专利名称：氢溴酸加兰他敏缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症以及拮抗氯化筒箭毒 碱及类似药物的非去极化肌松作用的药物口服制剂，特别涉及以氢溴酸加兰他敏为 原料制备而成的一种口服缓释药物制剂。
背景技术：
氢溴酸加兰他敏为乙酰胆碱酯酶抑制药。可透过血脑屏障，对抗非去极化肌松 药。对运动终板上的N2胆碱受体也有直接兴奋作用，可改善神经肌肉传导。并有一定 的中枢拟胆碱作用。用于治疗重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症以及拮抗氯化筒箭毒碱 及类似药物的非去极化肌松作用。目前，上市产品有氢溴酸加兰他敏片剂、胶囊、分散片和注射液。然而片剂、 胶囊等口服制剂存在着吸收缓慢、首过效应强、生物利用度低、不便于老年人等特 殊病症时的减量服用等缺点。而注射液又容易产生过敏反应或不良反应等，同时还 存在着操作难度大，患者痛苦也大，使用不方便，制造和医疗成本高，患者经济负 担重的缺点。并无任何缓释制剂见诸报道。固体分散体(solid dispersion, SD)是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分 散体系，通常采用速释性固体分散体载体材料如水溶性高分子载体获得的SD，能大 幅度减小难溶性药物的粒度，增大其扩散面积，显著增加其溶解度和溶出速度，从 而提高药物的生物利用度。SD可进一步制成滴丸剂、片剂等。近年来，为满足长效 目的，出现了采用缓释性固体分散体载体材料即难溶性载体制得的SD，能延缓或控 制药物释放，从而使SD的研究应用进入了新的发展阶段，同时为制备缓释制剂开辟 了一条新途径。利用固体分散体技术，采用易溶性和/或难溶性材料为载体，以熔融法或溶剂熔 融法等技术制备的固体分散体，即缓释滴丸，实为一种固态的液体制剂。从制备过 程和成本角度考虑，缓释滴丸与目前市场上使用的缓释片剂或缓释胶囊等比较滴 丸仅需混合、溶料，滴制过程；无需制软材、制粒、干燥、整粒、压片或装囊等过 程，因此，缓释滴丸的工艺更简单，工序更少，由于滴丸是在液体的状态下制备的，所以在生产中无污染、无粉尘，自动化程度更高，成本明显低于片剂和胶囊剂。以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高， 成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合 理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而 成的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸，在长期室温贮存条件下颜色发生改变等。分析可能 是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使氢溴酸加兰他敏本身 的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多，使得释药 时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种氢溴酸加兰他敏缓释滴丸制 剂。本发明所涉及的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加 入了稳定剂维生素C，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内 不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利 用度高的优点，适宜临床和家庭使用。釆用下述制备方法即可制得本发明所涉及的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸。主要成分原料氢溴酸加兰他敏英文名Galanthamine Hydrochloride;化学名称n—甲基-3—甲氧基—4a ,5，9, 10, u， 12-六氢_朋—苯并呋喃[3 a ， 2-ef ] [2]苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸盐； 分子式C17H21N03'HBr; 分子量368.27; 结构式<formula>formula see original document page 4</formula>制备方法1. 组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸由10-40°/。氢溴酸加兰他敏和60-90%的基质和0.5-5%稳定剂组成，基质包括40-80% 亲水性骨架材料和10-30%疏水骨架材料。2. 上述组分中，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合 物组成。3. 上述组分中，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙 甲基纤维素或它们的混合物组成。4. 上述组分中，所述的稳定剂由维生素C组成。5. 制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内 加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的氢溴酸加兰他敏，充分搅拌，再加入稳定剂 搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中， 成形后取出，即得。6. 上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55'C 85"。7. 上述制备方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油。8. 上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20。C 30。C，底部的温度为-4。C l(TC。有益效果氢溴酸加兰他敏为乙酰胆碱酯酶抑制药。可透过血脑屏障，对抗非去极化肌松药。对运动终板上的N2胆碱受体也有直接兴奋作用，可改善神经肌肉传导。并有一定的中枢拟胆碱作用。用于治疗重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症以及拮抗氯化筒箭毒碱 及类似药物的非去极化肌松作用。然而，目前国内外还尚无氢溴酸加兰他敏的缓释 制剂问世。以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高， 成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而 成的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸，在长期室温贮存条件下有关物质增多等。分析可能 是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使氢溴酸加兰他敏本身 的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多、色泽变化， 使得释药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优 越性。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种氢溴酸加兰他敏缓释滴丸制 剂。本发明所涉及的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加 入了维生素C，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发 生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高 的优点，适宜临床和家庭使用。具体实施方法 第一组以总重量100g计，称取基质PEG4000 40X， PEG6000 10%， PEG10000 10%， 硬脂酸11%，单硬脂酸甘油酯17%，稳定剂维生素C2X，原料氢溴酸加兰他敏IO %;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的氢溴酸加兰他 敏，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融 的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55°C,冷凝液 上部的温度为2(TC，底部的温度为-4'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为30 54%， 6小时累积释放百分率为63 82%, IO小时累积释放百分率为73 95%，连续3个月的有关物质考核无明显变化， 圆整度较好。