一种5‑氨基‑3,4‑二氢‑2（1H）‑喹啉酮类化合物及其合成方法和用途与流程

本发明涉及化学合成技术领域，具体是一种5-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物及其合成方法和用途。

背景技术：

喹啉酮类药物是人工合成的一类抗菌药物，其在抗细菌、抗真菌、抗肿瘤、抗病毒、抗焦虑、抗坏血酸等方面的活性引起人们的广泛关注，目前已开发至第四代，广泛应用于临床、药物预防和治疗多种细菌和支原体疾病。含有2-(1H)喹啉酮结构的化合物具有多种生物活性，其环上引入不同的取代基或侧链，可产生不同的药理活性，如抗精神失常、抗血小板聚集、正性肌力、抗肿瘤、抗溃疡和抗过敏、几丁质合成酶抑制剂等作用。这类化合物的研究文章可见：Bioconjugate Chem.2004,15,1088-1094；J.Med.Chem.2006,49,971-983；J.Med.Chem.2010,53,7739-7755；Organic Process Research&Development 2004,8,643-650；Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)1459-1462。但随着喹啉酮类药物的长期使用，其耐药性也日趋严重，因此迫切需要开发新的喹啉酮类药物。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种5-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物及其合成方法和用途，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种5-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物，所述化合物的结构通式为：

其中R为或杂环；R₁为氢、氯、甲基或氨基；R₂为氢、氟或硝基；R₃为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氨基或硝基；R₄、R₅为羟乙基或苄基；杂环为

进一步的，该化合物的结构通式为：

其中R为3-FC₆H₄、4-FC₆H₄、2-ClC₆H₄、4-ClC₆H₄、C₆H₄、3-O₂NC₆H₄、4-O₂NC₆H₄、4-CH₃OC₆H₄、4-BrC₆H₄、4-CH₃C₆H₄、2-NH₂C₆H₄、4-NH₂C₆H₄、2,4-Cl₂C₆H₄、2-CH₃C₆H₄、(C₆H₅CH₂)₂N、(HOCH₂CH₂)₂N、2-C₅H₄N、2-C₄H₃S、2-C₄H₃O。

一种所述的5-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的合成方法，合成按如下方式进行：

合成方式具体如下：

a)5-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮与乙醛和甲酸铵在Pd-C催化下单取代得化合物2；

b)化合物2在甲醇溶液中，在催化剂氯化锌的存在下与环氧乙烷反应，得羟乙基化化合物3；

c)化合物3与Boc-丙氨酸经DCC缩合得化合物4；

d)化合物4在二氯甲烷中经三氟乙酸脱保护得化合物5；

e)化合物5再与相应的羧酸衍生物反应，所得化合物经氯化氢处理得到部分化合物；

f)化合物5与氯乙醇或苄氯反应，所得化合物经氯化氢处理得到其它化合物。

进一步的，合成的具体条件如下：

a)5-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮与乙醛、甲酸胺、Pd-C的摩尔比为1：1.1～1.3：4.5～5.5：0.1，异丙醇和水作溶剂，室温反应；

b)化合物2与环氧乙烷、氯化锌的摩尔比1：2.8～3.2：1，用甲醇作溶剂，冰浴下加环氧乙烷，室温反应；

c)化合物3与Boc-丙氨酸、HOBT、DMAP、DCC的摩尔比为1：1：1：0.1：1.0～1.2，二氯甲烷作溶剂，冰浴下滴加DCC的DCM液，室温反应；

d)化合物4与三氟乙酸的摩尔比为1：4.5～5.5，冰浴下滴加三氟乙酸的DCM液，室温反应；

e)化合物5再与相应的羧酸衍生物、HOBT、DMAP、DCC的摩尔比为1：1：1：0.1：1.0～1.2二氯甲烷作溶剂，冰浴下滴加DCC的DCM液，室温反应；

f)化合物5与氯乙醇或苄氯、碳酸钾、碘化钾的摩尔比为1：1.8～2.2：1.8～2.2：0.1，乙腈作溶剂，回流反应。

一种所述的5-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物在制备抗病原微生物药物中的应用。

进一步的，所述微生物为病原细菌或病原真菌，如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、变形杆菌、白假丝酵母菌等。

