脯氨酸酯类盐酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种脯氨酸酯类盐酸盐的制备方法，依次包括以下步骤：1)、初始反应，依次进行以下步骤：①、将脯氨酸、溶剂、吡啶类催化剂投入容器中，再通入氯化氢气体，室温下反应生产脯氨酸盐酸盐；②、之后将醇投入容器中，继续通入氯化氢气体，在回流温度下进行反应，旋蒸反应液，重结晶冷却析出固体，用溶剂洗涤后，过滤，滤饼干燥，得脯氨酸酯类盐酸盐；滤液旋蒸，作为下一个循环的母液；2)、循环套用：将步骤①中的溶剂改成占步骤①0.5～0.7体积倍的溶剂，以步骤1)所得的母液替代步骤①中吡啶类催化剂，其余同步骤1)，进行脯氨酸酯类盐酸盐的制备，从而实现循环套用。
【专利说明】
脯氨酸醋类盐酸盐的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明设及有机化合物脯氨酸醋类盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 脯氨酸甲醋盐酸盐，分子式:C出12C1N02,纯品为白色固体。目前主要的合成方法是 采用氯化亚讽作氯化剂，再与醇成醋。
[0003] 例如，在英格兰威尔±专利1072954中，采用脯氨酸和甲醇，在S0C12的作用下合成 脯氨酸甲醋盐酸盐的方法:在冰浴条件下，摩尔比1:1的脯氨酸与SOCh，在甲醇中反应2地， 再经真空脱低沸物后得到产物，产率为98%。此方法虽然产率较高，但由于SOCh活性高，反 应剧烈，须低溫操作，且SOCh毒性较大，放出摩尔量的S〇2，Ξ废大，原子经济性差，环境污染 严重。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简洁、后处理简单、收率高、污染少的脯 氨酸醋类盐酸盐的制备方法。
[0005] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种脯氨酸醋类盐酸盐的制备方法，依次包 括W下步骤：
[0006] 1)、初始反应，依次进行W下步骤：
[0007] ①、将脯氨酸、溶剂、化晚类催化剂投入容器(例如为Ξ口烧瓶）中，再通入氯化氨 气体，室溫下反应生产脯氨酸盐酸盐(用于保护氨基），反应时间为0.5~1小时;氯化氨气体 与脯氨酸的摩尔比为1:1;
[000引②、之后将醇投入容器中，继续通入氯化氨气体，在回流溫度下进行反应，于共沸 带水过程中滴加溶剂(滴加溶剂速率=共沸带水过程溶剂被带出的速率），从而维持反应中 溶剂的量，反应2~4小时后，旋蒸反应液(反应液冷却至室溫后减压旋蒸)从而除去剩余的 溶剂和醇，重结晶冷却析出固体，用溶剂洗涂后，过滤，分别得滤液和滤饼，滤饼经干燥，得 脯氨酸醋类盐酸盐；
[0009] 备注说明：
[0010] 上述滤液由作为产物的脯氨酸醋类盐酸盐、作为原料的脯氨酸盐酸盐、化晚类催 化剂溶解在溶剂中所形成的；
[0011] 将所述滤液旋蒸至步骤①溶剂的0.5~0.7体积倍(较佳为2Λ体积倍），作为下一 个循环的母液；
[0012] 上述共沸带水过程蒸出的混合液(该混合液由溶剂和水组成)经除水处理后在下 一个步骤中作为滴加时所需溶剂使用(从而实现循环利用）；
[0013] 脯氨酸与醇的摩尔比为1:1.1~1.5(较佳为1:1.3);
[0014] 脯氨酸与步骤②中的继续通入的氯化氨气体的摩尔比为1:0.16~1:0.6(较佳为 1:0.16 ~0.32);
[0015] 脯氨酸与化晚类催化剂摩尔之比为15:1~10:1;
