取1.4.1萃取1萃取1为氯仿萃取，将药膏400L过80目钢筛后抽入反应缶中加水稀成比重1.1~1.2g/cm3或20Be±，再加饮和Na2CO3水调，PH9.5~10.0，然后加氯仿萃取，加量氯仿，药膏＝1∶1，分3次萃取，第一次1/2，第二次1/3，第三次1/4，三次萃取不完全再萃取，每次萃取先搅拌30-60分钟，静止1小时以上，轻相3.0g以下可排。
1.4.2萃取2萃取2为盐酸萃取，将氯仿萃取重相抽入反应缶中，加5％HCl液取，萃取三次，萃取量、搅拌时间、静止时间同上(氯仿萃取)。
1.4.3萃取3萃取3为乙酸乙酯酸性萃取，将盐酸萃取的轻相先静止去掉底部的氯仿层(留作下批一道盐酸萃取)然后加纯碱调PH4.0~4.5，加入乙酸乙酯萃取三次，萃取量乙酸乙酯∶药膏＝1∶2，其余同上。
1.4.4萃取4
萃取4为乙酸乙酯碱性萃取，将酸性乙酯萃取重相加饱和碳酯钠溶液调PH9.0-9.5，然后加主乙酯乙酯萃取4次，加量，搅拌时间、静止时间(同氯仿萃取)，重相在6.0g以上，可排入废液池。
1.4.5浓缩将碱性乙酸乙酯轻相，打入脱水箱，加纯碱10-20％(轻相量)进行脱水(8-10hr)，然后抽入反应缶中，进行负压浓缩，温度50℃以下，每批浓缩至20-30kg，送精制车间。
1.4.6氯仿回收将盐酸萃取完后的重相加饱和Na2CO3水调PH7.0-9.0，进行常压回收，温度58-65℃，回收的氯仿经纯碱脱水后用于生产，回收残液经检测有效成份在3.0g以下可排掉，3.0g以上加酸水溶解、过滤、滤渣弃去，滤液混入下批盐酸萃取。
1.4.7酸性乙酸乙酯回收将酸性萃取轻相加饱和Na2CO3水调PH7.0-9.0，进行常压回收，温度75-80℃，其它同氯仿回收。
2精制部分2.1浓缩将提取车间送来的浓碱酯(取样化测含量)加20％纯碱进行脱水10hr以上，用中速滤纸过滤，滤液负压浓缩，温度40-50℃，浓于乙酸乙酯，回收的乙酸乙酯用于提取车间生产，浓缩后的干品用无水乙醇溶解，溶解液放于冰箱中冷藏10hr。
2.2过柱将活化的中性层析氧化铝装于不锈钢柱中，然后从上部加入冷藏好的乙醇溶解液，柱下部用5000ml烧杯盛过柱液，过柱液放于冰柜中冷冻。
2.3氢溴酸合成将冷冻好的过柱液(含加兰他敏)装于20L反应瓶中，反应瓶放在盐水浴中，开搅拌，缓慢加入氢溴酸，反应终点PH7.0以下即可，反应完后用垂熔漏斗G6抽滤，抽干后用无水乙醇洗2-3次，抽干得粗品，称量，取样检测含量。
2.4精制将粗品用无水乙醇溶解重结晶2-5次，即得精品。
2.5干燥将精制品用搪瓷盆盛放，于恒温鼓风干燥箱中60℃干燥1hr，中途翻动2-3次，水份控制在1.0％以下。
2.6粉碎过筛、包装、入库将干燥品经粉碎机粉碎过80目钢筛，用聚乙烯无菌塑料袋装好，称量1kg/袋封口，外面再套一个塑料袋封口，装于小铝瓶中放上合格证，盖盖、压盖、外贴标签，入成品库。
实施例二利用酸水浸提工艺，将传统工艺改为湿石蒜片(或干石蒜片)酸水浸提→浓缩→树酯吸附除杂→醇洗解吸→浓缩→萃取1次→萃取2次→浓缩→合成→精制2次→成品(符合USP24标准)的方法来提取氢溴酸加兰他敏。
具体生产工艺流程如下1、提取部分1.1石蒜的前处理直接选用干净的湿石蒜片(或干石蒜片)，称量20kg/袋，装袋入库。
