链段式半结晶聚(丙交酯-共-ε-己内酯)可吸收共聚物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于可长期吸收的医学应用，具体地外科缝合线和疝网的丙交酯和 己内酯的新型半结晶嵌段共聚物。本发明的共聚物的一种用途是构造单丝外科缝合线。
【背景技术】
[0002] 合成可吸收聚酯为本领域所熟知。开放的专利文献尤其描述了由乙交酯、L(-)_丙 交酯、D(+)_丙交酯、内消旋-丙交酯、e-己内酯、对二氧杂环己烷和三亚甲基碳酸酯制成 的聚合物和共聚物。
[0003] 任何可生物吸收的医疗装置的非常重要的方面是其机械性能在体内被保持的时 间长度。例如，在一些外科应用中，重要的是将强度保持相当大的时间长度，以允许身体愈 合所必要的时间，同时执行其所需的功能。此类缓慢愈合状况包括例如具有弱或减少的血 液供应的糖尿病患者或身体区域。可吸收的长期缝合线是已知的，并且已由常规聚合物主 要是丙交酯制成。例子包括由高丙交酯、丙交酯/乙交酯共聚物制成的编织缝合线。本领域 中技术人员将会知道存在单丝和复丝可生物吸收的缝合线，并且存在短期和长期可生物吸 收的缝合线。长期功能可描述为在体内保持一定量的机械完整性超过植入后10至12周。
[0004] 目前不存在的是可制成具有单丝构造的缝合线的可生物吸收的聚合物，所述缝合 线足够柔软以对外科医生提供优良的处理特性，在植入后仍维持其性能以长期起作用。随 后存在提供此类聚合物的问题。还存在由此类聚合物制成的可吸收的外科缝合线的需要。 可吸收的缝合线一般为两种基本形式：复丝编织物和单丝纤维。对于充当单丝的聚合物，它 必须一般拥有低于室温的玻璃化转变温度Tg。低Tg帮助确保低杨氏模量，其继而导致柔软 且柔韧的细丝。高Tg材料将可能导致线样纤维，其将导致相对难以处理的单丝缝合线；在 本领域中，此类缝合线将被称为或描述为具有较差的"手缝"。如果聚合物具有高Tg，并且 其将被制成缝合线，则其一定必须为基于复丝纱的构造；这个的良好例子为编织物构造。已 知单丝缝合线可具有超过复丝缝合线的优点。单丝结构的优点包括较低表面积，在插入到 组织期间具有更少的组织阻力，具有可能更少的组织反应。其他优点包括无进入细丝之间 的空隙内的芯吸，细菌可在所述空隙中移动并定居，且潜在形成生物膜。存在传染性流体可 通过芯吸作用沿复丝构造的长度容易地移动穿过空隙的一些想法；这当然不能在单丝中发 生。此外，单丝纤维一般更易于制造，因为不存在通常与复丝纱相关联的编织步骤。
[0005] 应当理解，这些聚合物还可用于构造织物例如外科网片。除了在长期缝合线和网 片中的机会之外，还存在此类聚合物在装置中的机会，所述装置必须由可变形树脂制成，理 想的是通过已知和常规方法包括如注塑来制造。
[0006] e-己内酯和对二氧杂环己烷的结晶嵌段共聚物公开于US5, 047, 048中。该共聚 物的范围为约5至约40重量百分比的e-己内酯，并且吸收特征类似于聚（对二氧杂环己 烷）。
[0007] 由这些共聚物制成的可吸收的外科细丝具有类似于聚（对二氧杂环己烷）的拉伸 强度，具有比聚（对二氧杂环己烷）更好的柔韧性和更低的杨氏弹性模量。所述共聚物为 无规共聚物。
[0008] 预期使用'048的教导由这些富含对二氧杂环己烷的e-己内酯/对二氧杂环己 烷共聚物制成的纤维，在植入后保持其类似于对二氧杂环己烷均聚物的机械性能。由这些 共聚物制成的外科缝合线预期在体内约8至10周后基本上不保持机械强度。然后仍存在对 这样的材料的需要，所述材料可保持显著长于由'048的共聚物表现出的那种的机械性能， 并且将具有足够低的杨氏模量，以允许制造成可用作缝合线或网片组分的软单丝纤维。
[0009]US5, 314, 989,名称为"AbsorbableComposition(可吸收的组合物）"，描述了用 在可生物吸收的制品例如单丝外科缝合线的制造中的嵌段共聚物。该共聚物通过以下方法 制备：使一种或多种形成硬质相的单体和1，4-二氧六环-2-酮共聚，并且然后使一种或多 种形成硬质相的单体与含二氧杂环己烷的共聚物聚合。'989的（共）聚合物不导致具有长 期强度的单丝纤维；即，超过植入后8至10周的强度。
[0010]类似地，US5, 522, 841，名称为"AbsorbableBlockCopolymersandSurgical ArticlesFabricatedTherefrom"，描述了由嵌段共聚物形成的可吸收的外科制品，所述 嵌段共聚物具有由形成硬质相的单体制成的嵌段之一和由形成软质相的单体的无规共聚 物制成的嵌段中的另一个。'841请求保护的共聚物的软质相要求包含聚环氧烷链段。
[0011]US5, 705181，名称为"MethodofMakingAbsorbablePolymerBlendsof Polylactides，PolycaprolactoneandPolydioxanone"，描述了聚（丙交醋）、聚（乙交 酯）、聚（e-己内酯）和聚（对二氧杂环己烷）的均聚物和共聚物的可吸收二级和三级共 混物。这些材料是共混物而不是共聚物。