[0016] 2)、循环套用：
[0017] 将步骤①中的溶剂改成占步骤①0.5~0.7体积倍(较佳为1/2~2Λ体积倍）的溶 剂，W步骤1)所得的母液替代步骤①中化晚类催化剂，其余同步骤1 )，进行脯氨酸醋类盐酸 盐的制备，从而实现循环套用。
[0018] 作为本发明的脯氨酸醋类盐酸盐的制备方法的改进:所述化晚类催化剂为化晚 (巧)或4-二甲氨基化晚(DMAP)。
[0019] 作为本发明的脯氨酸醋类盐酸盐的制备方法的进一步改进：
[0020] 所述溶剂为二氯乙烧、二氯甲烧、甲苯、正己烧或环己烧；
[0021] 溶剂的体积与脯氨酸重量之比为1.2-2.6mL/g。
[0022] 作为本发明的脯氨酸醋类盐酸盐的制备方法的进一步改进:所述醇为甲醇、乙醇 或丙醇。
[0023] 作为本发明的脯氨酸醋类盐酸盐的制备方法的进一步改进:步骤②中带水回流反 应的溫度为35~115°C，反应时间为2~地。
[0024] 作为本发明的脯氨酸醋类盐酸盐的制备方法的进一步改进:循环套用的次数为至 少5次(即，单次循环后，得到的母液可用于下一个循环套用，套用次数为5次W上）。
[00巧]在本发明中，室溫一般是指10~25Γ。
[0026] 本发明的脯氨酸醋类盐酸盐的合成方法，W化晚类催化剂在合适溶剂中，脯氨酸 与氯化氨先生成脯氨酸盐酸盐，然后，在回流溫度下与醇醋化，通过共沸带出生成水，推动 醋化反应，反应完成后，经过滤、低压脱除低沸物，重结晶等后处理过程，得到目标产物脯氨 酸醋类盐酸盐。重结晶后的母液循环套用，循环次数为5次W上。
[0027] 本发明的脯氨酸醋类盐酸盐合成的反应方程式如下：
[002引
[0029] 本发明的方法具有原料成本较低、转化率较高、后处理较简单、不需要氯化亚讽等 氯化剂、Ξ废排放较少等优点，适用于工业化生产。
【具体实施方式】
[0030] 实施例1、一种脯氨酸醋类盐酸盐的制备方法，W脯氨酸和甲醇为原料，依次进行 W下步骤：
[0031] 1)、初始反应，依次进行W下步骤：
[0032] ①、将11.5g(0.1mol)脯氨酸、30ml二氯乙烧和 0.79g(0.01mol)Py"比晚）投入 250πι1Ξ 口烧瓶中，Wl.25ml/s的速率通入氯化氨气体(0.化的反应时间内一直W该速率通 入氯化氨气体），室溫下反应0.化，消耗肥1 0.1mol。
[0033] ②、之后将4.16g(0.13mol)甲醇投入Ξ口烧瓶中，W〇.05ml/s通入氯化氨(3h的反 应时间内一直W该速率通入氯化氨气体），W保持脯氨酸的盐酸盐存在形式，在回流条件 (约84°C)下进行反应，蒸出含水的二氯乙烧（即，为共沸带水过程蒸出的混合液），并向反应 系统W相同的速度滴加无水二氯乙烧，从而维持反应中二氯乙烧的量基本不变，反应3小时 完成。消耗肥1 〇.〇24mol，共蒸出120mL共沸物（即，含水的二氯乙烧）。所得的反应液冷却至 室溫后，减压旋蒸（lOmmHg的压力、40°C的溫度)除去剩余的二氯乙烧(溶剂)和甲醇，在-10 °(：下重结晶冷却析出固体，用20ml的0°C冰二氯乙烧洗涂后，过滤，分别得滤液和滤饼，滤饼 40°(：下干燥化，得心脯氨酸甲醋盐酸盐12.15旨(0.0734111〇1)，收率为73.4%。
[0034] 滤液旋蒸(40°C的溫度)至20ml，作为下一个循环的母液(即，作为原料投入步骤2) 中）。该滤液中含有脯氨酸醋类盐酸盐、作为原料的脯氨酸盐酸盐、化晚类催化剂。
[0035] 上述带水过程蒸出的混合液(含水的二氯乙烧）120ml，经除水处理（用无水硫酸钢 除水)后得到无水二氯乙烧约llOmL，该无水二氯乙烧可在下述的循环套用中的滴加无水二 氯乙烧时被使用(从而实现循环利用）。
