专利名称：：小分子糖醇组合物对鼻部疾病的治疗作用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种鼻腔冲洗护理液，具体是小分子糖醇组合物(木糖醇、赤藓糖醇)在鼻腔冲洗护理液的配方和作用。背景知识目前全球过敏性鼻炎的发病率高达10%-40%,也就是说全球有将近6亿人正在饱受鼻炎的"骚扰"。过敏性鼻炎虽不会致病人于死亡，但其危害性也是不容低估的。过敏性鼻炎如果延误治疗或治疗不当还可能出现一些合并症，其中最重要和最常见的是哮喘。据统计，约l/3的过敏性鼻炎病人合并哮喘。此外还可合并鼻窦炎、鼻息肉等，如果合并了这些疾病，过敏性鼻炎的治疗就会更加复杂和麻烦。目前治疗季节性过敏性鼻炎的药物主要有抗组胺药息斯敏、扑尔敏、氯雷他定(开瑞坦)、西替利嗪等。因为机体在过敏原的刺激下释放组织胺，进而引起一系列过敏症状，这类药物的作用是对抗组织胺。这类药常是临床医生的首选，但其副作用不容忽视，如扑尔敏可引起嗜睡，息斯敏、西替利嗪、氯雷他定可引起头痛乏力、口干、胃肠道不适包括恶心、胃炎以及皮疹、视觉模糊、血压降低或升高、心悸、晕厥、癫痫发作、乳房肿大、黄疸、肝炎、肝坏死、多形性红斑等。.鼻腔局部类固醇如丙酸倍氯米松鼻喷雾剂(伯克纳)、布地奈德鼻喷剂(雷诺考特)等，其机理是减轻对过敏原的反应并抑制炎症性反应，这类药是过敏性鼻炎的一线用药，但其副作用是可引起鼻干、打喷嚏、轻微的血性分泌物或鼻出血、皮肤反应(荨麻疹、皮疹、皮炎、血管性水肿)极少数患者在鼻腔内给予糖皮质激素后有溃疡和鼻中隔穿孔。减充血剂如麻黄素、萘甲唑啉、呋麻滴鼻液，机理是可以减轻鼻腔阻塞，但使用不可超过三天，最常一周。长期使用会引起药物性鼻炎。高渗盐水冲洗鼻腔治疗季节性过敏性鼻炎在《PediatrAllergyImmunol.》2003Apr;14(2):140-3.已有报道，中国发明专利(申请号200510100530.4)公布了高渗盐水的具体配置方法。非药物高渗盐水治疗过敏性鼻炎比上述传统的药物治疗鼻炎安全、价格便宜。但使用过高渗盐水冲洗鼻腔的患者反映鼻腔有烧灼感，医学实验证明，连续一周以上应用高渗盐水冲洗鼻腔，也会对鼻腔粘膜造成不可逆损伤，影响粘膜纤毛的活性；还有一个重要因素是很多过敏性鼻炎患者有不同程度的高血压，这高渗的盐水、亦即过多的氯化钠会给这些患者带来麻烦，使血压更高。
发明内容本发明人一直想寻求一种可以代替高渗盐水冲洗鼻腔，有高渗盐水冲洗鼻腔治疗缓解过敏性鼻炎的效果，又没有鼻腔烧灼感，对鼻粘膜和纤毛活性无不良影响的物质。葡萄糖是本发明人最先想到的物质，查阅资料，王正敏、陆书昌主编，人民军医出版社出版的《现代耳鼻咽喉科学》提到5%葡萄糖生理盐水对鼻粘膜无刺激性可以长期使用。但本发明人发现5%葡萄糖生理盐水经常冲洗鼻腔，会造成局部的高糖，而局部的高糖会为细菌提供良好的营养，使鼻腔细菌炎症高发，而放弃葡萄糖生理盐水。中国发明专利(申请号99806536.6)公布了一种木糖醇的组合物，可以用来预防上呼吸道感染，但此专利未提及治疗过敏性鼻炎的作用，本发明人在上述基础上配置含5%木糖醇、0.9%氯化钠的木糖醇生理盐水(目前国家药监局已经批准5%木糖醇氯化钠注射液的生产，用于糖尿病患者的糖替代品，补充能量)，进行测试，发现该溶液对鼻粘膜无不良刺激，且可以缓解过敏性鼻炎的打喷嚏、鼻塞、鼻痒和流涕过多的症状。