专利名称：药物组合物271的制作方法
药物组合物271本发明涉及含有6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基_3H_苯并咪唑_5_甲 酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐(下文称为“本药物”)的药物组合物，更具体地讲 涉及含有本药物的可口服递送组合物；涉及所述组合物用作药物的用途；和涉及制备所述 组合物的方法。本药物在国际专利申请WO 2007/076245中公开，是MEK的强效抑制剂。本药物是 具有式I所示结构的化合物的硫酸氢盐
权利要求
1.一种药物组合物，其包含6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪 唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐和载体基质，其中载体基质基本上由一种 或多种选自以下的药物可接受载体组成(a)d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；(b)聚乙二醇化甘油酯；(c)聚乙二醇(PEG)；和(d)硬脂；且其中6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟 基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐分散在载体基质当中。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述载体基质基本上由一种或多种选自以下的载体 组成a.d-a -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；b.聚乙二醇化甘油酯；和c.聚乙二醇。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述载体基质基本上由以下之一或两者组成a.d-a -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和b.聚乙二醇化甘油酯。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述载体基质是d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸 酯或月桂酰聚乙二醇-32甘油酯。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述载体基质是d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸 酯和月桂酰聚乙二醇-32甘油酯的混合物，且其中月桂酰聚乙二醇-32甘油酯的存在量占 组合物的载体基质组分的大约30-55重量％。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述载体基质是d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸
7.权利要求6的药物组合物，其中d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的存在量占组 合物的大约65-95重量％。
8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述组合物中存在的6-(4-溴-2-氯-苯 基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)_酰胺的硫酸氢盐的 总量的90重量％以上分散在所述载体基质当中。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述组合物含有5-30重量％的 6- (4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑_5_甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰 胺的硫酸氢盐。
10.权利要求1-9中任一项的药物组合物，其中所述组合物在环境温度下是半固体或 固体。
11.权利要求1-10中任一项的药物组合物，其中6-(4-溴-2-氯-苯基氨 基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐以遍布 于包含所述载体基质的相的微细颗粒的形式分散。
12.权利要求1的药物组合物，其包含(i) 15-25份的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐；和(ii) 75-85份的维生素E TPGS ；其中这两份都以重量计，且⑴份+(ii)份的总和等于100 ；且其中6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟 基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐分散在维生素E TPGS当中，所述组合物在环境温度下是半 固体或固体。
13.权利要求1的药物组合物，其包含(i)18-22份的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸 (2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐；和(ii)78-82份的维生素E TPGS ；其中这两份都以重量计，且⑴份+(ii)份的总和等于100 ；且其中6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟 基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐分散在维生素E TPGS当中，所述组合物在环境温度下是半 固体或固体。
14.权利要求1的药物组合物，其包含⑴19-21份的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸 (2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐；和(ii) 79-81份的维生素E TPGS ；其中这两份都以重量计，且(i)份+ (ii)份的总和等于100 ；且其中6-(4-溴-2-氯-苯 基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐分 散在维生素E TPGS当中，所述组合物在环境温度下是半固体或固体。
15.权利要求1-14中任一项的药物组合物，其中所述组合物是口服胶囊组合物。
16.一种制备权利要求1的药物组合物的方法，其包括以下步骤a.混合并熔化所述载体基质的各组分；b.将本药物混合到所述载体基质中以获得均勻混合物；和c.将步骤(b)的产物填充到胶囊中并让该混合物冷却以在胶囊当中形成粘稠液体、半 固体或固体团块。
17.一种治疗患有可通过6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪 唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐治疗的病症的温血动物(优选人)的方 法，其包括将权利要求1-15中任一项的药物组合物给予该温血动物。
18.一种治疗温血动物(优选人)中的癌症的方法，其包括将权利要求1-15中任一项 的药物组合物给予该温血动物。
19.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其在可用6-(4-溴-2-氯-苯基氨 基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)_酰胺的硫酸氢盐治疗的 病症的治疗中用作药物。
20.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其在癌症的治疗中用作药物。
全文摘要
本发明涉及含有6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐及其溶剂合物、结晶形式和无定形形式的药物组合物，涉及所述组合物作为药物的用途，和涉及制备所述组合物的方法。
文档编号C07D235/06GK102046156SQ200980120227
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月26日 优先权日2008年3月28日
发明者K·J·希尔, N·F·巴特曼, P·R·格勒特 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司, 阿雷生物药品公司