一种药物组合物，其含有权利要求1或2所述的5-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物和药学上可接受的载体。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

经生物活性实验证明，本发明用作抗菌试剂抑菌效果较好，可用于制备抗病原微生物的药物中，属于创造性的新的化合物。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：化合物2的制备

将钯碳4.6g(4.32mmol，含量10％)加入100ml异丙醇中，搅拌5min。称取甲酸铵13.6g(215.81mmol)加入20ml水中到溶解完全后，再将其加入上述反应液中。加入5-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮7.0g(43.16mmol)，滴加40％的乙醛水溶液5.71g(51.79mmol),室温反应4h。抽滤，滤液旋干，加入二氯甲烷50ml溶解产物，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，经干燥得浅黄粉未状固体6.6g，Mp＝168-170℃，收率80％。

实施例2：化合物3的制备

称取化合物26.5g(34.17mmol)用100ml甲醇溶解，再加入氯化锌4.34g(34.17mmol)，冰盐浴降温到0℃，加入用冷却至0℃的甲醇溶解的环氧乙烷4.1g(102.51mmol)，室温反应10h。旋蒸，所得油状物依次加入乙酸乙酯70ml、水30ml、氨水15ml。静置分层，水层依次用乙酸乙酯50ml、25ml萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。旋干，得浅黄色油状物7.1g，收率89％。

实施例3：化合物4的制备

称取Boc-丙氨酸3.5g(18.5mmol)加入30ml二氯甲烷中，再依次加入1-羟基苯并三唑2.5g(18.5mmol)、二甲基胺基吡啶0.21g(1.85mmol)，N,N-二环己基碳二酰亚胺4.2g(20.35mmol)，搅拌反应0.5h。滴加化合物34.33g(18.5mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应6h。旋干，加乙酸乙酯30ml，抽滤，滤液依次用饱和的碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，得化合物4的黄色油状物6.8g，收率90％。

实施例4：化合物5的制备

称取化合物4(6.0g 14.8mmol)加入30ml二氯甲烷中，冰盐浴降温至0℃，滴加三氟乙酸8.45g(74.0mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应2h。旋蒸，得黄色油状物，加二氯甲烷溶解，冰水浴降温至0-5℃，用三乙胺缓慢调PH至8-9，静置分液，有机层依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，得黄得油状物3.72g，收率82％。

实施例5：化合物6a、7a的制备

称取3-氟苯甲酸0.31g(1.0mmol)加入10ml二氯甲烷中，再依次加入1-羟基苯并三唑0.14g(1.0mmol)、二甲基胺基吡啶0.01g(0.1mmol)，N,N-二环己基碳二酰亚胺搅0.25g(1.1mmol)，搅拌反应0.5h。滴加化合物50.31g(1.0mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应6h。旋干，加乙酸乙酯30ml，抽滤，滤液依次用饱和的碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，得黄色油状物，过柱，得化合物6a，成盐后得白色粉未状固体7a 0.31g，收率72％。

实施例6：参照实例5，可以合成以下结构化合物

其中R为

7b 4-FC₆H₄ 7c 2-ClC₆H₄ 7d 4-ClC₆H₄ 7e C₆H₄ 7f3-O₂NC₆H₄

7g 4-O₂NC₆H₄ 7h 4-CH₃OC₆H₄7i 4-BrC₆H₄ 7j 4-CH₃C₆H₄ 7k 2-NH₂C₆H₄

7l 4-NH₂C₆H₄ 7m 2,4-Cl₂C₆H₄ 7n 2-CH₃C₆H₄ 11a 2-C₅H₄N 11b 2-C₄H₃S

11c 2-C₄H₃O

实施例7：化合物8a、9a的制备

依次称取化合物50.31g(1mmol)、氯乙醇0.16g(2mmol)、碳酸钾0.28g(2mmol)、碘化钾0.017g(0.1mmol)加入10ml乙腈溶液中，回流反应8h。抽滤，旋蒸，加乙酸乙酯15ml，依次用饱和氯化钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，过柱，得化合物8a，成盐后得白色粉未状固体9a 0.3g,收率75％。

