能够刺激神经发生的n?苯基?内酰胺衍生物及其在神经性病症的治疗中的用图

文档序号:10693379
能够刺激神经发生的n?苯基?内酰胺衍生物及其在神经性病症的治疗中的用图
【专利摘要】本发明涉及通式I的化合物,其中Het是唑?5?基、吡啶?4?基或吡唑?4?基;R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素;W是?CH2?或?CH2CH2?;X是CR3R4或NR5;R3是氢或低级烷基;R4是?(CH2)n?苯基,其任选地被以下基团取代:卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基;R5是CHR?苯基或CH2CHR?苯基,其任选地被以下基团取代:卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基,或是CHR?吡啶?2、3或4?基;R是氢或低级烷基;n是0或1;或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。所述化合物可以用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。
【专利说明】能够刺激神经发生的N-苯基-内醜胺衍生物及其在神经性病 症的治疗中的用途
[0001 ]本发明设及通式I的化合物 [0002]
[0003] 其中
[0004] 化t是日恶挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基;
[0005] Ri/R2彼此独立地是氨、低级烷基、低级烷氧基或面素;
[0006] W是-C也-或-C也C也
[0007] X 是 CR3r4 或 NR5;
[000引R3是氨或低级烷基;
[0009] R4是-(C也)n-苯基,其任选地被W下基团取代:面素、低级烷氧基、被面素取代的低 级烷基、被面素取代的低级烷氧基或低级烷基;
[0010] R5是CHR-苯基或C也CHR-苯基,其任选地被W下基团取代:面素、低级烷氧基、被面 素取代的低级烷基、被面素或低级烷基取代的低级烷氧基,或是 [00川(:皿-邮晚-2、3或4-基;
[0012] R是氨或低级烷基;
[0013] n是 0或 1;
[0014] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
[0015] 现在已经显示,本发明的化合物刺激从神经干细胞(NSC)的神经发生。神经发生在 发育过程中和成人脑中发生。概念上,该神经发生过程可W分为四个步骤:(i)NSC的增殖; (ii)NSC的神经元命运决定;(iii)新的神经元的存活和成熟;和(iv)新神经元功能性整合 入神经元网络。
[0016] 成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程,借此,新的功能神经元从 成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个"神经源性的"脑 区域,1)海马齿状回中的亚颗粒区(SGZ),在那里产生新的齿状颗粒细胞,2)侧脑室的亚脑 室区(SVZ),在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球,从而成为 中间神经元。
[0017] 广泛的证据提示,海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用,尽管 精确的功能仍然难W描述。已经主张,相对小量的新生颗粒神经元可W影响整个脑功能,因 为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配,其每个抑制数百个成熟颗粒细胞,导致 神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阔值联合,所述新生神经元针对环境中非常细微的 变化引发响应。该过程中的失调可W在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。 例如,成人海马的神经发生与认知和情感能力相关,例如,体育锻炼,暴露于丰富的外界环 境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态,同时慢性应激 (chronic stress),抑郁症,睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知和/或情 绪状态相关(Neuron 70,2011 年5月26日,PP 582-588和PP 687-702;W0 2008/046072)。令 人关注的是,抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发 生。通常相信,在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的,但在损 伤诸如中风(stroke),和中枢和外周脑损伤之后可^被诱导。
[0018] 因此,据信,成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老、尤其是用于多种神经变性 疾病和神经精神疾病的神经再生治疗靴点,所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分 裂症(schizophrenia),强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder),重度抑郁症(major depression),双相型精神障碍(bipolar disorders),焦虑 症(anxiety disorders),癒痛(epilepsy),视网膜变性(retinal degeneration),创伤性 脑损伤(traumatic brain injuiT),脊髓损伤(spinal cord injuiT),创伤后精神紧张性 障石寻(post - traumatic stress disorder),惊恐症(panic disorder),中白金森病 (Parkinson,s disease),痴呆(dementia),阿尔茨海默病(Alzheimer ' s disease),轻度认 知损害(miId cognitive impairment),化疗引起的认知功能障碍(chemo化erap厂induced cognitive dysfunction)("化疗后大脑(chemobrain)"),唐氏综合征(Down syn虹ome),自 闭症谱系障碍(autism spectrum disorders),听力损失化 earing loss) (Neuroscience, 167 (2010 ) 1216-1226: Nature Medicine,第11卷,第3期,(2005) ,271-276)耳鸣 (tinnitus),脊髓小脑性共济失调(spinocerebel lar ataxia),肌萎缩侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis),多发性硬化(multiple sclerosis),亨廷顿病 化untington' S disease),中风(stroke),和由放射治疗(radiation therapy),慢性应激 (chronic stress),或神经活性药物如酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的 滥用导致的失调(US 2012/0022096)。
[0019] 成人神经发生的刺激也代表用于W下治疗靴点:视神经病变(S.Isenmann, A.Kretz,A.Cellerino,Progress in Retinal and Eye Research,22,(2003)483)和黄斑 变性(G 丄anda,0. Butovsky,J. Shoshani,M. Schwartz,A. Pol lack,Current Eye Research 33,(2008)1011)。
[0020] 因此,化学刺激成人神经发生提供新的再生手段和机会,W开发用于治疗神经系 统疾病和神经精神障碍的新药。
[0021] 因此,本发明的目的是鉴定调节神经发生的化合物。已经发现,式I的化合物在该 区域有活性并且它们可^因此用于治疗精神分裂症(schizophrenia)、强迫型人格障碍 (obsessive-compulsive personality disorder)、抑郁症(depression)、双相型精神障碍 (bipolar disorders)、焦虑症(anxiety disorders)、正常衰老、癒痛(epilepsy)、视网膜 变性(retinal degeneration)、创伤性脑损伤(traumatic brain injuiT)、脊髓损伤 (spinal cord injuiT)、创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder)、惊 恐症(panic disorder)、帕金森病(Parkinson's disease)、痴呆(dementia)、阿尔茨海默 病(Alzheimer's disease)、轻度认知损害(mild cognitive impairment)、化疗引起的认 知功能障碍(chemo化erap厂induced cognitive dysfunction) ("chemobrain (化疗后大 脑)")、唐氏综合征(Down syndrome)、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)、听 力损失化earing loss)、耳鸣(tinnitus)、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、多发性硬化(multiple sclerosis)、亨廷顿病(Huntington' s disease)、中风(stroke)和由放射治疗(radiation therapy)、慢性应激(chronic stress)、视神经病变(optic neuropathy)或黄斑变性 (macular degeneration)或神经活性药物如酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定或可卡 因的滥用导致的失调。
[0022] 式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease),抑郁症 (depression),焦虑症(anxiety disorders)和中风(stroke)。
[0023] 本发明设及式I的化合物和它们的药用盐,条件是其应用于对映异构体或非对映 异构体的混合物或它们的对映异构纯或对映异构纯形式,设及作为药学活性物质的运些化 合物,设及它们的制造方法,W及设及在治疗或预防与W下各项相关的病症中的用途:神经 发生、精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癒痛、视 网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔 茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍("化疗后大脑")、唐氏综合征、自闭症 谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、 中风、由放射治疗、慢性应激、视神经病变或黄斑变性、选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯 环利定或可卡因的神经活性药物的滥用导致的失调。
[0024] 本发明的另一个目的是包含式I的化合物的药物组合物。
[0025] 本发明的另一个目的是式I的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗性 和/或预防性治疗上述疾病。
[0026] 本发明的另一个目的是一种用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、 双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癒痛、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精 神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障 碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、 多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物如酒精、阿片制剂、去氧麻 黄碱、苯环利定和可卡因的滥用的方法,所述方法包括施用有效量的式I的化合物。
[0027] 本发明的一个实施方案是式la的化合物
[002引
[0029] 其中
[0030] 化t是日恶挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基;
[0031 ] Ri/R2彼此独立地是氨、低级烷基、低级烷氧基或面素;
[0032] W是-C出-或-C出C出
[0033] R5是CHR-苯基或C出C皿-苯基,其任选地被W下基团取代:面素、低级烷氧基、被面 素取代的低级烷基、被面素取代的低级烷氧基或低级烷基,或是
[0034] (:皿-化晚-2、3或4-基;
[0035] R是氨或低级烷基;
[0036] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
[0037] 本发明的一个实施方案进一步是式Ia-1的化合物,
[00;3 引
[0039] 其中