而且这种木糖醇氯化钠溶液不像葡萄糖生理盐水容易为细菌污染。木糖醇是一种戊糖醇类型的糖醇，它具有5个碳原子和5个羟基。木糖醇属于多元醇，严格意义上来说多元醇不是糖。但是，在生物化学上它们与糖相关，因为由糖产生，并且可转化为糖。另外，一些化学参考书将糖定义为结晶、甜味的碳水化合物，它是覆盖木糖醇的范畴。人类至少从十九世纪90年代起就在有机化学中知道了木糖醇。在100多年前，德国和法国研究者首先以化学方法生产了木糖醇。在二十世纪三十年代期间最终确定了木糖醇的特性并对其进行了提纯。尽管从化学方面来看，木糖醇具有相当长的历史，但长期以来它被认为是几种甜碳水化合物中的一种。但是，二战期间由于糖的缺乏很多国家对木糖醇兴趣增大。直到研究者研究了它的非胰岛素依赖的性能，其生物学特性才得到认识，直到二十世纪七十年代，很多国家才将木糖醇用作糖尿病患者的甜味剂，与胃肠外营养即通过血管直接给与的营养或治疗胰岛素性昏迷相关。二十世纪七十年代期间才开始在牙科学中应用木糖醇。1975年芬兰首先出现了含木糖醇的口香糖，它用于控制龋齿。'既然木糖醇有较好的作用，那么它的同系物甘露醇、山梨醇、丁四醇(赤藓糖醇)、丙三醇(甘油)如何呢？甘露醇、山梨醇、丙三醇(甘油)在药物制剂中都可以用作注射液，但因为它们药理上的渗透性和脱水性，显然是不适合用在鼻腔冲洗中的。赤藓糖醇有那些性质呢？赤藓糖醇是一种天然的四碳糖醇，它存在于许多微生物、植物及动物中，许多食品中也含天然存在的赤藓糖醇。它是含四个碳原子的直链碳水化合物，每个碳含一烃基，它与山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇一样，同属于单糖多元醇，它是一个对称分子，所以仅以一种内消旋型出现。赤藓糖醇为白色、光亮粉末或结晶，能溶于水，成为无色不黏稠的液体。它的化学性质类似其他多元醇，具体如下(1)耐热性赤藓糖醇的耐热性很强，即使在高温条件下也不会产生分解及加热变色。(2)吸湿性赤藓糖醇的吸湿性在糖醇及蔗糖等甜味剂中是最小的。.在温度为2(TC、相对湿度为90%的环境中，放置五天后的吸湿增重，山梨醇约为40%，麦芽糖醇约为17%,蔗糖约为10%，而赤藓糖醇为2%以下。(3)溶解热赤藓糖醇在结晶状态下食用时，.会在口腔内产生清凉的感觉，在水中的溶解热约为葡萄糖的3倍，山梨醇的2倍。(4)渗透压与水分活度与其他糖醇比较，赤藓糖醇的分子量较低，仅为蔗糖的l/3左右，因此其溶液渗透压高，水分活性低，单位重量对水分活性的降低作用效果很大。2CTC，15%(W/W)的赤藓糖醇水溶液的渗透压为1861mosm/kg，是砂糖的3.2倍，山梨醇的1.8倍。25°C，36%(W/W)的赤藓糖醇水溶液的水分活性为0.91，添加于食品中不易被微生物利用，可有效地提高食品的保存期。总的来说，赤藓糖醇这种小分子物质很容易通过被动扩散被小肠吸收，大部分进入血液循环，又不能被机体内的任何酶系统消化降解，只能通过肾从血液中滤去，经尿排出体外，而另有小部分直接进入大肠。进入大肠内的碳水化合物被肠道细菌发酵后产生挥发性脂肪酸CH4和H2。其中CH4和H2可溶解入血液中，并通过呼气排出。