一种2-氨基-3-氟吡啶的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种2-氨基-3-氣化晚的制备工艺。
【背景技术】
[0002] 2-氨基-3-氣化晚是重要的精细化工、医药、农药、染料、功能材料中间体，在化学 化工及药物化领域具有非常广泛的应用前景。近年来，作为中间体2-氨基-3-氣化晚，在治 疗脊髓性肌萎缩药物N-杂芳基酷胺的合成，治疗血栓栓塞性疾病的凝血因子(XIa)抑制剂 的合成，治疗中枢神经障碍的谷氨酸受体2(mGluR2)括抗剂的合成，激酶抑制剂的合成等方 面的应用被报道。
[0003] 目前，合成2-氨基-3-氣化晚主要有W下S种工艺：
[0004] A. 2-氯-3-氣化晚（1)与丙締胺为原料合成中间体N-丙締基-2-氨基-3-氣化晚 (2 )，再经还原反应制备化合物3;
[0005]
[0006] 该路线第一步反应合成中间体(2)的过程中，使用人体和环境的危害大的高毒性 的丙締胺作为原料，使用[1,1-双(二苯基麟)二茂铁]二氯化钮二氯甲烧络合物W及1,1-联 糞-2,2-双二苯麟等价格昂贵的催化剂，使得反应成本高，风险大，难于工业化应用。另外， 由于化合物（1)3位上的F也能反应，生成副产物。使得经过色谱柱分离才能得到纯度较高的 产品。在该路线的第二步反应合成产品（3)的过程中，使用的=氣化棚在空气中遇湿气立 即水解，分解时生成剧毒的氣化物烟雾，使得工业化生产存在安全风险的问题。 口 |、|。_错_q_吿nW^ti吿t；7Tf田甘世B忠屯巧权I
厶优由I旬zfTkV/i、戾而击G庶虫Il么/以厶4如。 该路线W与对甲氧基节胺为原料，在合成中间体(4)的过程中，反应时间长达24天，而 收率仅为34%。在合成种产品（3)的过程中，操作繁琐，并且需要用到浓硫酸，反应体系溫度 控制需要消耗大量冷却介质，后处理复杂。 C.W2-氯-3-氣化晚与2,4-二甲氧基节胺为原料合成中间体巧），经两步反应制备化合 物3;
该路线W2-氯-3-氣化晚与2,4-二甲氧基节胺为原料，在合成中间体(5)的过程中，用 到1，1-联糞-2，2-双二苯麟与Pd(0Ac)2等催化剂，成本增加，副反应多，后处理需采用柱层 析进行纯化，收率低。
[0007]综上所述，现有工艺存在成本高、环境友好性差、安全风险大、后处理繁琐等缺点， 不适合工业生产。
[000引
【发明内容】
[0009] 本发明要解决的技术问题是:提供一种2-氨基-3-氣化晚的合成工艺，W解决现有 技术在制备2-氨基-3-氣化晚时存在的成本高、环境友好性差、安全风险大、后处理繁琐等 问题。
[0010] 太货巧的巧术古宝.一釉9-急其值肿脫的曲I么古浊_甸巧.
其中反应条件i:与氨水密封反应;i i:还原反应。
[00川其中i步骤中反应溫度为：110-140°C。
[0012] 其中i步骤中反应时间为：16-2地。
[OOU] 其中i步骤中化合物(6)与氨水的摩尔比化：8-14。
[0014] 其中ii步骤中还原反应是催化加氨还原。
[0015] 其中ii步骤中催化剂为Pd/C。
[0016] 一种结构式7的中间体化合物：
[0017] 本发明的有益效果:本发明通过使用价廉易得的2,3-二氣-5-氯化晚为原料;通过 氨基化反应，合成得到中间体(7)，该反应不使用价格昂贵的金属有机催化剂，并且反应活 性得到控制，抑制副产物的生成，中间体(7)仅需经过打浆就可W纯化;中间体(7)氨化还原 得到产品（3)的过程为常规氨化还原反应条件。反应结束后经过萃取、减压蒸干，少量石油 酸打浆，抽滤，即可得到产品；工艺路线仅由两步反应构成，除Pd/C外未使用其他金属和有 机贵金属催化剂，未使用浓硫酸、=氣化棚等化合物，反应条件溫和，产品收率高，整条路线 后处理未使用柱层析等不便工业化的方法，简便易行。本发明所提出的工艺路线是一条环 境友好、经济、安全、易于工业化实施的工艺路线。
【具体实施方式】
[001引实施例1 A. 2-氨基-3-氣-5-氯[I比晚 将2,3-二氣-5-氯化晚（100肖，0.66911101，160)和氨水（1.1251^，8.02511101，1260)加入高 压蓋中。密闭后120°C反应20h，反应毕，冷却有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗，滤液用 乙酸乙醋提取，合并有机层并用无水硫酸钢干燥，减压蒸去有机相，用少量的石油酸打浆， 抽滤，将得到的滤饼和析出得到的滤饼同时收集得到化合物2-氨基-3-氣-5-氯化晚 83.61g，收率为85.320/0。