[0040] Het是哩?:挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基;
[0041 ] Ri/R2彼此独立地是氨、低级烷基、低级烷氧基或面素;
[0042] R5是CHR-苯基或C出C皿-苯基,其任选地被W下基团取代:面素、低级烷氧基、被面 素取代的低级烷基、被面素取代的低级烷氧基或低级烷基,或是
[0043] (:皿-化晚-2、3或4-基;
[0044] R是氨或低级烷基;
[0045] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体,例如W 下化合物
[0046] 1-苄基-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2-酬
[0047] 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2-酬或 [004引 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2- 酬。
[0049]本发明的一个目的进一步是式Ia-2的化合物,
[(K)加 ]
[0化1] 其中
[0化2] 化t是A番:挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基;
[0053 ] Ri/R2彼此独立地是氨、低级烷基、低级烷氧基或面素;
[0054] R5是CHR-苯基或C出C皿-苯基,其任选地被W下基团取代:面素、低级烷氧基、被面 素取代的低级烷基、被面素取代的低级烷氧基或低级烷基,或是 [0化5](:皿-化晚-2、3或4-基;
[0056] R是氨或低级烷基;
[0057] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体,例如W 下化合物
[005引 1-苄基-3-(4-川比晚-4-基)苯基)咪挫烧-2-酬
[0059] 1-苄基-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0060] 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬 [0061 ] 1-[ (3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0062] l-[(3-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0063] 1-[(3-氣苯基)甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0064] 1-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]-3-[[3-(S氣甲基)苯基]甲基]咪挫烧-2- 酬
[0065] 1-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]-3-[[3-(S氣甲氧基)苯基]甲基]咪挫烧- 2-酬
[0066] 1-[ (3-乙氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0067] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(lH-化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[006引 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0069] 1-[3-氯化挫-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0070] 1-[2-氣化挫-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0071] 1-[3-氣化挫-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0072] 1-[3-乙氧基化挫-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0073] 1-[(2-氣苯基)甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0074] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(邻甲苯基甲基)咪挫烧-2-酬
[0075] 1-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]-3-(间甲苯基甲基)咪挫烧-2-酬
[0076] 1-[ (3-甲氧基苯基)甲基]-3-[2-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0077] 1-[ (2-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[007引 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(2-苯基乙基)咪挫烧-2-酬
[0079] 1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0080] 1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0081 ] 1-[2-氯化挫-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0082] 1-[(4-氣苯基)甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0083] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(3-化晚基甲基)咪挫烧-2-酬
[0084] 1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0085] 1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0086] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(1-苯基丙基)咪挫烧-2-酬
[0087] 1-[3-甲氧基-4-(4-化晚基)苯基]-3-[[2-(S氣甲基)苯基]甲基]咪挫烧-2-酬
[0088] 1-[3-甲氧基-4-(4-化晚基)苯基]-3-(4-化晚基甲基)咪挫烧-2-酬
[0089] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(l,3-嚇挫-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0090] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(4-化晚基甲基)咪挫烧-2-酬
[0091] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(2-化晚基甲基)咪挫烧-2-酬
[0092] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(2-苯基丙基)咪挫烧-2-酬
[0093] 1-[3-甲氧基-4-(4-化晚基)苯基]-3-(间甲苯基甲基)咪挫烧-2-酬
[0094] 1-[3-甲氧基-4-(4-化晚基)苯基]-3-(3-化晚基甲基)咪挫烧-2-酬
[00巧]1-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]-3-[ (2-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0096] 1-[3-甲氧基-4-(1,3-嘘挫-5-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0097] 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1,3-哩|挫-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[009引l-[(3-氣苯基)甲基]-3-[4-(l,3-囉挫-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0099] 1-[(2-氣苯基)甲基]-3-[4-(l,3-囉挫-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0100] 1-[(2-氣苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬或
[0101] 1-[ (3-氣苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬。
[0102] 本发明的另一个目的是式Ib的化合物。
[0103]
[0104] 其中
[01化]化t是囑挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基;
[0106] Ri/R2彼此独立地是氨、低级烷基、低级烷氧基或面素;
[0…7] W是-C出-或-C出C出
[0108] R3是氨或低级烷基;
[0109] R4是-(C出)n-苯基,其任选地被W下基团取代:面素、低级烷氧基、被面素取代的低 级烷基、被面素取代的低级烷氧基或低级烷基;
[0110] n是 0或 1;
[0111] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
[0112] 本发明的另一个目的是式Ib-1的化合物
[0113]
[0114] 其中
[0115] 化t是曜?:挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基;
[0116] Ri/R2彼此独立地是氨、低级烷基、低级烷氧基或面素;
[0117] R3是氨或低级烷基;
[011引 R4是-(C出)n-苯基,其任选地被W下基团取代:面素、低级烷氧基、被面素取代的低 级烷基、被面素取代的低级烷氧基或低级烷基;
[0119] n是 0或 1;
[0120] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体,例如W 下化合物
[0121] 3-乙基-1-(3-甲氧基-4-川恶挫-5-基)苯基)-3-苯基化咯烧-2-酬
[0122] 1-(3-甲氧基-4-嗎?:挫-5-基-苯基)-3-(3-甲氧基苯基川比咯烧-2-酬
[0123] 3-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-日惡挫-5-基-苯基川比咯烧-2-酬
[0124] 1-(3-甲氧基-4-囉挫-5-基-苯基)-3-苯基-R比咯烧-2-酬
[0125] l-[3-甲氧基-4-( IH-化挫-4-基)苯基]-3-苯基-化咯烧-2-酬
[0126] 3-苯基化挫-4-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0127] 3-(3-甲氧基苯基化挫-4-基)苯基]化咯烧-2-酬 [012引 3-(4-氯苯基化挫-4-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0129] 3-(4-氣苯基化挫-4-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0130] 3-(3-氯苯基化挫-4-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0131] 3-苄基-1-(3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基川比咯烧-2-酬
[0132] 1-(3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基川比咯烧-2-酬
[0133] 3-(3-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基川比咯烧-2-酬
[0134] 3-(3-氣苯基)-1-(3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基川比咯烧-2-酬
[0135] 3-[(3-氯苯基)甲基]-1-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0136] 3-[(2-氯苯基)甲基]-1-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0137] 3-(3-氯苯基)-1-[ 3-甲氧基-4-( 1,3-日恶挫-5-基)苯基]化咯烧-2-酬
[013引 3-[ (3-甲氧基苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0139] 1-[3-甲氧基-4-(1,3-哩I挫-5-基)苯基]-3-(2-甲氧基苯基川比咯烧-2-酬
[0140] 3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(1,3-日恶挫-5-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0141] 1 -[ 4-( 1,3-日恶挫-5-基)苯基]-3-苯基化咯烧-2-酬
[0142] 1-[3-甲氧基-4-(1,3-日恶挫-5-基)苯基]-3-[3-(^氣甲基)苯基]化咯烧-2-酬