[0036] 上述步骤1)中肥1总用量为0.124mol。
[0037] 2)、首次套用：
[003引①、将11.5g(0.1mol)脯氨酸、15ml二氯乙烧W及步骤1)所得的母液（即步骤1)旋 蒸后所得滤液20ml)投入250mlS 口烧瓶中，W1.25ml/s的速率通入氯化氨气体，室溫下反 应0.化，消耗肥1 O.lmol。
[00例②、之后将4.16g(0.13mol)甲醇投入Ξ 口烧瓶中，继续通入氯化氨气体(0.05ml/ S)，在回流条件下，蒸出含水的二氯乙烧，并向反应系统W相同的速度滴加无水二氯乙烧 (可使用步骤1)除水处理后所得的二氯乙烧），从而维持反应中二氯乙烧的量基本不变，反 应3小时后，消耗HC1 0.024mol，共蒸出共沸物(含水的二氯乙烧）130ml。所得的反应液冷却 至室溫后，再减压旋蒸（lOmmHg的压力、40°C的溫度)反应液除去剩余的二氯乙烧(溶剂）和 甲醇，在-10°C下重结晶冷却析出固体，用20ml的(TC冰二氯乙烧洗涂后，过滤，分别得滤液 和滤饼，滤饼40°C下干燥化，得脯氨酸甲醋盐酸盐14.3g(0.0866mol)收率为86.6%。
[0040] 蒸出的带水混合液(含水的二氯乙烧，即，共沸物)约130ml，经除水处理后，得到无 水二氯乙烧约120mL，该无水二氯乙烧可在下述的循环套用中的滴加无水二氯乙烧时被使 用(从而实现循环利用）。
[0041] 滤液旋蒸(40°C的溫度)至20ml，作为下一个循环的母液(即，作为原料投入步骤3) 中）。
[0042] 上述步骤2)中肥1总用量为0.124mol。
[0043] 3)、第二次套用：
[0044] ①、将11.5g(0.1mol)脯氨酸、20ml二氯乙烧W及步骤2)所得母液（即步骤2)旋蒸 后滤液20ml)投入250mlS口烧瓶中，W1.25ml/s的速率通入氯化氨气体，室溫下反应0.化， 消耗肥lO.lmol。
[0045] ②、之后将4.16g(0.13mol)甲醇投入Ξ 口烧瓶中，继续通入氯化氨气体(0.05ml/ S)在回流条件下，蒸出含水的二氯乙烧，并向反应系统W相同的速度滴加无水二氯乙烧(可 使用步骤2)除水处理后所得的二氯乙烧），从而维持反应中二氯乙烧的量基本不变，反应3 小时后，消耗HC10.024mol，共蒸出共沸物(含水的二氯乙烧)约140ml。所得的反应液冷却至 室溫后，再减压旋蒸（10mm化的压力、40°C的溫度)反应液除去剩余的二氯乙烧(溶剂)和甲 醇，在-10°C下重结晶冷却析出固体，用20ml的(TC冰二氯乙烧洗涂后，过滤，分别得滤液和 滤饼，滤饼40°C下干燥化，得脯氨酸甲醋盐酸盐16.5g(ο. 0996mol)收率为99.6%。
[0046] 蒸出的共沸物(含水的二氯乙烧)经除水处理后，得到无水二氯乙烧，该无水二氯 乙烧可在下述的循环套用中的滴加无水二氯乙烧时被使用(从而实现循环利用）。
[0047] 滤液旋蒸(40°C的溫度)至20ml，作为下一个循环的母液（即，作为原料投入后续步 骤中）。
[004引上述步骤3)中肥1总用量为0.124mol。
[0049] (4)、重复上述套用，至第5次时，脯氨酸甲醋盐酸盐16.5g(0.0996mol)收率为 99.6%。
[(K)加]实施例2~实施例10、
[0051]改变实施例1中的W下反应条件:选用溶剂（简称S)、醇(Acohol)、催化剂(Cat)、 HC1总用量(简称Μ)、溶剂用量(V)、反应时间（简称t)，得到实施例2~10,从而获得相应的脯 氨酸醋类盐酸盐的产品质量(W)、产品收率简称(y)。具体内容及数据结果见表1。