1.2投料浸提先在浸提缶内筛板上铺一层50-80目钢筛固定好，盖好底部入孔，再从上部倒入石蒜片，每批约2吨，第一次投入1.5-2倍量的5％的酸水浸泡3-4hr，每间0.5-1.5hr开启搅拌25-40分钟，2-4hr后静止抽液，泵入贮缶，抽完液第二次浸泡，投入1-1.5倍量5％的酸水浸泡1-3hr，搅拌抽液同上，第三次浸泡投入1-1.5倍量5％的酸水，浸泡时间1-3hr，搅拌抽液同上，出渣，清洗，进行下批投料。
1.3浓缩将浸泡液调PH至中性负压抽入浓缩器中，负压间接加热浓缩，浓缩器负压在-0.08~0.09Mpa，温度45℃以下，浓缩至浓缩膏热测25Be，泵入贮缶。
1.4树脂吸附除杂浓缩膏调PH至碱性树脂吸附2~3hr，HPLC监控加兰他敏是否吸附完全。残液排净，树脂用软水洗至无色。
1.5醇洗解吸然后用酸性醇洗HPLC监控加兰他敏是否洗脱完全。
1.6浓缩醇洗液调PH至中性负压抽入浓缩器中，负压间接加热浓缩，浓缩器负压在-0.08~0.09Mpa，温度45℃以下，浓缩至浓缩膏热测25Be。
1.7萃取1.7.1氯仿萃取将药膏400L过80目钢筛后抽入反应缶中加水稀释成比重1.1~1.2g/cm3或20Be±，再加饱和Na2CO3水调，PH9.5~10.0，然后加氯仿萃取，加量氯仿∶药膏＝1∶1，分3次萃取，第一次1/2，第二次1/3，第三次1/4，三次萃取不完全再萃取，每次萃取先搅拌30-60分钟，静止1小时以上，轻相3.0g以下可排。
1.7.2盐酸萃取将氯仿萃取重相抽入反应缶中，加5％HCl液萃取，萃取三次，萃取量、搅拌时间、静止时间同上(氯仿萃取)。
1.7.3乙酸乙酯酸性萃取将盐酸萃取的轻相先静止去掉底部的氯仿层(留作下批一道盐酸萃取)，然后加纯碱调PH4.0~4.5，加入乙酸乙酯萃取三次，萃取量乙酸乙酯∶药膏＝1∶2，其余同上。
1.7.4乙酸乙酯碱性萃取将酸性乙酯乙酯萃取重相加饱和碳酯钠溶液调PH9.0-9.5，然后加入乙酯乙酯萃取4次，加量，搅拌时间、静止时间(同氯仿萃取)，重相在6.0g以下，可排入废液池。
1.7.5浓缩将碱性乙酸乙酯轻相打入脱水箱，加纯碱10-20％(轻相量)进行脱水(8-10hr)，然后抽入反应缶中，进行负压浓缩，温度50℃以下，每批浓缩至20-30kg，送精制车间。
1.7.6氯仿回收将盐酸萃取完后的重相加饱和Na2CO3水调PH7.0-9.0，进行常压回收，温度58-65℃，回收的氯仿经纯碱脱水后用于生产，回收残液经检测有效成份在3.0g以下可排掉，3.0g以上加酸水溶解、过滤、滤渣弃去，滤液混入下批盐酸萃取。
1.7.7酸性乙酸乙酯回收将酸性萃取轻相加饱和Na2CO3水调PH7.0-9.0，进行常压回收，温度75-80℃，其它同氯仿回收。
2、精制部分2.1浓缩将提取车间送来的浓碱酯(取样化测含量)加20％纯碱进行脱水10hr以上，用中速滤纸过滤，滤液负压浓缩，温度40-50℃，浓干乙酸乙酯，回收的乙酸乙酯用于提取车间生产，浓缩后的干品用无水乙醇溶解，溶解液放于冰箱中冷藏10hr。
2.2过柱将活化的中性层析氧化铝装于不锈钢柱中，然后从上部加入冷藏好的乙醇溶解液，柱下部用5000ml烧杯盛过柱液，过柱液放于冰柜中冷冻。
2.3氢溴酸合成将冷冻好的过柱液(含加兰他敏)装于20L反应瓶中，反应瓶放在盐水浴中，开搅拌，缓慢加入氢溴酸，反应终点PH7.0以下即可，反应完后用垂熔漏斗G6抽滤，抽干后用无水乙醇洗2-3次，抽干得粗品，称量，取样检测含量。