[0143] 3-(2-氣苯基)-1-[4-(1,3-日恶挫-5-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0144] 3-(2-氣苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0145] 3-(3-氣苯基)-1-[4-( 1,3-日惡挫-5-基)苯基][I比咯烧-2-酬
[0146] 3-(3-氣苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0147] 3-(3-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基-4-化晚-4-基苯基川比咯烧-2-酬或
[0148] 3-(3-甲氧基苯基)-1-(4-化晚-4-基苯基川比咯烧-2-酬。
[0149] 本发明的另一个目的是式Ib-2的化合物
[0150]
[0151] 其中
[0152] 化t是蝶挫-5-基、化晚-4-基或化挫-4-基;
[0153 ] Ri/R2彼此独立地是氨、低级烷基、低级烷氧基或面素;
[0154] R3是氨或低级烷基;
[0155] R4是-(C出)n-苯基,其任选地被W下基团取代:面素、低级烷氧基、被面素取代的低 级烷基、被面素取代的低级烷氧基或低级烷基;
[0156] n是 0或 1;
[0157] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
[0158] 不论讨论的术语单独或组合出现,W下用于本说明书的通用术语的定义都适用。
[0159] 如本文使用的,术语"低级烷基"表示包括具有1-7个碳原子的直链或支链碳链的 饱和的,即脂族的控基团。"烷基"的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
[0160] 术语"烷氧基"表示基团-0-R',其中R'是如上所定义的低级烷基。
[0161] 术语"被面素取代的低级烷基"表示如上所定义的低级烷基基团,其中至少一个氨 原子被面素原子替代。优选的基团是CF3。
[0162] 术语"被面素取代的低级烷氧基"表示如上所定义的低级烷氧基,其中至少一个氨 原子被面素原子替代。优选的基团是0CF3。
[0163] 术语"面素"表示氯、漠、氣或舰。
[0164] 式I的化合物可W根据下文的方法步骤并且根据方案1-7制备。
[0165] 本发明的新的式I化合物及其药用盐可W通过本领域中已知的方法制备,例如,通 过下文描述的方法制备,所述方法包括
[0166] a)将式1的化合物
[0167]
[016 引
[0169]
[0170]
[0171]
[0172] t化为药用酸加成盐,或
[0173]
[0174]
[0175]
[0176] 庚中R是氨或低级烷基,得到式la的化合物
[0177]
[0178] 约勿转化为药用酸加成盐,或
[0179]
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184] 并且,如果需要,将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0185] 取代基的定义如上文所述。
[0186] 本发明式I的化合物的制备可顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的 合成显示在W下方案1中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员已 知。除非有相反说明,W下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的意义。
[0187] 更详细地,可W通过下文给出的方法,通过实施例中给出的方法或通过类似方法 制造式I的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限 于方案1中显示的顺序,而是依赖于起始材料和其相应反应性,反应步骤的顺序可W随意改 变。起始材料是可商购的或可W通过与下文给出的方法类似的方法,通过说明书引用的参 考文献中或实施例中描述的方法,或通过本领域已知的方法制备。
[0188] 方案 1
[0189]
[0190] 根据方案1,通过将芳族胺1与内醋2反应可W制备式I的化合物。胺1可W用合适的 碱如=甲基侣处理,用于增加的反应性。合适的起始材料1和2可商购获得或可W通过本领 域中已知的方法制备。
[0191] 方案 2
[0192]
[0193] 式la的化合物可W根据方案2制备。其中LG是合适的离去基团如化的芳基咪挫3, 首先与合适的碱如氨化钢反应,然后与其中LG"是合适的离去基团如化的化合物4反应。然 后在合适的催化剂如四苯基麟)钮和合适的碱如碳酸钢的存在下,将得到的化合物5与 棚酸或棚酸醋6反应,得到化合物la。芳基咪挫3可商购获得,可W通过本领域中已知的方法 制备,或可W根据方案3制备。
[0194] 方案 3 [01951
[0196] 式3的化合物可W根据方案3制备:在称为还原胺化的方法中,将其中LG是合适的 离去基团如化的芳基胺7,与烷氧基幾基氨基醒8和还原剂如化BH(0Ac)3/Ac0H反应,得到9。 可W通过用合适的碱如K0巧U处理来将化合物9转化为3。
[0197] 方案 4
[019 引
[0199] 式化的化合物可W根据方案4制备。将芳基乙酸10用合适的碱如LiHMDS处理,并且 随后用締丙基舰处理,得到11。将酸11用活化剂如PyBOP处理,并用芳族胺1转化为12。然后 化合物12通过合适的氧化剂如NM0、0s化和化I化氧化,可能经由二醇中间体13,得到14。然后 将化合物14用合适的还原剂,如化3SiH还原为化合物化。
[0200] 方案 5
[02i
[0202]备选地,式Ib的化合物可W根据方案5制备。将締丙基芳基乙酸11用活化剂如 PyBOP处理,并用其中LG是合适的离去基团如化的芳族胺7转化为15。与方案4类似,然后化 合物15通过合适的氧化剂如NM0、0s化和Nal化氧化,可能经二醇中间体16,得到17。然后用合 适的还原剂如化3Si聞尋化合物17还原为化合物18。然后在合适的催化剂如四苯基麟)钮 和合适的碱如碳酸钢的存在下,将化合物18与棚酸或棚酸醋6反应,得到化合物Ib。
[020;3]方案 6
[0204]
[0205] 式化的化合物可W根据方案6制备。将其中LG是合适的离去基团如化的芳基胺7, 与酷氯19,或其中LG'是合适的离去基团如化的类似活化的酸反应,得到20。用合适的碱如 K0H处理,得到21。用另一种合适的碱如酷胺裡和其中LG"是合适的离去基团如漠的化合物4 处理,得到22。然后在合适的催化剂如四苯基麟)钮和合适的碱如碳酸钢的存在下,将化 合物22与棚酸或棚酸醋6反应,得到化合物Ib。
[02(?]方案 7
[02C
[0208] 式la的化合物还可W根据方案7制备。在称为还原胺化的方法中,将芳基胺1与烧 氧基幾基氨基醒8和还原剂如化BH(0Ac)3/Ac0H反应,得到23。可W通过用合适的碱如KOtBu 处理将化合物23转化为24。将23首先与合适的碱如氨化钢反应,然后与其中LG是合适的离 去基团如化的化合物4反应。然后在合适的催化剂如四苯基麟)钮和合适的碱如碳酸钢 的存在下,将得到的化合物25与棚酸或棚酸醋6反应,得到化合物I-a。
[0209] 方案中的结构( 丕包括W下结构: 6
[0210] 化合物的分离和纯化
[0211] 如果需要,本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可W通过任意合适的分离 或纯化方法进行,所述方法诸如,例如,过滤,萃取,结晶,柱层析,薄层层析,厚层层析,制备 型低或高压液相色谱或运些方法的组合。可W通过参考下文的制备和实施例获得适当的分 离和离析方法的具体说明。然而,当然可W使用其它相当的分离或离析方法。可W使用手性 HPLC分离式I的手性化合物的外消旋混合物。
[0212] 式I的化合物的盐
[0213] 式I的化合物是碱性的并且可W被转化为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量 的量的适当酸诸如盐酸,氨漠酸,硫酸,硝酸,憐酸等,和有机酸诸如乙酸,丙酸,乙醇酸,丙 酬酸,草酸,苹果酸,丙二酸,班巧酸,马来酸,富马酸,酒石酸,巧樣酸,苯甲酸,肉桂酸,扁桃 酸,甲横酸,乙横酸,对甲苯横酸,水杨酸等处理实现转变。典型地,将游离碱溶解在惰性有 机溶剂诸如二乙酸,乙酸乙醋,氯仿,乙醇或甲醇等中,并且将酸加入类似的溶剂中。将溫度 维持在0°C和5(TC之间。产生的盐自发沉淀或可w用较小极性的溶剂带出溶液。
[0214] 式I的碱性化合物的酸加成盐可W通过用至少化学计量当量的适当碱诸如氨氧化 钢或氨氧化钟,碳酸钟,碳酸氨钢,氨水等处理转化为相应的游离碱。
[0215] 式I的化合物和其药用加成盐具有有益的药学性质。具体地,已经发现本发明的化 合物具有作为神经源性剂的活性。
[0216] 根据下文给出的测试研究所述化合物。
[0217] 神经发生测定
[0218] 神经干细胞增殖测定
[0219] 小分子的神经源性性质基于通过之前描述的双重smad抑制衍生的人胚胎干细胞 衍生的神经干细胞(NSC)的增殖而确定(化ambers,S.M.,等人,Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Na1:ure biotechnology,2009.27(3) :p.275-80.) 惦20] 4天的解育期之后,通过基于ATP水平的细胞增加(Promega:Cell刊erGlo⑩)测量 化合物响应。
[0221] 将NSC解冻并扩充3代。在第14天,将NSCW3祉1培养基体积中21'000个细胞/cm2的 细胞密度接种入化lyornithin/Laminin包被的384孔板中。
[0222] 细胞接种后4小时,W化1的体积添加化合物溶液。将化合物的储液(水,5%DMS0) 稀释W获得剂量响应(11个点,稀释因子是2),范围从祉M至8nM。运行对照W不断确定细胞 的神经源性性质:
[02剖阴性(中性)对照是细胞培养基(最终DMS0浓度:0.25 % )。
[0224] 阳性对照是:
[0225] 1.细胞培养基+100ng/ml FGF2(最终DMS0浓度:0.1%)
[0226] 2.细胞培养基+20ng/ml EGF(最终DMS0浓度:0.1%)
[0227] 3.细胞培养基+100ng/ml Wn口a(最终DMS0浓度:0.1%)
[0228] 在37°C,5%C02解育4天之后,定量每孔的ATP量。ATP浓度与细胞数量成比例。通过 使用PromegaCellTiterGlo⑩试剂盒定量ATPeC过晒te跑1〇軌式剂含有细胞溶解缓冲液, 热稳定巧光素酶化ItraGlo?重组巧光素酶),儀和巧光素。巧光素与ATP反应产生氧化巧光 素,AMP和光。发光信号与ATP含量成比例。
[0229] 对于各个测定板,通过采用16个阴性对照孔的平均确定阴性(中性)对照值。对于 各个化合物,将神经源性化合物响应计算为(化合物/阴性对照)*1〇〇。
[0230] 对于各个测试化合物,确定来自剂量响应曲线的ECiso值。EC150是达到对照 (100 % )的150 %活性的化合物浓度。
[0231] 优选的化合物显示在<3. OiiM的范围内的E打5〇(yM),如表1中所示。
[0232] 皇 脚引实施例和E打加数据的列表
[0239]
[0240] 式I的化合物和式I的化合物的药用盐可W用作药物,例如药物制剂形式的药物。 所述药物制剂可W 口服施用,例如W片剂、包衣片剂、糖衣丸(drag自es)、硬和软明胶胶囊、 溶液、乳液或混悬剂的形式施用。然而,施用还可W经直肠(例如W栓剂的形式)或经肠胃外 (例如W注射液的形式)实现。
[0241] 式I的化合物可W用药学上惰性的、无机或有机载体处理W用于生产药物制剂。例 如,可W使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为此种载体用于片剂、包 衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体是例如,植物油、蜡、脂肪、半 固体和液体多元醇等。然而,根据活性物质的性质,在软明胶胶囊的情形下,通常不需要载 体。用于生产溶液和糖浆的适当载体是,例如,水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当 载体是例如,天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0242] 此外,药物制剂可W含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色 剂、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可W含有其它治疗上有价值 的物质。
[0243] 含有式I的化合物或其药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的,其 制备方法也是本发明的目的,所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐 和(如果需要)一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成 盖伦制剂施用形式。
[0244] 根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些,例如治疗或预 防抑郁、精神病、帕金森病、焦虑、注意力缺陷多动症(AD皿)和糖尿病。
[0245] 剂量可W在宽范围内改变并且当然将适于各个特定案例中的个体需求。在口服施 用的情况下,成人的剂量可W在约O.Olmg至约lOOOmg/天的通式I的化合物或相应量的其药 用盐的范围内变化。每日剂量可W作为单剂或W分开的多剂施用,此外,当发现必要时,也 可W超过所述上限。
[0246] 片剂制剂(湿法制粒)
[0247;
[024引制造过程
