一种3,3‑二甲基‑1‑（1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基）丁‑2‑酮的制备方法与流程

本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种制备植物生长调节剂多效唑中间体的3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的高效制备方法。

背景技术：

多效唑的化学名称为(2rs,3rs)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(1h-1，2，4-三唑-1-基)戊-3-醇，原药为白色固体。多效唑(propiconazole)，是三唑类植物生长调节剂，是内源赤霉素合成的抑制剂，具有延缓植物生长，抑制茎杆伸长，缩短节间，促进植物分蘖，促进花芽分化，增加植物抗逆性能，提高产量等效果。本品适用于水稻、麦类、花生、果树、烟草、油菜、大豆、花卉、草坪等作(植)物，使用效果显著。在制备多效唑的过程中需要先合成必须的中间体3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮，目前3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的合成方法普遍有两种，一种是三唑先和氢氧化钠反应，生成三唑钠，然后在加一氯频呐酮，得到的产物有化合物ⅳ和副产物ⅳ-1两种，如式①所示，其中副产物ⅳ-1的含量在8％左右；还有一种是以碳酸钾为碱，乙酸乙酯为原料，加热回流四小时，得到的产物也有化合物ⅳ和副产物ⅳ-1两种，其中副产物ⅳ-1的含量也在8％左右；副产物ⅳ-1无法从主产物中分离，在制备多效唑的过程中该副产物也会与对氯氯苄进入下一部反应，最终成为产物中的杂质。多效唑产物指标中，该杂质要求小于等于1wt％，而目前合成工艺达很难达到这个要求，因此需要设计一个新的合成方案，减少甚至避免副产物ⅳ-1的生成。

技术实现要素：

发明目的：本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种安全、高效且产物纯净度高的3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的制备方法。

技术方案：本发明所述的一种3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的制备方法，以4-氨基-1,2,4-三氮唑(i)为原料，在极性溶剂或极性溶剂以及碱性环境下与一卤频呐酮(ii)反应生成鎓盐(iii)，然后再进行重氮化反应并水解得到式(ⅳ)化合物3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮；

进一步地，本发明3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)向4-氨基-1,2,4-三氮唑以及一卤频呐酮的混合物中加入极性溶剂或极性溶剂以及碱，加热回流3～5h至一卤频呐酮≤1wt％，降至室温，析出固体，抽滤后由极性溶剂漂洗得到固体鎓盐；

(2)将步骤(1)中固体鎓盐溶于去离子水中，并加入有机酸得到鎓盐混合物，将该鎓盐混合物冷却至0～5℃，然后搅拌条件下滴加重氮化试剂，滴加结束后将反应体系升温至20～25℃，并用ph调节剂调节ph至7，得到固体产物，对产物过滤、洗涤干燥得到3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮。

进一步地，所述极性溶剂为异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃中、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或二氧六环的一种或几种。

进一步地，所述极性溶剂为异丙醇、乙腈、乙醇。

进一步地，所述碱性环境为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、二异丙氨基锂、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丁醇钠或异丁醇钾的碱性环境，其中4-氨基-1,2,4-三氮唑、一卤频呐酮以及碱的摩尔比例为1～1.5:1:0～1。

进一步地，所述碱性环境为氢氧化钠、氨基钠、叔丁醇钠的碱性环境。

进一步地，步骤(1)中4-氨基-1,2,4-三氮唑与一卤频呐酮反应温度为60～80℃。

进一步地，未提供较优的重氮化环境，步骤(2)中所述有机酸为浓度11～12m的盐酸；重氮化试剂为饱和亚硝酸钠水溶液。

进一步地，所述一卤频呐酮为一氯频呐酮或一溴频呐酮。

本发明还提供了另一种制备3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的方法，具体包括如下步骤：

(1)向4-氨基-1,2,4-三氮唑以及一卤频呐酮的混合物中加入极性溶剂以及碱，加热回流3～5h，反应结束后，通过蒸馏得到反应混合物浓缩液，之后向体系中加入蒸馏水，并将体系降温至0～5℃；

(2)体系维持0～5℃，向该体系中加入有机酸，并在搅拌作用下滴加重氮化试剂，滴加结束后将体系升温至常温状态，采用ph调节剂调节ph至7，对体系中得到的固体物质过滤分离，洗涤、干燥，得到3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮。

有益效果：(1)本发明提供了一种全新的合成多效唑中间体3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的方法，该方法中以4-氨基-1,2,4-三氮唑为原料，在反应过程中对4号位的n进行保护，使一卤频呐酮只与1号位的n发生反应，整个过程中避免了副产物ⅳ-1的生成，而且该方法合成的产物中起保护作用的氨基很容易脱去，便于高纯度多效唑中间体3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的合成，进而提高终产物多效唑的纯度；(2)本发明中根据物料特性选用有机酸与饱和亚硝酸钠水溶液作为重氮化试剂，脱去结构中的氨基，效果好，助于得到高纯度的3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮；(3)本发明还提供了一种无须分离，一次性反应制备3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的方法，该方法操作简便，且得到的产物纯度较高；(4)本方案方法简单且安全系数高，该方法产物用于制备多效唑纯度完全满足多效唑产物指标，适于市场推广。

附图说明

图1为现有合成工艺制得的3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮产品气相色谱图；

图2为实施例1中制备的3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮气相色谱图；

图3为实施例1中制备的3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的核磁图；

图4为实施例1中制备的3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的红外谱图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明技术方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。