2.4精制将粗品用无水乙醇溶解重结晶2-3次，即得精品。
2.5干燥将精制品用搪瓷盆盛放，于恒温鼓风干燥箱中60℃干燥1hr，中途翻动2-3次，水份控制在1.0％以下。
2.6粉碎过筛、包装、入库将干燥品经粉碎机粉碎过80目钢筛，用聚乙烯无菌塑料袋装好，称量1kg/袋封口，外面再套一个塑料袋封口，装于小铝瓶中放上合格证，盖盖，压盖，外贴标签，入成品库。
权利要求
1.一种石蒜氢溴酸加兰他敏酸水浸提生物碱提取方法及工艺，其特征在于采取酸水浸提的方法提取石蒜中的氢溴酸加兰他敏，利用石蒜中生物碱与酸反应浸入酸水中，经选择性吸附萃取后，几乎可以完全提取生物碱中的氢溴酸加兰他敏的原理，在石蒜中的氢溴酸加兰他敏提取工艺中采用酸水浸提工艺。
2.如权利要求1所述的一种石蒜氢溴酸加兰他敏酸水浸提生物碱提取方法及工艺，其特征在于所述的氢溴酸加兰他敏提取工艺为将传统石蒜氢溴酸加兰他敏的醇提工艺改为酸水浸提工艺，采取下述工艺路线湿石蒜片(或干石蒜片)→酸水浸提→浓缩→多次萃取→再浓缩→合成→多次精制→成品的工艺路线来提取氢溴酸加兰他敏。
3.如权利要求1所述的一种石蒜氢溴酸加兰他敏酸水浸提生物碱提取方法及工艺，其特征在于所述的氢溴酸加兰他敏提取工艺为利用酸水浸提工艺，将传统工艺改为湿石蒜片(或干石蒜片)→酸水浸提→浓缩→树酯吸附除杂→醇洗解吸→浓缩→多次萃取→浓缩→合成→多次精制→成品来提取氢溴酸加兰他敏。
4.如权利要求1或2或3所述的一种石蒜氢溴酸加兰他敏酸水浸提生物碱提取方法及工艺，其特征在于所述的酸水浸提是先在浸提缶内筛板上铺一层50-80目钢筛固定好，盖好底部入孔，再从上部倒入石蒜片，每批约2吨，第一次投入1.5-2倍量的5％的酸水浸泡3-4hr，每间0.5-1.5hr开启搅拌25-40分钟，2-4hr后静止抽液，泵入贮缶，抽完液第二次浸泡，投入1-1.5倍量5％的酸水浸泡1-3hr，搅拌抽液同上，第三次浸泡投入1-1.5倍量5％的酸水，浸泡时间1-3hr，搅拌抽液同上，出渣，清洗，进行下批投料。
5.如权利要求1或3所述的一种石蒜氢溴酸加兰他敏酸水浸提生物碱提取方法及工艺，其特征在于所述的石蒜片可以是湿石蒜片。
6.如权利要求1或3所述的一种石蒜氢溴酸加兰他敏酸水浸提生物碱提取方法及工艺，其特征在于所述的石蒜片可以是干石蒜片。
全文摘要
一种石蒜氢溴酸加兰他敏酸水浸提生物碱提取方法及工艺，采取酸水浸提的方法提取石蒜中的氢溴酸加兰他敏，利用石蒜中生物碱与酸反应浸入酸水中，经选择性吸附萃取后，几乎可以完全提取生物碱中的氢溴酸加兰他敏的原理，在石蒜中的氢溴酸加兰他敏提取工艺中采用酸水浸提工艺。具体可以将传统石蒜氢溴酸加兰他敏的醇提工艺改为酸水浸提工艺，采取下述工艺路线湿石蒜片(或干石蒜片)→酸水浸提→浓缩→多次萃取→再浓缩→合成→精制→成品的工艺路线来提取氢溴酸加兰他敏。也可以利用酸水浸提工艺，将传统工艺改为湿石蒜片(或干石蒜片)→酸水浸提→浓缩→树酯吸附除杂→醇洗解吸→浓缩→萃取多次→浓缩→合成→多次精制→成品来提取氢溴酸加兰他敏。
文档编号C07D491/04GK1569856SQ20041002317
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月10日 优先权日2004年5月10日
发明者陈宜政, 李健喜, 罗永华, 刘家波, 汪杰 申请人:株洲惠心生物化工有限公司