[0249] 1.混合项目1、2、3和4并用净化水制粒。
[0巧0] 2.在50 r干燥颗粒。
[0251] 3.将颗粒通过合适的研磨装置。
[0252] 4.添加项目5并混合S分钟;在合适的压力机上压制。
[0253] 胶囊制剂
[0 巧 4]
[0巧引制造过程
[0256] 1.在适当的混合器中混合项目1、2和3达30分钟。
[0257] 2.添加项目4和5并混合3分钟。
[025引3.装入适当的胶囊中。
[0巧9] 实施例1
[0260] 3-乙基-1-(3-甲氧基-4-(1骚挫-5-基)苯基)-3-苯基化咯烧-2-酬
[0261]
[0262] 在10ml圆底烧瓶中,将3-甲氧基-4-(囉挫-5-基)苯胺(可商购获得,〔45:198821- 79-3; 200mg,1.05mmo 1)与二囉烧(4ml)混合,得到浅褐色溶液。加入S甲基侣(2M,在庚烧 中,1.05ml,2. Immol)。将反应混合物加热至50°C并且揽拌30min。加入3-乙基-3-苯基二氨 巧喃-2(3H)-酬(可商购获得,CAS:4064-16-8;400mg,2. Immol)。将反应混合物加热至100°C 并且揽拌2d。将反应混合物倒入水/化2〇)3中并用化OAc (2x25ml)萃取。将有机层用化2S化干 燥并在真空中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(硅胶,20g,在庚烧中的0%至50%化OAc)纯 化,得到标题化合物,为浅黄色蜡状固体(221mg,58.0%)DMS(m/e)=363.17[M+W +。
[0263] 实施例2
[0264] 1-苄基-3-(4-(化晚-4-基)苯基)咪挫烧-2-酬
[02 化]
[02W 步聚1:1-苄基-3-(4-漠苯基)咪挫烧-2-酬
[0%7] 在25ml圆底烧瓶中,将1-(4-漠苯基)咪挫烧-2-酬(可商购获得,〔45:530081-14- 2;480mg,1.99mmol)与DMF( 10ml)混合,得到浅黄色溶液。将反应混合物冷却至0°C。加入氨 化钢(159mg,3.98mmo 1)。将反应混合物在0°C揽拌20min。允许反应混合物溫热至室溫。加入 (漠甲基)苯(521111旨,362^,2.99111111〇1)。将反应混合物在室溫揽拌过夜。将反应混合物倒入 水(40ml)中并且用化0Ac(3x40ml)萃取。合并有机层,用饱和NaCl (lx40ml)洗涂,用Na2S〇4干 燥并在真空中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(硅胶,20g,在庚烧中的0 %至50 %化OAc)纯 化,得到标题化合物,为白色固体(629mg,95.4% ) dMS(m/e) = 333.4[M+扣+。
[02側 步骤2:1-苄基-3-(4-(化晚-4-基)苯基)咪挫烧-2-酬
[0269] 在50ml圆底烧瓶中,将DMF/水(7:2)的混合物(22.5ml)用氣气脱氧。加入1-苄基- 3-(4-漠苯基)咪挫烧-2-酬(200mg,604皿〇1)、化晚-4-基棚酸(148mg,1.21mmol)、碳酸钢 (224111邑,2.11111111〇1)和四(^苯基麟)钮(907蛇,0.785皿〇1)。将反应混合物加热至回流并揽 拌过夜。将反应混合物倒入水(50ml)并用化OAc (3x50ml)萃取。将有机层用化2S化干燥并在 真空中浓缩。将黄色固体残余物与Me0H( 2ml)混合并在超声浴中处理5min。将悬浮液过滤。 将白色固体在真空中干燥,得到标题化合物,为灰白色固体(89mg,44.6%)"MS(m/e) = 330.16[M+扣+。
[0270] 实施例3
[0271] 1-(3-甲氧基-4-囉挫-5-基-苯基)-3-(3-甲氧基苯基川比咯烧-2-酬 [0272
陶]步骤1:2-(3-甲氧基苯基)戊-4-締酸
[0274] 在-78°C向3-甲氧基苯基乙酸(30.08mmol)在THF(150ml)中的溶液中加入LiHMDS (在THF中的1M溶液;66.19ml,66.19mmo 1),并将反应混合物在-78 °C揽拌0.化。在-78 °C将締 丙基舰(2.75ml,30.0 Smmol)加入反应混合物中,并且在化的时间内将混合物缓慢溫热至25 °C,然后在25°C继续揽拌12h。将反应混合物用饱和氯化锭溶液巧灭,使用1N HC1水溶液酸 化,并用化0Ac(2xl30ml)萃取。将合并的有机层用无水化2S化干燥,过滤,并在减压下浓缩。 将得到的粗制物料通过柱色谱用硅胶(10-20%化OAc/己烧)纯化,得到2-(3-甲氧基苯基) 戊-4-締酸(5.3g,85.48 % ),为浅黄色油状物。 陶]步骤2:N-(3-甲氧基-4-囉挫-5-基-苯基)-2-(3-甲氧基苯基)戊-4-締酷胺
[0276] 在氣气氛下向2-(3-甲氧基苯基)戊-4-締酸(1.5g,7.28mmol)在DCM(80ml)中的溶 液中加入巧B0P(5.68g,10.92mmol)和DIPEA(3.71ml,21.84mmol)并且将反应混合物在25°C 揽拌0.化。将3-甲氧基-4-日恶挫-5-基-苯基胺(1.66g,8.73mmol)加入至反应混合物中,并将 得到的混合物在25°C揽拌16h。将混合物用水洗涂,分离有机层并且将水层用DCM(60ml)萃 取。将合并的有机层用无水Na2S〇4干燥,过滤,并在真空中蒸。将得到的粗制物质通过柱色谱 用普通硅胶(30-40%Et0Ac/己烧)纯化,得到N-[3-甲氧基-4-a,3-日恶挫-5-基)苯基]-2- (3-甲氧基苯基)戊-4-締酷胺(2.3g,83.47%),为白色固体。LC-MS:379.4(M+H)+。
[0277] 步骤3:4,5-二美圣基-N-(3-甲氧基-4-口羅挫-S-基-苯基)-2-(3-甲氧基苯基)戊酉先胺
[0278] 在25°C向N-[3-甲氧基-4-( 1,3-日恶挫-5-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)戊-4-締酷 胺(2.3邑,6.08111111〇1)和醒0(1.42邑,12.16111111〇1)在丙酬(1〇〇1111)和水(16.61111)中的溶液中加 入Os化(4%,在水中;0.15ml),并且将得到的混合物在25°C揽拌16h。将饱和硫代硫酸钢水 溶液(60ml)加入至反应混合物中并用化0Ac(2xl50ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2S〇4 干燥,过滤,并在真空中浓缩。将得到的粗制物质通过柱色谱用普通硅胶(70-80%化OAc/己 烧)纯化,得到4,5-二径基-N-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)戊 酷胺(1.89邑,75.31%),为黄色固体。1〇]\15:413.1(]\?〇 +。 陶]步骤4:5-径基-1-(3-甲氧基-4-囉挫-5-基-苯基)-3-(3-甲氧基苯基川比咯烧-2- 型
[0280]向4,5-二径基-N- [ 3-甲氧基-4- (1,3-囉挫-5-基)苯基]-2- (3-甲氧基苯基)戊酷 胺(1.89g,4.58mmol)在 THF(90ml)中的溶液中加入化 1〇4( 1.95g,9.17mmol)在水(42ml)中 的溶液,并且将得到的混合物在25 °C揽拌化。将反应混合物使用饱和化2S2O3水溶液巧灭,并 且用化OAc (2x100 ml)萃取。将合并的有机层用水洗涂,用无水化2S化干燥,过滤,并在真空中 蒸发,得到5-径基-1-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]-3-(3-甲氧基苯基川比咯烧-2- 酬(1.63g),为白色固体,在未经任何进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。LC-MS:381.2 (M+H) +。
[0巧1] 步骤5:1-(3-甲氧基-4-日恶挫-5-基-苯基)-3-苯基-化咯烧-2-酬
[0282] 在(TC向5-径基-1-[3-甲氧基-4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]-3-(3-甲氧基苯基川比咯 烧-2-酬(1.63g,4.28mmo 1)在DCM(150ml)中的溶液中加入化3SiH( 8ml)和TFA(8ml),并且将 反应混合物在25°C揽拌化。在真空中除去挥发物。将得到的残余物用DCM(120ml)稀释并用 饱和化肥化水溶液洗涂。将有机层用无水NasS化干燥,过滤,并在减压下蒸发。将得到的粗制 物质通过柱色谱用普通硅胶(50%化OAc/己烧)纯化,得到1-[3-甲氧基-4-(1,3-A番挫-5- 基)苯基]-3-(3-甲氧基苯基)化咯烧-2-酬(950mg,56.92%,来自步骤3),为灰白色固体。 LC-MS:365.3(M+H)+。
[0283] 实施例4
[0284] 3-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-日惡挫-5-基-苯基)R比咯烧-2-酬
[0285]
[0286] 与实施例3类似,在步骤1中使用2-氯苯乙酸,制备标题化合物。LC-MS: 369.0 (M+H y。
[0287] 实施例5
[028引 1-苄基-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2-酬
[0289]
[0巧0] 步骤l:N-{3-[(4-漠-3-甲氧基苯基)氨基]丙基}氨基甲酸节醋 惦川在0 °C向4-漠-3-甲氧基-苯基胺(2g,9.90mmol)在DCM( 100ml)中的溶液中加入3- [(节氧基幾基)氨基]丙醒(2.46g,11.88mmo 1)和AcOH( 0.57ml,9.90mmo 1),并且将得到的反 应混合物在0 °C揽拌0 .化。然后将化BH(OAc) 3 (3.14g,14.85mmo 1)加入至反应混合物中,再 次在25 C揽拌12h。将混合物用水(40ml)稀释,分罔有机层并且将水层用DCM(2x40ml)再次 萃取。将合并的有机层在真空中蒸发。将得到的粗制物料通过柱色谱用普通硅胶(25-30% EtOAc/己烧)纯化,得到N-{3-[(4-漠-3-甲氧基苯基)氨基]丙基}氨基甲酸节醋(1.4g, 36.21 % ),为黄色粘性固体。LC-MS: 395.2(M+H) +。
[0292] 步骤 2:1-(4-漠一3-甲氧基苯基)一1,3-二口秦农(diazinan)-2~ 酉同
[0293] 在0 °C 向 KOtBu (799mg,7.12mmo 1)在THF (30ml)中的溶液中加入 N- {3- [ (4-漠-3-甲 氧基苯基)氨基]丙基}氨基甲酸节醋(1.4g,3.56mmol)在THF( 30ml)中的溶液,并且将得到 的混合物在25 °C揽拌12h。将混合物用饱和氯化锭水溶液巧灭并用化OAc (2x80ml)萃取。将 合并的有机层用无水化2S化干燥,过滤,并在真空中蒸发。使用30%化OAc/己烧将得到的残 余物研磨,得到1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-1,3-二嗦农-2-酬(667mg,65.67%),为黄色固体。 LC-MS:284.8(M+H)"〇
[0巧4] 步骤3:1 -苄基-3-( 4-漠-3-甲氧基苯基)-1,3-二嗦农-2-酬
[0巧5] 在0r向NaH(60 %,在矿物油中)(31.57mg,0.78mmo 1)在DMF(2ml)中的悬浮液中加 入1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-1,3-二嗦农-2-酬(150111邑,0.52111111〇1)在01。(51111)中的溶液,并 且将得到的混合物在0 °C揽拌0.化。然后将苄基漠(0.094ml,0.78mmo 1)加入至混合物中,将 其在25°C揽拌另外的12h。将混合物用水(15ml)稀释并用化0Ac(2x40ml)萃取。将合并的有 机层用无水Na2S〇4干燥,过滤,并在真空中蒸发,得到1-苄基-3-(4-漠-3-甲氧基苯基)-1,3- 二嗦农-2-酬(244mg,粗制),为浅黄色粘性固体,在未经任何进一步纯化的情况下将其用于 下一步骤。LC-MS:374.8(M+H) +。
[0巧引 步骤4:1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(lH-化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2-酬 [0297]向 1-苄基-3-(4-漠-3-甲氧基苯基)-1,3-二嗦农-2-酬(240mg,0.64mmol)在二口恶 烧(16ml)和水(4ml)中的溶液中加入K2CO3(265mg,1.92mmo 1)。将混合物用氣气吹扫1 Omin。 然后向该混合物中加入[1-(叔下氧基幾基)-lH-化挫-4-基]棚酸频哪醇醋(282mg, 0.96111111〇1)和?(1((19时)2(:12.0〔1(20.90111旨,0.02111111〇1),再用氣气吹扫另外的10111111,并随后在 80°C加热16h。将混合物用水稀释,并用化0Ac(2x30ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2S化 干燥,过滤,并在真空中蒸发。将得到的粗制物料通过柱色谱用普通硅胶(55-65%化OAc/己 烧)纯化,得到1-苄基-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]-1,3-二嗦农-2-酬(44mg, 23.09%打加14),为灰白色固体。1〇]\15:363.0(]\?〇 +。
[0巧引实施例6
[0巧9] 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2-酬
[030
[0301] 与实施例5类似,在步骤3中使用1-(漠甲基)-2-氯-苯制备标题化合物。LC-MS: 397.0(M+H)+。
[0302] 实施例7