实施例8：参照实例6的合成方法，可以合成化合物8b，9b。

实施例9

上述制得的化合物，经X-6精密显微熔点测定仪测定熔点(未校正)；¹HNMR谱用BrukerAV-300型傅立叶变换核磁共振仪测定，使用Shimadzu LC-MS-2010A/EV测定，其具体分析数据如下：

N-(3-fluorobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7a)

Yield 72％；Mp＝152-154℃；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ10.28(s,1H,quinolin,-CONH-),9.26(d,J＝6.7Hz,1H,-CONH-),7.71(s,1H,Ar-H₂),7.64–7.55(m,2H,Ar-H₄,H₆),7.47(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H₅),7.09(t,J＝7.8Hz,1H,quinolin-H₇),6.69(d,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₈),6.51(d,J＝7.7Hz,1H,quinolin-H₆),4.33-4.40(m,1H,CH),3.82-3.95(m,4H,-CH₂CH₂-),3.41(q,J＝6.6Hz,2H,-CH₂-),3.08(t,J＝7.1Hz,2H,quinolin-H₄),2.37(t,J＝7.1Hz,2H,quinolin-H₃),1.31(d,J＝6.5Hz,3H,-CH₃),0.93(t,J＝6.6Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 428[M+H]⁺

N-(4-fluorobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7b)

Yield 75％；Mp＝174-176℃；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ10.19(s,1H,quinolin,-CONH-),8.87(d,J＝6.9Hz,1H,-CONH-),7.74(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.61(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H₃,H₅),7.15(t,J＝7.8Hz,1H,quinolin-H₇),6.76(d,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₈),6.58(d,J＝7.7Hz,1H,quinolin-H₆),4.39-4.48(m,1H,CH),3.71-3.85(m,4H,-CH₂CH₂-),3.38(q,J＝6.3Hz,2H,-CH₂-),2.88(t,J＝7.1Hz,2H,quinolin-H₄),2.35(t,J＝7.1Hz,2H,quinolin-H₃),1.32(d,J＝7.3 Hz,3H,CH₃),0.89(t,J＝6.3 Hz,3H,CH₃)；LC-MS(ESI):m/z428[M+H]⁺

N-(2-chlorobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7c)

Yield 65％；Mp＝194-195℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ10.37(s,1H,quinolin,-CONH-),8.89(d,J＝7.1 Hz,1H,-CONH-),7.48-7.33(m,4H,Ar-H₃,H₄,H₅,H₆),7.20(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.79(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₈),6.65(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₆),4.30-4.40(m,1H,CH),3.96-4.15(m,4H,-CH₂CH₂-),3.49(q,J＝6.8 Hz,2H,-CH₂-),3.15(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.37(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.24(d,J＝6.7 Hz,3H,-CH₃),0.94(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 445[M+H]⁺

N-(4-chlorobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yll)amino]ethyl ester hydrochloride(7d)

Yield 72％；Mp＝197-199℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.26(s,1H,quinolin,-CONH-),8.81(d,J＝6.7 Hz,1H,-CONH-),7.80(d,J＝8.2 Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.63(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H₃,H₅),7.17(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.79(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.55(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₆),4.26-4.35(m,1H,CH),3.70-3.85(m,4H,-CH₂CH₂-),3.22(q,J＝6.3 Hz,2H,-CH₂-),2.98(t,J＝7.2 Hz,2H,quinolin-H₄),2.31(t,J＝7.2 Hz,2H,quinolin-H₃),1.36(d,J＝7.3 Hz,3H,-CH₃),0.89(t,J＝6.3 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z445[M+H]⁺

N-benzoyl-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7e)

Yield 80％；Mp＝128-130℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.33(s,1H,quinolin,-CONH-),9.09(d,J＝6.6 Hz,1H,-CONH-),8.18-8.30(m,2H,Ar-H₂,H₆),7.76-7.91(m,3H,Ar-H₃,H₄,H₅),7.05(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.88(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.61(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₆),4.28-4.37(m,1H,CH),3.82-3.99(m,4H,-CH₂CH₂-),3.24(q,J＝6.3 Hz,2H,-CH₂-),2.97(t,J＝7.2 Hz,2H,quinolin-H₄),2.33(t,J＝7.2 Hz,2H,quinolin-H₃),1.36(d,J＝7.3 Hz,3H,-CH₃),0.91(t,J＝6.3 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 410[M+H]⁺