第二组以总重量100g计，称取基质PEG4000 10%, PEG6000 20%， PEG10000 30%， 硬脂酸11%，单硬脂酸甘油酯8.5%，稳定剂维生素C0.5X，原料氢溴酸加兰他敏 20%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的氢溴酸加兰 他敏，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混 融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65°C，冷凝液上部的温度为3(TC，底部的温度为0'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为44% 65%， 6小时累积释放百分率为71 87%， 10小时累积释放百分率为82 96%，连续3个月的有关物质考核无明显变化， 圆整度较好。第三组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 10%， PEG10000 20%，硬脂酸10%，羟丙甲基纤维素7%，稳定剂维生素C3X，原 料氢溴酸加兰他敏40%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应 比例的氢溴酸加兰他敏，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条 件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的 温度为75'C，冷凝液上部的温度为20'C，底部的温度为O'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为31% 53%， 6小时累积释放百分率为51 88%， 10小时累积释放百分率为72 95%，连续3个月的有关物质考核无明显变化， 圆整度较好。第西组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%, PEG6000 15%， PEG10000 30%，单硬脂酸甘油酯2%,羟丙甲基纤维素8%，稳定剂维生素C5 %，原料氢溴酸加兰他敏30%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加 入相应比例的氢溴酸加兰他敏，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在 保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔 融时的温度为85r，冷凝液上部的温度为3(TC，底部的温度为5'C;成形后取出。所得产品，2h累积释放百分率为36。/。 57。/。， 6h累积释放百分率为61 83%， 10h累积释放百分率为75 97X，，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度 较好。第五组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%， PEG4000 10%， PEG6000 30%，硬脂酸5%，单硬脂酸甘油酯3%，羟丙甲基纤维素10%，稳 定剂维生素C2X,原料氢溴酸加兰他敏30%;将基质于置于加热容器内加热并搅 拌使之溶融，加入相应比例的氢溴酸加兰他敏，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C 搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中， 其中，加热熔融时的温度为65°C，冷凝液上部的温度为20°C，底部的温度为4r; 成形后取出。所得产品，2h累积释放百分率为41% 63%， 6h累积释放百分率为63 85%， IOh累积释放百分率为70 94%，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度 较好。第六组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40) 10%， PEG4000 20%， PEG6000 20%， PEG10000 20%，硬脂酸11%，单硬脂酸甘油酯7%，稳定剂 维生素C2X，原料氢溴酸加兰他敏10%;将基质于置于加热容器内加热并搅拌使 之溶融，加入相应比例的氢溴酸加兰他敏，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌 均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70°c，冷凝液上部的温度为3o°c，底部的温度为ox:;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为41% 63%， 6h累积释放百分率为73 86%， 10h累积释放百分率为80 95%,连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度 较好。
权利要求
1. 一种一种用于治疗重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症以及拮抗氯化筒箭毒碱及类似药物的非去极化肌松作用的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸，按照重量百分比计算，本发明所涉及的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸由氢溴酸加兰他敏和基质组成；组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸由10～40％氢溴酸加兰他敏和60～90％的基质和0.5～5％稳定剂组成，基质包括40～80％亲水性骨架材料和10～30％疏水骨架材料。
2. 如权利要求1所述的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的亲水性骨架材 料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合物组成。
3. 如权利要求1所述的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的疏水骨架材料 由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素或它们的混合物组成。
4. 如权利要求1所述的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸，其特征在于，所述的稳定剂由维生素C 组成。
5. 如权利要求1所述的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸，其特征在于制备方法如下先称取所述的 亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的氢 溴酸加兰他敏，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液 滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
6. 如权利要求5所述氢溴酸加兰他敏缓释滴丸的制备方法，其特征在于所述加热熔融时的 温度为55°C 85°C。
7. 如权利姜求5所述氢溴酸加兰他敏缓释滴丸的制备方法,其特征在子所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油。
8. 如权利要求5所述氢溴酸加兰他敏滴丸的制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为20。C 3(TC，底部的温度为-4。C 10。C。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症以及拮抗氯化筒箭毒碱及类似药物的非去极化肌松作用的药物组合物口服制剂，尤其是一种用于治疗梅毒、淋病以及衣原体或支原体感染等疾病的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种氢溴酸加兰他敏缓释滴丸。本发明所涉及的氢溴酸加兰他敏缓释滴丸，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效储存期内不会发生明显质量变化，同时也具有释药时间可控，释药充分，生物利用度高的优点。
文档编号A61P21/04GK101269045SQ20081011186
公开日2008年9月24日 申请日期2008年5月16日 优先权日2008年5月16日
发明者强振君, 彭晓云, 曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司