[030;3] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]六氨喀晚-2-酬
[0304]
[0305] 与实施例5类似,在步骤3中使用1-(漠甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。1(:- MS:393.0(M+H)+。
[0306] 实施例8
[0307] 1-(3-甲氧基-4-日恶挫-5-基-苯基)-3-苯基-化咯烧-2-酬 [030引
[0309] 与实施例3类似,在步骤1中使用苯基乙酸制备标题化合物。LC-MS:335.0(M+H) +。
[0310] 实施例9
[0311] 1-苄基-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0312]
[0313] 与实施例5类似,在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋制备标题化合 物。LC-MS ::349.0 (M+H) +。
[0314] 实施例10
[0315] 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基邮挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬 [0316;
[0317] 与实施例5类似,在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用1 -(漠甲基)-2-氯-苯制备标题化合物。LC-MS: 383.0 (M+H) +。
[0318] 实施例11
[0319] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基邮挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0320]
[0321] 与实施例5类似,在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用1 -(漠甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS: 379.0 (M+H) +。
[0322] 实施例12
[03231 1 -「巧包甚-4-(1 H-曲h赃-4-甚)苯基]-3-苯基-fl比咯烧-2-酉同
[032^
[0:3巧]步骤1:2-苯基戊-4-締酸
[0326] 在-78 °C向苯基乙酸(2g,14.7mmo 1)在THF (60ml)中的溶液中加入LiHMDS (1M溶液, 在THF中)(32.35ml,32.35mmol),并且将反应混合物在-78°C揽拌0.化。在-78°C将締丙基舰 (1.34ml,14.7mmol)加入至反应混合物中,并且在化的时间内将混合物缓慢溫热至25°C。将 其用饱和氯化锭水溶液巧灭,使用1N HC1水溶液酸化并且用化0Ac(2x80ml)萃取。将合并的 有机层用无水化2S化干燥,过滤,并在减压下浓缩。将得到的粗制物料通过柱色谱用普通娃 胶(10-20 %化OAc/己烧)纯化,得到2-苯基戊-4-締酸(2.26g,87.21 % ),为浅黄色油状物。 LC-MS:175.2(M-H")〇
[0327] 步骤2; N_( 4-漠-3-甲氧基苯基)-2-苯基戊-4-締酉先胺
[032引在0°C向2-苯基戊-4-締酸(1.5g,8.52mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入草酷氯 (1.10ml,12.78mmol),并且将混合物在25°C揽拌化。在真空中除去挥发物。在0°C将得到的 酷氯溶解在DCM(lOml)中并且加入至4-漠-3-甲氧基苯胺(1 .71g,8.50mmol^PEt3N (2.37ml,8.50mmo 1)在DCM( 20ml)的溶液中。将反应混合物在25 °C揽拌16h。将溶剂在真空中 蒸发,并且将得到的粗制物料通过柱色谱用普通硅胶(10-15%Et0Ac/己烧)纯化,得到N- (4-漠-3-甲氧基苯基)-2-苯基戊-4-締酷胺(1.9邑,62.01%),为黄色粘性固体。1(:-15: 359.8(M+H+)。
[0:3例步骤3: N-( 4-漠-3-甲氧基苯基)-4,5-二径基-2-苯基戊酷胺
[0330] 在25°C向N-(4-漠-3-甲氧基苯基)-2-苯基戊-4-締酷胺(lg,2.77mmolWPM10 (976111邑,8.33111111〇1)在丙酬(351111)和水(4.51111)中的溶液中加入〇3〇4(4%,在水中) (0.144ml),并且将混合物在25 °C揽拌12h。将其用1N硫代硫酸钢水溶液(20ml)巧灭,并用 化0Ac(2x80ml)萃取。将合并的有机层用无水化2S化干燥,过滤,并且在真空中浓缩。将得到 的粗制物料通过柱色谱用普通硅胶(70%化OAc/己烧)纯化,得到N-(4-漠-3-甲氧基苯基)- 4,5-二径基-2-苯基戊酷胺(538mg,49.12 % ),为白色固体。LC-MS: 394.2(M+H+)。
[0扣1] 步骤4:1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-5-)?基-3-苯基化咯烧-2-酬
[0332] 向n-(4-漠-3-甲氧基苯基)-4,5-二径基-2-苯基戊酷胺(535mg,1.35mmol)在THF (25ml)中的溶液中加入化1〇4( 578mg,2.7 Immo 1)在水(12ml)中的溶液,并且将得到的混合 物在25°C揽拌化。将其用饱和Na2S2化水溶液巧灭并用化0Ac(2x40ml)萃取。将合并的有机层 用水洗涂,用无水化2S化干燥,过滤,并在真空中蒸发,得到1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-5-径 基-3-苯基化咯烧-2-酬(479mg,97.39% ),为灰白色固体,在未经任何进一步纯化的情况下 将其用于下一步骤。LC-MS :362.0(M+H+)。
[0扣引 步骤5:1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-3-苯基化咯烧-2-酬
[0334] 在(TC向1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-5-径基-3-苯基化咯烧-2-酬(475mg,1.31mmol) 在DCM( 15ml)中的溶液中加入化3SiH(2.2ml)和TFA(2.2ml),将得到的混合物在25°C揽拌 2h。在真空中除去挥发物。将获得的残余物用DCM(50ml)稀释并且用饱和化H(X)3水溶液洗 涂。将有机层用无水化2S〇4干燥,过滤,并在真空中蒸发。将得到的粗制物质通过柱色谱用普 通硅胶(20-25%Et0Ac/己烧)纯化,得到1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-3-苯基化咯烧-2-酬 (345111邑,75.94%),为灰白色固体。1(:-]\15:345.8(]\1+^)。
[0扣引 步骤6:1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-苯基化咯烧-2-酬
[0336] 向1-(4-漠-3-甲氧基苯基)-3-苯基化咯烧-2-酬(342111邑,0.98111111〇1)在二囉烧 (10ml)和水(4ml)中的溶液中加入K2CO3 (41 Omg,1.48mmo 1)。将混合物用氣气吹扫1 Omin。然 后将[1-(叔下氧基幾基)-lH-化挫-4-基]棚酸频哪醇醋(436mg,1.48mmol)和Pd(dppf)2Cl2* DCM(32.28mg,0.04mmol)加入至反应混合物中,并且再次用氣气吹扫另外的lOmin。将反应 混合物在80°C加热16h。将混合物用水稀释,并用化0Ac(2x40ml)萃取。将合并的有机层用无 水化2S化干燥,过滤并在真空中蒸发。将得到的粗制物质通过柱色谱用普通硅胶(55-65% 化OAc/己烧)纯化,得到1-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]-3-苯基化咯烧-2-酬(80mg, 24.28%),为灰白色固体。LC-MS:334.0(M+H+)。
[0337] 实施例13
[0339]
[033引 3-苯基化挫-4-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0340] 漠苯胺制备标题化合物。LC-MS: 304.0 (M+H)"。
[0341]
[0342] 坐_4_基)苯基]化咯烧-2-酬 [0;343]
[0344] ;-甲基苯基乙酸并且在步骤2中使用4-漠苯胺制 备标寇
[0345]
[0346] 基)苯基]化咯烧-2-酬 [0;347]
[0348] I-氯苯基乙酸并且在步骤2中使用4-漠苯胺制备 标题
[0349]
[0350] 基)苯基]化咯烧-2-酬
[0351]
[0352] I-氣苯基乙酸并且在步骤2中使用4-漠苯胺制备 标题
[0353]
[0354] 基)苯基]化咯烧-2-酬
[0355]
[0356] 与实施例12类似,在步骤1中使用3-氯苯基乙酸并且在步骤2中使用4-漠苯胺制备 标题化合物。LC-MS: 338.2 (M+H) +。
[0巧7] 实施例18
[0358] 1-「(3-氯果其)申其1-3-「3-申氧,其-4-(1护化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0359]
[0360] 氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用 1- -MS:383.0(M+H) +。
[0361]
[0362] t- (1H-化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0363]
[0364] 氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 1- (漠: W6.9(M+H) +。
[03 化]
[0366] y-3-[[3-(S氣甲基)苯基]甲基]咪挫烧-2- 酬
[0367]
[0368] 氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用 1- r物。LC-MS:417.0(M+H) +。
[0369]
[0370] y-3-[[3-(S氣甲氧基)苯基]甲基]咪挫烧- 2- 酬
[0371]
[0372] 与实施例5类似,在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用1 -(漠甲基)-3-S氣甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS: 433.1 (M+H) +。
[0373] 实施例22
[0374] 1-[ (3-乙氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0375;
[0376] 与实施例5类似,在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用1 -(漠甲基)-3-乙氧基-苯制备标题化合物。LC-MS: 393.0 (M+H) +。
[0377] 实施例23
[037引 3-苄基-1-(3-甲氧基化挫-4-基)苯基川比咯烧-2-酬
[0379]
[0380] 步骤1:1-(4-漠-3-甲氧基苯基川比咯烧-2-酬
[0381] 在氮气氛下,在0°C在lOOmL圆底烧瓶中,将4-漠-3-甲氧基苯胺(2g,9.9mmol)和 K0H (6.9 3m 1,13.9mmo 1)与二氯甲烧(3Om 1)混合,得到浅褐色溶液。然后加入4-漠下酷氯 (1.84g,l. 15ml,9.9mmol)。将反应在室溫揽拌化。将反应混合物倒入50ml二氯甲烧中并用 水(3x20ml)萃取。将有机层用Na2S〇4干燥并在真空中浓缩。
[0382] 将残余物溶解在30ml二氯甲烧中。然后加入四下基漠化锭(63.8mg,198皿〇1)和 K0H( 50 %,6ml)。将反应在室溫揽拌Ih。将反应混合物倒入二氯甲烧(50ml)中并用水 (3x20ml)萃取。将有机层用化2S化干燥并在真空中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(硅胶, 5〇g,在庚烧中的20 %至50 %化OAc)纯化。获得标题化合物,为灰白色晶体(1.92g,71.8 % )。 MS(m/e)=272.1[M+扣+。
[038引 步骤2:3-苄基-1-(4-漠-3-甲氧基苯基)化咯烧-2-酬
[0384] 在氮气氛下,在25mLS颈烧瓶中,将2,2,6,6-四甲基赃晚(188mg,1.33mmol)与THF (4ml)混合,得到无色溶液。在0°C,缓慢加入正下基裡(1.6M于己烧中,83化1,1.33mmol)。将 反应在0°C揽拌30min。然后缓慢加入稀释在3ml THF中的1-(4-漠-3-甲氧基苯基)化咯烧- 2-酬(300111邑,1.11111111〇1,69:1.00)。将反应在0°(:揽拌化。然后加入(漠甲基)苯(228111邑,15化 1,1.33mmol)。将反应在0°C揽拌30min。将反应在室溫揽拌5d。将反应混合物倒入2x20mL乙 酸乙醋中并用水(2xl5ml)萃取。将有机层用15ml盐水洗涂。将有机层用化2S〇4干燥并在真空 中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(硅胶,20g,0%至20%化OAc,在庚烧中)纯化。获得标题 化合物,为浅黄色胶质(120mg,30.0 % ) eMS(m/e) = 360.06[M+扣 +。