[0012] US5, 133, 739描述了由具有硬质相的乙交酯制备的嵌段共聚物。 US2009/0264040A1描述了由己内酯/乙交酯共聚物制备的熔喷非织造材料。尽管这两个公 开内容均针对含有聚合己内酯的可吸收材料，但材料相当迅速地吸收，并且因此无法用于 长期植入物。
[0013] US5, 797, 962公开了丙交酯和e-己内酯的共聚物，但这些在性质中是无规的。 对于给定（聚合）单体组合物，当与相应嵌段共聚物相比较时，这类材料中的无规共聚物 (基于开环内酯的聚酯）显示出减少的结晶度水平，使其能力限制于在暴露于超过其玻璃 化转变温度的温度时保持尺寸稳定。
[0014]US6, 342, 065公开了丙交酯和e-己内酯的共聚物，其中丙交酯组分为86%或更 高。此类高丙交酯含量的一个主要缺点是非常高的杨氏模量（由于高Tg值），其通常不适 合于某些医学用途；这些包括单丝应用。
[0015] 由Y.Baimark，R.Molloy，N.Molloy，J.Siripitayananon，W.Punyodom和M.Sriyai 仓丨J作的名称为"Synthesis,characterizationandmeltspinningofablockcopolymer ofL-lactideande-caprolactoneforpotentialuseasanabsorbablemonofilament surgicalsuture" 的论文[参考文献：JournalofMaterialsScience:MaterialsIn Medicine16 (2005) 699 - 707]，描述了具有79/21丙交酯和e-己内酯的总体最终组成与 52/48丙交酯和e-己内酯的预聚物组成（在每种情况下，基于摩尔计）的共聚物。另外， 预聚物组合物是半结晶的，这不利地影响纤维处理。由于这些特性，该材料预期是相当刚性 的，并且因此不适合于用作单丝外科缝合线。
[0016] 本领域中存在对新型、长期可生物吸收的缝合线的需要，所述缝合线具有良好的 处理特性和体内强度保持。本领域中存在对用于制造此类缝合线及其它可生物吸收的医疗 装置的新型可生物吸收的聚合物组合物的另外需要。
【发明内容】
[0017] 本发明公开了用于可长期吸收的医学应用的丙交酯和e_己内酯的新型半结晶 嵌段共聚物。半结晶可吸收的链段式共聚物具有聚合丙交酯和聚合e-己内酯的重复单 元。聚合丙交酯与聚合e-己内酯的摩尔比为约60:40至约75:25,并且共聚物具有如通 过差示扫描量热法以l〇°C/分钟的扫描速率测定的等于或小于0°C的第一热Tg，以及如通 过广角X射线衍射测量的约25百分比至约50百分比的结晶度水平。共聚物还具有如在 0.lg/dlHFIP溶液中在25°C下测量的至少约0. 5dL/g的特性粘度。
[0018] 本发明的另一个方面是结构A-B-A的可生物吸收的共聚物。该共聚物的端部链段 A由聚合丙交酯嵌段组成，并且中间链段B由聚合丙交酯-共-e-己内酯嵌段组成。中间 链段B代表约25重量百分比至约60重量百分比的共聚物。
[0019] 本发明的另一个方面是包含以下的反应产物的可生物吸收的半结晶链段式共聚 物：(a)在引发剂和优选的合适量的催化剂的存在下，由使丙交酯单体和e_己内酯单体聚 合而形成的预聚物，其中预聚物中的丙交酯与e-己内酯的摩尔比为约45:55至约30:70 ; 和（b)丙交酯单体。
[0020] 本发明的另一个方面为由上述共聚物之一制成的长期可生物吸收的缝合线。
[0021] 本发明的另一个方面为由上述共聚物之一制成的可生物吸收的医疗装置。
[0022] 本发明的另一个方面为由所述新型共聚物制造医疗装置的方法。
[0023] 本发明的附加方面为由上述共聚物之一注塑的医疗装置，其中所述装置是可变形 的。
[0024] 本发明的另一个方面为执行外科手术的方法，其中将由本发明的新型共聚物制成 的医疗装置植入患者组织中。
[0025] 本发明的这些和其它方面以及优点将通过以下描述和附图变得更为显而易见。
【附图说明】
[0026] 图1是如通过差示扫描量热法测量的，实例1和3A的最终本发明共聚物的等温结 晶动力学图。
[0027] 图2是如通过13CNMR测量的，实例1、2A、2B、3A和3B的最终本发明共聚物的序列 分布结果的柱状图。
【具体实施方式】
[0028] 为清楚起见，我们将定义许多术语。我们将无规（共聚酯）共聚物定义为具有单 体部分沿链的序列分布的共聚酯，所述序列分布至少与由内酯单体或羟酸制成的总体组合 物的共聚物（其中所有单体在单个步骤在加入聚合反应器中）一样无规，并且如由在聚合 反应时的竞聚率考虑控制的。
[0029] 统计共聚物是其中单体残基的序列遵循统计规律的共聚物。如果在链中的特 定点处发现给定类型的单体残基的概率等于该单体残基在链中的摩尔分数，则聚合物可 被称为"真正的无规共聚物"。在无规共聚物中，单体单位的序列分布遵循伯努利统计学 (Bernoullianstatistics) 〇
[0030] 由于单体竞聚率现象的复杂性，真正的无规共聚物难以发现。尽管单体可在单个 步骤中加入分批反应器中，但可存在加入生长链的一种单