[0化2] 表1
[0化3]
「00541
[ο化5]
[0化6] 备注说明：
[0057]当醇为甲醇时，所得产物为脯氨酸甲醋盐酸盐；
[005引当醇为乙醇时，所得产物为脯氨酸乙醋盐酸盐；
[0059] 当醇为丙醇时，所得产物为脯氨酸丙醋盐酸盐。
[0060] 对比例1、将实施例1中的溶剂由"二氯乙烧"改成"甲醇"，相应的洗涂时所用的"冰 二氯乙烧"也改成"甲醇"；其余等同于实施例1。
[0061] 表 2
[0062]
[0063] 此过程也可W循环，但是由于醋化反应是一个平衡反应，本发明用二氯乙烧可W 带出反应体系的水，推动反应的正向移动，提高产物的收率。
[0064] 最后，还需要注意的是，W上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发 明不限于W上实施例，还可W有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容 直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
【主权项】
1. 脯氨酸酯类盐酸盐的制备方法，其特征是依次包括以下步骤： 1 )、初始反应，依次进行以下步骤： ① 、将脯氨酸、溶剂、吡啶类催化剂投入容器中，再通入氯化氢气体，室温下反应生产脯 氨酸盐酸盐，反应时间为0.5~1小时;氯化氢气体与脯氨酸的摩尔比为1:1; ② 、之后将醇投入容器中，继续通入氯化氢气体，在回流温度下进行反应，于共沸带水 过程中滴加溶剂，从而维持反应中溶剂的量，反应2~4小时后，旋蒸反应液，重结晶冷却析 出固体，用溶剂洗涤后，过滤，分别得滤液和滤饼，滤饼经干燥，得氨基酸苄酯盐酸盐； 将所述滤液旋蒸至步骤①溶剂的〇. 5~0.7体积倍，作为下一个循环的母液； 上述共沸带水过程蒸出的混合液经除水处理后在下一个步骤中作为滴加时所需溶剂 使用； 脯氨酸与醇的摩尔比为1:1.1~1.5; 脯氨酸与步骤②中的继续通入的氯化氢气体的摩尔比为1 :〇. 16~1:0.6; 脯氨酸与吡啶类催化剂摩尔之比为15:1~10:1; 2)、循环套用： 将步骤①中的溶剂改成占步骤①0.5~0.7体积倍的溶剂，以步骤1)所得的母液替代步 骤①中吡啶类催化剂，其余同步骤1)，进行脯氨酸酯类盐酸盐的制备，从而实现循环套用。2. 根据权利要求1所述的脯氨酸酯类盐酸盐的制备方法，其特征是:所述吡啶类催化剂 为吡啶或4-二甲氨基吡啶。3. 根据权利要求2所述的脯氨酸酯类盐酸盐的制备方法，其特征是： 所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、正己烷或环己烷； 溶剂的体积与脯氨酸重量之比为1.2-2.6mL/g。4. 根据权利要求2或3所述的脯氨酸酯类盐酸盐的制备方法，其特征是:所述醇为甲醇、 乙醇或丙醇。5. 根据权利要求4所述的脯氨酸酯类盐酸盐的制备方法，其特征是:步骤②中带水回流 反应的温度为35~115°C，反应时间为2~4h。6. 根据权利要求1~5任一所述的脯氨酸酯类盐酸盐的制备方法，其特征是:循环套用 的次数为至少5次。
【文档编号】C07D207/16GK106083684SQ201610516980
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月1日
【发明人】祁超, 高锐, 葛新, 杨建平
【申请人】马鞍山德鸿生物技术有限公司