[0:3化]步骤3:3-苄基-1-( 3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基)化咯烧-2-酬 [0386] 将3-苄基-1-(4-漠-3-甲氧基苯基川比咯烧-2-酬(120mg,333皿〇1)、4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂棚杂环戊烧-2-基)-lH-化挫-1-甲酸叔下醋(108mg,366皿〇1)和碳酸 钢(833iil,1.67mmol)与二囉烧(5.00ml)混合。在氮气氛下,加入1,1'-双(二苯基麟)二茂 铁-二氯化钮(II)二氯甲烧复合物(27.2mg,33.3WH01)。将反应在80°C揽拌过夜。将反应混 合物倒入25血乙酸乙醋中并用水他15血)萃取。将有机层用Na2S〇4干燥并且在真空中浓缩。 将粗制物料通过急骤色谱(硅胶,l〇g,在庚烧中的30%至60%Et0Ac)纯化。获得标题化合 物,为浅褐色固体(7.3mg,6.31%)eMS(m/e)=348.17[M+W +。
[0387] 实施例24
[03881 邮AiL/i-ifet、世;I£)_3-(3-甲氧基苯基)[]比咯烧-2-酬
[0389
[039C 3-甲氧基苯基)乙酸并且在步骤2中使用4- 漠 -3 64.17[M+W +。
[0391
[039; [:挫-4-基)苯基川比咯烧-2-酬
[039;
[039^ 氯苯基)乙酸并且在步骤2中使用4-漠 -3- 甲氧 [M+扣+。
[03W
[039d [:挫-4-基)苯基川比咯烧-2-酬
[0397
[039J 氣苯基)乙酸并且在步骤2中使用4-漠-3- 甲氧 [M+扣+。
[0399
[040C 化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0401
[0402]与实施例5类似,在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠苯基胺并 且在步骤3中使用1-(漠甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS:349(M+H) +。
[040;3] 实施例28
[0404] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0405]
[0406] 2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-3-甲基- 苯胺并 基-苯制备标题化合物。LC-MS: 363 (M+H) +。
[0407]
[040引 ;-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0409]
[0410] 2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-3-氯-苯 胺并且 -苯制备标题化合物。LC-MS: 383(M+H) +。
[0411]
[0412] ;-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0413]
[0414] 2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-2-氣-苯 胺,并_ h苯制备标题化合物。LC-MS:367(M+H) +。
[0415]
[0416] ;-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0417]
[0418] 2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-3-氣-苯 胺并且 -苯制备标题化合物。LC-MS:367(M+H) +。
[0419]
[0420] 基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0421]
[0422] 与实施例5类似,在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-3-乙氧 基-苯胺并且在步骤3中使用1-(漠甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS:393(M+H) +。
[0423] 实施例33
[0424] i-[(2-氣苯基)甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬 [04 巧]
[0426] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用 1- dLC-MS:367(M+H) +。
[0427]
[042引 苯基]-3-(邻甲苯基甲基)咪挫烧-2-酬
[0429]
[0430] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用 1- 物。LC-MS:363(M+H) +。
[0431]
[0432] 苯基]-3-(间甲苯基甲基)咪挫烧-2-酬
[0433]
[0434] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用 1- 物。LC-MS:363(M+H) +。
[0435]
[0436] 基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0437]
[0438] 1-(漠甲基)-3-氯-苯获得标题化合物。MS: 382.0 (M+H)"
[0439]
[0440] 基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0441]
[0442]与实施例23类似,在步骤2中使用1-(漠甲基)-2-氯-苯获得标题化合物。MS:382.0 (M+H) +。
[044;3] 实施例38
[0444] 3-(3-氯苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1,3-嚷挫-5-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0445]
[0446] -氯苯基乙酸制备标题化合物。MS:367.2(M-H) +。
[0447]
[044引 戶氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0449]
[0450] -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-2-甲氧 基-菊 -甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS: 379 (M+H) +。
[0451]
[0452] 戶氧基化挫-4-基)苯基]化咯烧-2-酬
[0453]
[0454] 1-(漠甲基)-3-甲氧基-苯获得标题化合物。MS: 378.01
[0455]
[0456] )苯基]-3-( 2-甲氧基苯基川比咯烧-2-酬
[0457]
[045引与实施例3类似,在步骤1中使用2-甲氧基苯基乙酸制备标题化合物。MS:365.3(M+ H) +。
[0459] 实施例42
[0460] l-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0461;
[0462: -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中
使用 1 討勿。LC-MS:379(M+H) +。
[0463;
[0464: 基]-3-(2-苯基乙基)咪挫烧-2-酬
[04 化;
[0466: -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用; i3(M+H) +。
[0467;
[0468: -甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0469;
[0470: -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用 1 t 合物。LC-MS:393(M+H) +。
[0471:
[0472: I基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0473:
[0474: -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用 1 勿。LC-MS:397(M+H) +。
[04 巧:
[0476: -3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0477:
[0478]与实施例5类似,在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋和4-漠-2-氯-苯 胺并且在步骤3中使用1-(漠甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS:383(M+H) +。
[04巧]实施例47
[0480] i-「M-氣普赏、田赏1-9-「9_田每基-4-(lH-R比挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0481]
[0482] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用 1 dLC-MS:367(M+H) +。
[0483]
[0484] 苯基]-3-(3-化晚基甲基)咪挫烧-2-酬
[0485]
[0486] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用3 MS:350(M+H) +。
[0487]
[048引 氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0489]
[0490] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用 1 物。LC-MS:397(M+H) +。
[0491]
[0492] 氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0493]
[0494] J-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用 1 物。LC-MS:397(M+H) +。
[04 巧]
[0496] 苯基]-3-(1-苯基丙基)咪挫烧-2-酬
[0497]
[0498] 与实施例5类似,在步骤4中使用1-(4-漠-3-甲氧基-苯基)-3-(1-苯基-丙基)-咪 挫烧-2-酬和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂棚杂环戊烧-2-基)-化挫-1-甲酸叔下醋 制备标题化合物。LC-MS: 377 (M+H) +。
[0499] 实施例52
[0如0] 3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(1,3-曝挫-5-基)苯基]化咯烧-2-酬
[化01
[0如2]与实施例3类似,在步骤1中使用3-甲氧基苯基乙酸并且在步骤2中使用4-嚷挫-5- 基苯胺制备标题化合物。MS: 335.3(M+H) +。
[0如3] 实施例53
[0504] 1-[4-(1,3-曝挫-5-基)苯基]-3-苯基化咯烧-2-酬
[0如5]
[0506]与实施例3类似,在步骤1中使用苯基乙酸并且在步骤2中使用4-囉挫-5-基苯胺制 备标题化合物。MS :305.2 (M+H) +。
[0如7] 实施例54
[0如引1-[3-甲氧基-4-(4-化晚基)苯基]-3-[[2-(S氣甲基)苯基]甲基]咪挫烧-2-酬
[0如9;
[0510]与实施例5类似,在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋、在步骤3中使用 1-(漠甲基)-2-S氣甲基-苯并且在步骤4中使用化晚-4-基棚酸制备标题化合物。LC-MS: 428(M+H)"〇 [051。 实施例55
[0512] 1-[3-甲氧基-4-(4-化晚基)苯基]-3-(4-化晚基甲基)咪挫烧-2-酬
[0513]
[0514] 与实施例5类似,在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋、在步骤3中使用 4-(漠甲基川比晚并且在步骤4中使用化晚-4-基棚酸制备标题化合物。LC-MS:361(M+H) +。
[051引实施例56
[0516] 1-[ 3-甲氧基-4-( 1,3-曠挫-5-基)苯基]-3-[3-(二氣甲基)苯基][I比咯烧-2-酬
[0517]
[0518] 与实施例3类似,在步骤1中使用3-S氣甲基苯基乙酸制备标题化合物。MS:403.2 (M+H) +。
[0519] 实施例57
[0520] 3-(2-氣苯基)-1-[4-( 1,3-唾挫-5-基)苯基]化咯烧-2-酬 [0521;
[0522] 与实施例3类似,在步骤1中使用2-氣苯基乙酸并且在步骤2中使用4-嚷挫-5-基苯 胺制备标题化合物。MS: 323.2(M+H) +。
[0523] 实施例58
[0524] 3-(2-氣苯基)-1-[ 3-甲氧基-4-( 1,3-嚷挫-5-基)苯基]R比咯烧-2-酬 [0525
[0526] 与实施例3类似,在步骤1中使用2-氣苯基乙酸制备标题化合物。MS:353.2(M+H) +。
[0527] 实施例59
[052引 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(l,3-曠挫-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬 [0529
[化30] 步骤1:2-(4-(蝶挫-5-基)苯基氨基)乙基氨基甲酸叔下醋 [053。在 0°C 向 4-(曝挫-5-基)苯胺(0.5g,3.12mmo 1,Eq: 1.00)在二氯甲烧(31.5ml)中的 溶液中加入2-氧代乙基氨基甲酸叔下醋(628mg,3.75mmol,Eq: 1.2)和Ac0H(187mg,17化1, 3. 1211111101,60:1.00)。将溶液在0°(:揽拌0.511。然后加入^乙酷氧基棚氨化钢(992111邑, 4.68mmol),并且将溶液在23°C揽拌化。将混合物用水(20ml)稀释,分离有机层,并将水层用 二氯甲烧萃取。将有机层用盐水洗涂,用MgS04干燥并蒸发。将粗产物(1.25g)通过急骤色谱 纯化,得到标题化合物(0.92g,97 % ) eMS: 304.2(M+H) +。
[化扣]步骤2:1-(4-(囉挫-5-基)苯基)咪挫烧-2-酬
[05削在0°C向叔下醇钟(681mg,6.07mmol)在THF(25.5ml)中的溶液中加入2-(4-(囉挫- 5-基)苯基氨基)乙基氨基甲酸叔下醋(0.92邑,3.0311111101)在1'邸(25.51111)中的溶液,并且将 得到的溶液在23°C揽拌化。将混合物用100ml饱和畑此1水溶液巧灭并用化OAc萃取。将有机 相用盐水洗涂,用MgS04干燥并蒸发。将粗产物(0.65g)用3ml AcO化和10ml庚烧研磨。l/2h 后,将混合物过滤,用庚烧洗涂并且在HV干燥,得到标题化合物(560mg,81 % )。
[化34] 步骤3:1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(l,3-懼挫-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0535] 在0°C向氨化钢(21.0mg,525皿〇1)在DMF(1.35ml)中的悬浮液中加入1-(4-(囉挫- 5-基)苯基)咪挫烧-2-酬(80.2mg,0.35mmol)在DMF (3.37ml)中的溶液,并且将得到的混合 物在〇°C揽拌0.化。然后将1-(漠甲基)-3-甲氧基苯(106mg,73.5山,525皿〇1)加入至混合物 中。在23°C将溶液揽拌另外19h。将混合物用20ml水稀释并用化OAc萃取。将有机层用盐水洗 涂,经MgS〇4干燥并蒸发。将粗制物料(1.3Ig)通过柱色谱(硅胶,20g,庚烧/AcCffit 0-50 % ) 纯化。将产物(0.06g)用2ml二氯甲烧和15ml庚烧结晶。1/化后,将混合物过滤,用庚烧洗涂, 并且在HV干燥,得到24mg(20 % )的标题化合物。MS: 350.2(M+H) +。
[0536] 实施例60
[0537] 3-(3-氣苯基)-1-[4-( 1,3-嚷挫-5-基)苯基]化咯烧-2-酬 [053引
[0539] 与实施例3类似,在步骤1中使用3-氣苯基乙酸并且在步骤2中使用4-囉挫-5-基苯 胺制备标题化合物。MS: 323.2(M+H) +。
[0540] 实施例61
[0541 ] 3-(3-氣苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1,3-唾挫-5-基)苯基]R比咯烧-2-酬
[0542
[0543] 与实施例3类似,在步骤1中使用3-氣苯基乙酸制备标题化合物。MS:353.2(M+H) +。
[0544] 实施例62
[0545] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(4-化晚基甲基)咪挫烧-2-酬
[0546]
[0547]与实施例5类似,在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用4-(漠甲基)邮晚制备标题化合物。LC-MS: 350 (M+H) +。
[054引实施例63
[0549] 1-[3-甲氧基-4-( 1H-化挫-4-基)苯基]-3-(2-化晚基甲基)咪挫烧-2-酬
[0550;
[0551; -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用2 [S:350(M+H) +。
[0552;
[0巧3; 基]-3-(2-苯基丙基)咪挫烧-2-酬
[0554;
[0555; -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋并且在步骤3中 使用( 勿。LC-MS:377(M+H) +。
[0556;
[0巧7; -3-(间甲苯基甲基)咪挫烧-2-酬
[0558;
[0559; -(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋、在步骤3中使用 1 -(漠 i化晚-4-基棚酸制备标题化合物。LC-MS: 374 (M+ H) +。
[化 60;
[0561 ; -3-( 3-化晚基甲基)咪挫烧-2-酬
[0562;
[0563] 与实施例5类似,在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔下醋、在步骤3中使用 3-(漠甲基川比晚并且在步骤4中使用化晚-4-基棚酸制备标题化合物。LC-MS:361(M+H) +。
[0564] 实施例67
[0565] 1-[3-甲氧基-4-(1,3-蜡挫-5-基)苯基]-3-[(2-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[化66
[0567 3氧基-4-(囉裡-5-基)苯胺并且在步骤3中使 用1-( S:380.2(M+H)"0
[化68
[0569 基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪挫烧-2-酬
[0570
[0571 3氧基-4-(曝挫-5-基)苯胺并且在步骤3中使 用1-( S:380.2(M+H)"0
[0572
[0573 4-(1,3-囉挫-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[化74
[05巧 3氧基-4-(日靈挫-5-基)苯胺并且在步骤3中使 用 1-( 4.2(M+H)"0
[化76
[0577 化晚-4-基苯基川比咯烧-2-酬
[化78
[0579」与头她1 列iz失似,化步3萊iTI义用3-甲基苯基乙酸并且在步骤6中使用化晚-4-基 棚酸制备标题化合物。LC-MS: 375.3 (M+H) +。
[化8日]实施例71
[0581] 3-(3-甲氧基苯基)-1-(4-化晚-4-基苯基川比咯烧-2-酬
[0582;
[0583; P基苯基乙酸、在步骤2中使用4-漠苯胺并且
在步 I ULC-MS::M5.3(M+H) +。
[化 84;
[0585; 坐-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0586;
[0587; 漠甲基)-3-氣苯制备标题化合物。MS: 338.2 (M+H)
[0588;
[0589; 哇-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0590;
[0591; 漠甲基)-2-氣苯制备标题化合物。MS: 338.2 (M+H)
[0592;
[0593; :-(1,3-嗯挫-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[0594;
[化M]与实施例59类似,在步骤1中使用3-甲氧基-4-(囉挫-5-基)苯胺并且在步骤3中使 用1 -(漠甲基)-2-氣苯制备标题化合物。MS: 368.2 (M+H) +。
[0596] 实施例75
[0597] 1-[(3-氣苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1,3-嚷挫-5-基)苯基]咪挫烧-2-酬
[059引
[化99]与实施例59类似,在步骤1中使用3-甲氧基-4-(日恶挫-5-基)苯胺并且在步骤3中使 用1 -(漠甲基)-3-氣苯制备标题化合物。MS: 368.2 (M+H) +。
【主权项】
1. 一种式I的化合物其中 Het是卩恶唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基; rVr2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素; W 是-CH2-或-CH2CH2-; X 是 CR3R4 或 NR5; R3是氢或低级烷基; R4是_(CH2)n-苯基,其任选地被以下基团取代成素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷 基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基; R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基,其任选地被以下基团取代:卤素、低级烷氧基、被卤素取 代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基,或者是 011?-吡啶-2、3或4-基; R是氢或低级烷基; η是0或1; 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。2. 根据权利要求1的式I a的化合物, 其中Het是咽^唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基; rVr2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素; W 是-CH2-或-CH2CH2-; R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基,其任选地被以下基团取代:卤素、低级烷氧基、被卤素取 代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基,或者是 011?-吡啶-2、3或4-基; R是氢或低级烷基; 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。3. 根据权利要求2的式I a-1的化合物,其中 Het是卩恶唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基; rVr2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素; R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基,其任选地被以下基团取代:卤素、低级烷氧基、被卤素取 代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基,或者是 011?-吡啶-2、3或4-基; R是氢或低级烷基; 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。4. 根据权利要求2和3中任一项的式Ia-Ι的化合物,所述化合物是 1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮 1-[(2_氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮或 1-[(3_甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮。5. 根据权利要求2的式I a-2的化合物,其中 Het是嘴唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基; rVr2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素; R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基,其任选地被以下基团取代:卤素、低级烷氧基、被卤素取 代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基,或者是 011?-吡啶-2、3或4-基; R是氢或低级烷基; 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。6. 