N-(3-nitrobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]e thyl ester hydrochloride(7f)

Yield 78％；Mp＝168-169℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.31(s,1H,quinolin,-CONH-),9.36(d,J＝6.7 Hz,1H,-CONH-),8.71(s,1H,Ar-H₂),8.30–8.46(m,2H,Ar-H₄,H₆),7.77(t,J＝7.8 Hz,1H,Ar-H₅),7.29(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.89(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.61(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₆),4.32-4.46(m,1H,-CH),3.84-3.99(m,4H,-CH₂CH₂-),3.50(q,J＝6.6 Hz,2H,-CH₂-),3.10(t,J＝7.1 Hz,2H,quinolin-H₄),2.29(t,J＝7.1Hz,2H,quinolin-H₃),1.32(d,J＝6.5 Hz,3H,-CH₃),0.92(t,J＝6.6 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 455[M+H]⁺

N-(4-nitrobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]e thyl ester hydrochloride(7g)

Yield 82％；Mp＝127-129℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.28(s,1H,quinolin,-CONH-),9.17(d,J＝6.7 Hz,1H,-CONH-),8.66(d,J＝8.4 Hz,2H,Ar-H₃,H₅),8.30(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.18(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.76(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.59(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₆),4.29-4.41(m,1H,CH),3.93-4.07(m,4H,-CH₂CH₂-),3.43(q,J＝6.7 Hz,2H,-CH₂-),3.11(t,J＝7.1 Hz,2H,quinolin-H₄),2.22(t,J＝7.1 Hz,2H,quinolin-H₃),1.27(d,J＝6.4 Hz,3H,-CH₃),0.90(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z455[M+H]⁺

N-(4-methoxybenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)ami no]ethyl ester hydrochloride(7h)

Yield 75％；Mp＝159-161℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.31(s,1H,quinolin,-CONH-),8.80(d,J＝6.9 Hz,1H,-CONH-),7.89(d,J＝7.8 Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.27(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H₃,H₅),6.98(t,J＝8.0 Hz,2H,quinolin-H₇),6.78(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.61(d,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₆),4.33-4.42(m,1H,CH),3.86-3.95(m,4H,-CH₂CH₂-),3.78(s,3H,-OCH₃),3.63(q,J＝6.9 Hz,2H,-CH₂-),3.10(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.26(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.30(d,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃),0.92(t,J＝6.9 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 440[M+H]⁺

N-(4-bromobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7i)

Yield 84％；Mp>300℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.19(s,1H,quinolin,-CONH-),8.87(d,J＝6.9 Hz,1H,-CONH-),7.84(d,J＝8.3 Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.66(d,J＝8.3 Hz,2H,Ar-H₃,H₅),7.15(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.76(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.58(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₆),4.39-4.48(m,1H,CH),3.21-3.35(m,4H,-CH₂CH₂-),2.98(q,J＝6.3 Hz,2H,-CH₂-),2.88(t,J＝7.1 Hz,2H,quinolin-H₄),2.35(t,J＝7.1 Hz,2H,quinolin-H₃),1.36(d,J＝7.3 Hz,3H,-CH₃),0.89(t,J＝6.3 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 489[M+H]⁺

N-(4-methylbenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7j)

Yield 84％；Mp＝205-207℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.12(s,1H,quinolin,-CONH-),8.76(d,J＝6.9 Hz,1H,-CONH-),7.80(d,J＝7.7 Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.27(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H₃,H₅),7.15(t,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₇),6.99(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.70(d,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₆),4.31-4.39(m,1H,CH),3.97-4.12(m,4H,-CH₂CH₂-),2.92(q,J＝6.8 Hz,2H,-CH₂-),2.88(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.35(s,3H,Ar-CH₃),2.28(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.33(d,J＝7.1 Hz,3H,-CH₃),0.89(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 424[M+H]⁺

N-(2-aminobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7k)