[0019] Ih-NMR(DMSO):6.442(s，2H，）；7.577-7.609(d，lH);7.778-7.785(d，lH)。
[0020] M/S:147.1[]\W1] +。
[0021 ] B. 2-氨基-3-氣[I比晚（3)的制备 在1000 ml的单口瓶中将2-氨基-3-氣-5-氯化晚巧Og，0.34Imo 1)溶解在甲醇（400ml) 中，加入氨水(60ml)，用氨气在Pd/C(2.5g，23.5mmol)的催化下还原，反应毕，抽滤除Pd/C， 并用甲醇洗滤饼，取滤液减压浓缩，得到白色固体粗品，粗品加水溶解，用乙酸乙醋（160ml* 4) 萃取，收集有机层用无水化S04干燥，减压浓缩，少量石油酸打浆，抽滤，得到白色晶体 33.30g，收率为 87.1%。
[0022] 1h-NMR(D20),:6.576-6.618(m，lH);7.202-7.254(t，lH);7.588-7.602(d，lH); M/S:113.2[M+扣+。
[0023] MP:42〇C-45〇C。
[0024] Anal, calcd. for Cs也FN2(0/0):C，53.57; H，4.50;Found (〇/〇):C，53.56;H, 4.51。
[0025] IR(邸r)v，cm-i::3463.34,3289.74; 1190.13; 3146.03,1635.71,1632.81,1602.91， 1570.12，1485.25，1456.32，1070.54，1030.03，784.10，748.41cm-I。
[00%] 实施例2 A. 2-氨基-3-氣-5-氯[I比晚 将2，3-二氣-5-氯化晚（100g，0.669mol)和氨水（1.5L，10.7mol)加入高压蓋中。密闭后 140°C反应20h，反应毕，冷却有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗，滤液用乙酸乙醋提取， 合并有机层并用无水硫酸钢干燥，减压蒸去有机相，用少量的石油酸打浆，抽滤，将得到的 滤饼和析出得到的滤饼同时收集得到化合物2-氨基-3-氣-5-氯化晚83.55g，收率为 85.26%0
[0027] Ih-NMR(DMSO):6.442(S，2H，）；7.577-7.609(d，1H);7.778-7.785(d，1H)。
[002引 M/S:147.1[]\W1] +。
[0029 ] B. 2-氨基-3-氣化晚(3)的制备 在1000 ml的单口瓶中将2-氨基-3-氣-5-氯化晚巧Og，0.34Imo 1)溶解在甲醇（800ml) 中，加入氨水(50ml)，用氨气在Pd(2.5g，23.5mmol)的催化下还原，反应毕，抽滤除去Pd/C， 并用甲醇洗滤饼，取滤液减压浓缩，得到白色固体粗品，粗品加水溶解，用乙酸乙醋（150ml* 5) 萃取，收集有机层用无水化S〇4干燥，减压浓缩，少量石油酸打浆，抽滤，得到白色晶体 33. SOg，收率为88.37%。
[0030] 1h-NMR(D20),:6.576-6.618(m，lH);7.202-7.254(t，lH);7.588-7.602(d，lH); M/S:113.2[M+扣+。
[0031] MP:42〇C-45〇C。
[0032] Anal, calcd. for Cs也FN2(0/0):C，53.57; H，4.50;Found (〇/〇):C，53.56;H, 4.51。
[0033] IR(邸r)v，cm-i::3463.34,3289.74; 1190.13; 3146.03,1635.71,1632.81,1602.91， 1570.12，1485.25，1456.32，1070.54，1030.03，784.10，748.41cm-I。
[0034] 实施例3 A. 2-氨基-3-氣-5-氯[I比晚 将2，3-二氣-5-氯化晚（100g，0.669mol)和氨水（1.5L，10.7mol)加入高压蓋中。密闭后 120°C反应2地，反应毕，冷却有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗，滤液用乙酸乙醋提取， 合并有机层并用无水硫酸钢干燥，减压蒸去有机相，用少量的石油酸打浆，抽滤，将得到的 滤饼和析出得到的滤饼同时收集得到化合物2-氨基-3-氣-5-氯化晚83.82g，收率为 85.53%0
[0035] Ih-NMR(DMSO):6.442(s，2H，）；7.577-7.609(d，lH);7.778-7.785(d，lH)。
[0036] M/S:147.1[]\W1] +。
[0037] B. 2-