根据权利要求2和5的式la-2的化合物,其中所述化合物是 1 -苄基-3- (4-(吡啶-4-基)苯基)咪唑烷-2-酮 1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(2_氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(3_甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(3_氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(3_氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮 l-[(3-乙氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(3_甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(3_甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[3_氯-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮 1-[2_氟-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮 1-[3_氟-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮 1-[3_乙氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮 1-[(2_氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-(邻甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(间甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮 1-[(3_甲氧基苯基)甲基]-3-[2-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(2_甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-苯基乙基)咪唑烷-2-酮 1-[2-(2_甲氧基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[2-(2_氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[2_氯-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮 1-[(4_氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1H-吡唑-4-基)苯基]-3- (3-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮 1-[2-(3_氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[2-(4_氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-(1-苯基丙基)咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (4-吡啶基)苯基]-3- [[ 2-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (4-吡啶基)苯基]-3- (4-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮 1 - [(3-甲氧基苯基)甲基]-3- [ 4- (1,3-噁唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1H-吡唑-4-基)苯基]-3- (4-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1H-吡唑-4-基)苯基]-3- (2-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-苯基丙基)咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (4-吡啶基)苯基]-3-(间甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (4-吡啶基)苯基]-3- (3-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1,3-噁唑-5-基)苯基]-3- [(2-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1,3-卩恶唑-5-基)苯基]-3- [(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮 1 - [(2-氯苯基)甲基]-3- [ 3-甲氧基-4- (1,3-卩恶唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1 - [(3-氟苯基)甲基]-3- [ 4- (1,3-卩恶唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1-[(2_氟苯基)甲基]-3-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮 1 - [(2-氟苯基)甲基]-3- [ 3-甲氧基-4- (1,3-噁唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮或 1_[ (3-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1,3_卩恶唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮。7.根据权利要求1的式I b的化合物, 其中Het是咽I唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基; rVr2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素; W 是-CH2-或-CH2CH2-; R3是氢或低级烷基; R4是_(CH2)n-苯基,其任选地被以下基团取代成素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷 基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基; η是0或1; 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。8. 根据权利要求7的式I b-1的化合物 其中Het是卩恶唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基; rVr2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素; R3是氢或低级烷基; R4是_(CH2)n-苯基,其任选地被以下基团取代成素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷 基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基; η是0或1; 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。9. 根据权利要求8的式Ib-Ι的化合物,所述化合物是 3-乙基-1-(3-甲氧基-4-(卩恶唑-5-基)苯基)-3-苯基吡咯烷-2-酮 1 - (3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-3- (3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮 3-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-卩恶唑-5-基-苯基)吡咯烷-2-酮 1 - (3-甲氧基-4-卩恶唑-5-基-苯基)-3-苯基-吡咯烷-2-酮 1-[3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]-3-苯基-吡咯烷-2-酮 3-苯基-1-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(4-氯苯基)-1-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(4-氟苯基)-1-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(3-氯苯基)-1-[4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-苄基-1-(3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮 1-(3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮 3-(3-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮 3-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮 3_[(3_氯苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3_[(2_氯苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(3-氯苯基)-1-[3_甲氧基-4-(1,3_卩恶唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3_[(3_甲氧基苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1,3-卩恶唑-5-基)苯基]-3- (2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮 3_ (3-甲氧基苯基)-1 - [ 4- (1,3-噁唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮 1 - [ 4- (1,3-卩恶唑-5-基)苯基]-3-苯基吡咯烷-2-酮 1 - [ 3-甲氧基-4- (1,34恶唑-5-基)苯基]-3- [ 3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(2-氟苯基)-1-[4-(1,3_噁唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3- (2-氟苯基)-1 - [ 3-甲氧基-4- (1,3-卩恶唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3_ (3-氟苯基)-1 - [ 4- (1,3-噁唑-5-基)苯基Μ咯烷-2-酮 3_ (3-氟苯基)-1 - [ 3-甲氧基-4- (1,3-卩恶唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮 3-(3-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基-4-吡啶-4-基苯基)吡咯烷-2-酮或 3-(3-甲氧基苯基)-1-(4-吡啶-4-基苯基)吡咯烷-2-酮。10. -种用于制备权利要求1至9中任一项所定义的式I的化合物的方法,所述方法包括 a) 将式1的化合物 与式2的化合物反应得到式I的化合物并且,如果需要,将获得的化合物转化为药用酸加成盐,或 b) 将式5的化合物与式6的化合物反应得到式la的化合物并且,如果需要,将获得的化合物转化为药用酸加成盐,或 c)将式14的化合物与选自Et3SiH的还原剂反应 得到式lb的化合物并且,如果需要,将获得的化合物转化为药用酸加成盐。11. 根据权利要求1-9中任一项的式I的化合物,其用作治疗活性物质。12. 根据权利要求1-9中任一项的式I的化合物,其用于治疗精神分裂症、强迫型人格障 碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损 伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的 认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎 缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、去氧 麻黄碱、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。13. -种药物组合物,所述药物组合物包含如权利要求1-9中任一项所述的式I的化合 物和药用赋形剂。14. 根据权利要求1-9中任一项的式I的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治 疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜 变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海 默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、 脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、 选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。15. -种用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正 常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金 森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系 障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中 风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的神经活性 药物的滥用的方法,所述方法包括施用有效量的如权利要求1-9中任一项所述的式I的化合 物。16.如上所述的本发明。
【文档编号】A61K31/4439GK106061964SQ201580003762
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2015年1月14日
【发明人】罗兰·雅各布-勒特, 于尔根·维希曼, 延斯-乌韦·彼得斯, 拉维·姚高希亚
【申请人】豪夫迈·罗氏有限公司
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