Yield 62％；Mp＝158-160℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.38(s,1H,quinolin,-CONH-),9.19(d,J＝6.2 Hz,1H,-CONH-),7.86(d,J＝7.4 Hz,1H,Ar-H₆),7.41-7.47(m,1H,Ar-H₄),7.28-7.39(m,2H,Ar-H₃,H₅),7.24(t,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₇),6.95(d,J＝6.7 Hz,1H,quinolin-H₈),6.65(d,J＝8.1 Hz,1H,quinolin-H₆),4.38-4.49(m,1H,CH),4.13(s,2H,Ar-NH₂),3.66-3.78(m,4H,-CH₂CH₂-),3.02(q,J＝6.9 Hz,2H,-CH₂-),2.77(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.30(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.29(d,J＝6.9 Hz,3H,-CH₃),0.92(t,J＝6.9Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 425[M+H]⁺

N-(4-aminobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7l)

Yield 73％；Mp＝186-189℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.28(s,1H,quinolin,-CONH-),8.85(d,J＝6.9 Hz,1H,-CONH-),7.89(d,J＝8.3 Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.23(t,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₇),7.19(d,J＝8.3 Hz,2H,Ar-H₃,H₅),6.85(t,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.69(d,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₆),5.20(s,2H,Ar-NH₂),4.37–4.48(m,1H,CH),3.93-4.08(m,4H,-CH₂CH₂-),3.23(q,J＝6.7 Hz,2H,-CH₂-),3.10(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.32(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.31(d,J＝7.2 Hz,3H,-CH₃),0.93(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 425[M+H]⁺

N-(2,4-dichlorobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)am ino]ethyl ester hydrochloride(7m)

Yield 83％；Mp＝128-130℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.30(s,1H,quinolin,-CONH-),8.96(d,J＝7.0 Hz,1H,-CONH-),7.66(s,1H,Ar-H₃),7.48(d,J＝8.0 Hz,1H,Ar-H₆),7.40(d,J＝8.2 Hz,1H,Ar-H₅),7.27((t,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₇),6.94(d,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₈),6.87(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₆),4.40-4.48(m,1H,CH),3.88-4.03(m,4H,-CH₂CH₂-),3.19(q,J＝6.7 Hz,2H,-CH₂-),3.14(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.36(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.24(d,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃),0.93(t,J＝6.9 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 479[M+H]⁺

N-(2-methylbenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7n)

Yield 82％；Mp＝175-177℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.03(s,1H,quinolin,-CONH-),8.65(d,J＝6.90 Hz,1H,-CONH-),7.23-7.31(m,4H,Ar-H₃,H₄,H₅,H₆),7.08(t,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₇),6.85(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.65(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₆).4.29-4.35(m,1H,CH),3.91-4.06(m,4H,-CH₂CH₂-),2.96(q,J＝6.8 Hz,2H,-CH₂-),2.84(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.31(s,3H,Ar-CH₃),2.22(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.29(d,J＝7.1 Hz,3H,-CH₃),0.88(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z424[M+H]⁺

N,N-dihydroxyethyl-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(9a)

Yield 75％；Mp＝126-128℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.44(s,1H,quinolin,-CONH-),7.29(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.72(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.61(d,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₆),4.16(m,4H,-CH₂CH₂-),2.85-3.41(m,11H),2.28-2.39(m,6H),1.31(d,J＝7.1 Hz,3H,-CH₃),0.93(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 394[M+H]⁺

N,N-dibenzyl-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(9b)

Yield 78％；Mp＝149-151℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.29(s,1H,quinolin,-CONH-),7.15-7.39(m,10H,Ar-H),7.09(t,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₇),6.68(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.59(d,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₆),4.08(m,4H,-CH₂CH₂-),3.88(s,4H,Ar-CH₂-),3.46(q,J＝7.1 Hz,1H,CH),2.95(q,J＝6.7 Hz,2H,-CH₂-),2.87(t,J＝7.2 Hz,2H,quinolin-H₄),2.30(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.33(d,J＝7.2 Hz,3H,-CH₃),0.88(t,J＝6.8Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 486[M+H]⁺

N-(2-pyridinylcarbonyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)am ino]ethyl ester hydrochloride(11a)