实施例1：向52.5mmol4-氨基-1,2,4-三氮唑以及50mmol一氯频呐酮的混合物中加入100ml异丙醇，加热至80℃回流4h，定性分析，一氯频呐酮的含量≤1wt％后，将体系温度降至室温，固体逐渐析出，待固体全部析出后抽滤，对抽滤得到的固体采用异丙醇漂洗，得到固体鎓盐3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑鎓盐-1-基)丁-2-酮氯化物10.41g，收率为95％；

将10.41g3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑鎓盐-1-基)丁-2-酮氯化物溶于100ml水中，加入8.16g的浓度为11.6m的浓盐酸，得到鎓盐混合物，将该鎓盐混合物冷却至0～5℃，然后搅拌条件下滴加饱和的亚硝酸钠水溶液3.45g，滴加结束后将反应体系的温度升高至室温，并采用氨水调节ph＝7，对得到的固体产物进行过滤分离，并用去离子水洗涤、干燥，得到3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮7.48g，收率94.2％，总收率为89.5％。

谱图1为现有合成工艺制得的3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮产品气相色谱图，该产品在8.355的位置出现3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的特征峰，在12.280的位置出现副产物ⅳ-1的特征峰，证明在现有合成的工艺中，产品中不仅有3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮，而且还含有超过1％的ⅳ-1副产物，影响产品品质；谱图2为本实施例中得到的产品气相色谱图，由谱图可知，该产品在8.544的位置出现3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的特征峰，与标准3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的谱图一致，证明本实施例成功合成了高纯度3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮，未出现副产物ⅳ-1的特征峰，证明该方法成功避免了副产物ⅳ-1的生成，进而提高了产品质量。

实施例2：向78.75mmol4-氨基-1,2,4-三氮唑以及50mmol一氯频呐酮的混合物中加入150ml乙腈和50mmol叔丁醇钠，加热至60℃回流5h，定性分析，一氯频呐酮的含量≤1wt％后，将体系温度降至室温，固体逐渐析出，待固体全部析出后抽滤，对抽滤得到的固体采用四氢呋喃漂洗，得到固体鎓盐3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑鎓盐-1-基)丁-2-酮氯化物10.5g，收率为96％；

将10.5g3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑鎓盐-1-基)丁-2-酮氯化物溶于100ml水中，加入8.23g的浓度为11.6m的浓盐酸，得到鎓盐混合物，将该鎓盐混合物冷却至0～5℃，然后搅拌条件下滴加饱和的亚硝酸钠水溶液3.45g，滴加结束后将反应体系的温度升高至室温，并采用碳酸钾调节ph＝7，对得到的固体产物进行过滤分离，并用去离子水洗涤、干燥，得到3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮7.66g，收率95.4％，总收率为91.68％。

实施例3：

(1)向52.5mmol4-氨基-1,2,4-三氮唑以及50mmol一氯频呐酮的混合物中100ml异丙醇以及50mmol氨基钠，在83℃下加热回流4h，点板跟踪至一氯频呐酮的含量≤1wt％，反应结束后，直接蒸馏1h，去除溶剂得到反应混合物浓缩液，之后向体系中加入蒸馏水，并将体系降温至0～5℃；

(2)体系维持0～5℃，向该体系中加入0.11mol的浓盐酸，并在搅拌作用下滴加饱和亚硝酸钠水溶液55mmol，滴加结束后将体系升温至常温状态，采用碳酸钾调节ph至7，对体系中得到的固体物质过滤分离，洗涤、干燥，得到3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮7.77g，收率93％。

实施例4：向52.5mmol4-氨基-1,2,4-三氮唑以及50mmol一氯频呐酮的混合物中加入100ml二甲基乙酰胺，加热至80℃回流4h，定性分析，一氯频呐酮的含量≤1wt％后，将体系温度降至室温，固体逐渐析出，待固体全部析出后抽滤，对抽滤得到的固体采用异丙醇漂洗，得到固体鎓盐3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑鎓盐-1-基)丁-2-酮氯化物10.17g，收率为93％；

将10.17g3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑鎓盐-1-基)丁-2-酮氯化物溶于100ml水中，加入7.98g的浓度为11.6m的浓盐酸，得到鎓盐混合物，将该鎓盐混合物冷却至0～5℃，然后搅拌条件下滴加饱和的亚硝酸钠水溶液3.37g，滴加结束后将反应体系的温度升高至室温，并采用氨水调节ph＝7，对得到的固体产物进行过滤分离，并用去离子水洗涤、干燥，得到3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮7.36g，收率为94.7％，总收率为88.07％。

实施例5：向52.5mmol4-氨基-1,2,4-三氮唑以及50mmol一氯频呐酮的混合物中加入100ml二甲基乙酰胺和50mmol二异丙氨基锂，加热至80℃回流4h，定性分析，一氯频呐酮的含量≤1wt％后，将体系温度降至室温，固体逐渐析出，待固体全部析出后抽滤，对抽滤得到的固体采用异丙醇漂洗，得到固体鎓盐3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑鎓盐-1-基)丁-2-酮氯化物10.2g，收率为93.2％；

将10.2g3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑鎓盐-1-基)丁-2-酮氯化物溶于50ml水中，加入8.0g的浓度为11.6m的浓盐酸，得到鎓盐混合物，将该鎓盐混合物冷却至0～5℃，然后搅拌条件下滴加饱和的亚硝酸钠水溶液3.37g，滴加结束后将反应体系的温度升高至室温，并采用氨水调节ph＝7，对得到的固体产物进行过滤分离，并用去离子水洗涤、干燥，得到3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮7.38g，收率94.7％，总收率为88.3％。

本发明提供了一种全新的合成多效唑中间体3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的方法，该方法操作简便、安全系数高，最终要的是有效降低了产物中杂质副产物的含量，提高中间体3,3-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的品质，进而提高最终产物多效唑的品质，适于市场推广生产。

如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。