Yield 55％；Mp>300℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.33(s,1H,quinolin,-CONH-),8.65(d,J＝6.92 Hz,1H,-CONH-),8.48-8.61(m,2H,pyridine-H₃,H₆),8.05-8.21(m,2H,pyridine-H₄,H₅),7.19(t,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₇),6.84(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.62(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₆).4.26-4.31(m,1H,CH),3.82-4.01(m,4H,-CH₂CH₂-),3.19(q,J＝6.8 Hz,2H,-CH₂-),2.90(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.28(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.24(d,J＝7.1 Hz,3H,-CH₃),0.89(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z411[M+H]⁺

N-(2-furanylcarbonyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amin o]ethyl ester hydrochloride(11b)

Yield 87％；Mp>300℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.12(s,1H,quinolin,-CONH-),8.96(d,J＝6.9 Hz,1H,-CONH-),7.81(d,J＝3.5 Hz,1H,Furan-H₅),7.64(d,J＝4.9 Hz,1H,Furan-H₃),7.10(t,J＝3.6Hz,1H,Furan-H₄),7.01(t,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₇),6.61(d,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₈),6.56(d,J＝7.8Hz,1H,quinolin-H₆),4.28-4.35(m,1H,CH),3.96-4.09(m,4H,-CH₂CH₂-),2.98(q,J＝6.7Hz,2H,-CH₂-),2.89(t,J＝7.3Hz,2H,quinolin-H₄),2.23(t,J＝7.3Hz,2H,quinolin-H₃),1.31(d,J＝7.2Hz,3H,-CH₃),0.88(t,J＝6.8Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 400[M+H]⁺

N-(2-thienylcarbonyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amin o]ethyl ester hydrochloride(11c)

Yield 85％；Mp>300℃；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ10.03(s,1H,quinolin,-CONH-),8.88(d,J＝6.9Hz,1H,-CONH-),7.90(d,J＝3.5Hz,1H,Thiophene-H₃),7.77(d,J＝4.9Hz,1H,Thiophene-H₅),7.15(t,J＝3.6Hz,1H,Thiophene-H₄),7.06(t,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₇),6.79(d,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₈),6.61(d,J＝7.8Hz,1H,quinolin-H₆),4.26-4.37(m,1H,CH),3.88-4.01(m,4H,-CH₂CH₂-),2.92(q,J＝6.7Hz,2H,-CH₂-),2.78(t,J＝7.3Hz,2H,quinolin-H₄),2.29(t,J＝7.3Hz,2H,quinolin-H₃),1.34(d,J＝7.2Hz,3H,-CH₃),0.85(t,J＝6.8Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 416[M+H]⁺

实施例10：抗微生物活性实验

将本发明所合成的新化合物以及对照药物用无菌水溶解，配制成最高浓度药液(512μg/ml)，再用无菌微孔滤膜过滤，并依次按倍半稀释法稀释，得到浓度依次为512、256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5μg/mL的测试和对照样液。采用蛋白胨(1％)、氯化钠(0.5％)和牛肉膏(0.3％)的水溶液作为细菌液体培养基，蛋白胨(2％)和葡萄糖(2％)的水溶液作为真菌液体培养基。取菌液100μL于96孔板中，依次加入各浓度药液，细菌用链霉素作阳性对照，真菌用氟康唑和多抗霉素B作阳性对照，无菌水作空白对照，测试用菌液作菌对照。每个浓度药液平行测试两次。所有实验用器材都需灭菌处理，所有操作都在超净工作台中完成。细菌在37℃恒温培养箱中培养18h，真菌在25℃恒温培养箱中培养18h。抗微生物活性数据见表1和表2：

表1抗细菌活性

表2抗真菌活性

上述实验对照药物链霉素属抗生素药物，是公认的抗微生物活性很强的抗生素，但它目前已出现微生物耐药现象。氟康唑是目前临床应用的一线抗真菌药物。上述活性数据结果表明，本发明所合成的新化合物大多数具有较明显的抑菌活性，其中对细菌的抑制作用比对真菌的抑制作用更好。化合物7a-7d，7i和7m展现出较为优秀的抗细菌活性，除MRSA外，对所有测试细菌的MIC值都在16-128μg/mL之间。特别是化合物7a，其抗B.proteus和P.aeruginosa的MIC值和链霉素的相同，分别为32μg/mL和16μg/mL。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。