研究表明，摄入赤藓糖醇后，呼气中H2的数量并没有增加，而摄入乳糖醇后，呼气中H2的数量明显增多，这表明，进入大肠中的少量赤藓糖醇很难被细菌发酵利用。同时对12属49种72株肠内细菌研究赤藓糖醇的利用，结果是，赤藓糖醇很难被这些肠内细菌利用。赤藓糖醇在日本被批准用于婴儿食品，在美15也被允许用作食品济1」，并且用量没有限制。为什么高渗盐水能缓解过敏性鼻炎的症状而相比生理盐水不能呢？这还的从过敏性鼻炎的机理去探讨过敏性鼻炎属IgE抗体介导的炎症反应。当机体接触了过敏原以后，机体会产生IgE抗体，它会吸附在组织肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面，机体即处于致敏状态。当人体再次接触同一过敏原时，这些过敏原就会和IgE抗体相结合，引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯、5-羟色胺、激肽等过敏介质，这些介质作用在相应的组织上会引起过敏反应。具体到鼻腔局部就是出现打喷嚏、流鼻涕、鼻痒、鼻粘膜水肿(鼻塞)这些症状。高渗盐水冲洗鼻腔时，鼻粘膜表面的渗透压略高于内部，所以有助于解除鼻粘膜水肿(鼻塞)的症状，外来冲洗时鼻粘膜局部的组胺、白三烯、5-羟色胺、激肽等过敏介质会被稀释或冲走，从而减轻打喷嚏、流鼻涕、鼻痒等症状。用生理盐水冲洗时鼻粘膜表面的渗透压和内部相同，不容易解除水肿(鼻塞)等症状，所以效果差。发明者通过查阅文献并且反复实验，总结出含小分子糖醇(木糖醇或赤藓糖醇或两者之和)含量在5%_10%，氯化钠含量在0.6%—0.9%的冲洗液效果最好。这一点是如何实现的呢？因为发明者本人长期受过敏性鼻炎困扰，自行配置(1)5%木糖醇液，(2)8%赤藓糖醇液，(3)0.9%氯化钠液，(4)5%木糖醇、0.9%氯化钠的木糖醇生理盐水，(5)3%木糖醇、5%赤藓糖醇、0.6%氯化钠液。在过敏性鼻炎的季节里，上述溶液每种两天(每天3—5次)进行测试比较，发现(1)5%木糖醇液，(2)8%赤藓糖醇液，(3)0.9%氯化钠液都有一定效果，但不能完全消除鼻塞；(4)5%木糖醇、0.9%氯化钠的木糖醇生理盐水，(5)3%木糖醇、5%赤藓糖醇、0.6%氯化钠液可以完全消除鼻塞，其他的打喷嚏、流涕及鼻痒症状也一同缓解。.为什么8%赤藓糖醇液(与血液等渗的赤藓糖醇浓度大约为3.4%)应该算高渗溶液，却不能明显缓解鼻塞呢？这是因为血液中氯化钠的浓度经常保持于136145mmol/L(0.6%)水平。此浓度的钠是维持细胞兴奋性、神经肌肉应激性的必要条件。8%赤藓裙醇液高渗，但等张(是指所用液体与红细胞的张力相等)为零。从而找到了合适的冲洗液浓度为小分子糖醇(木糖醇或赤藓糖醇或两者之和)含量在5%_10%，氯化钠含量在0.6%—0.9%之间。这一让自己欣喜的成果是否有广泛实用性呢？2007年8月一2007年12月随机在医院门诊抽取20例经实验室诊断为过敏性鼻炎患者，高渗盐水冲洗与糖醇盐水冲洗对比用药现报告如下1材料与方法1.1观察对象随机在门诊抽取20例过敏性鼻炎患者，男女不限，年龄18—50岁之间。1.2药物选择A组高渗盐水冲洗，B组糖醇盐水冲洗。1.3用药方法使用方法是将药液喷入鼻腔或将头向后微仰，让药液进入鼻腔后流入口腔；l天数次，如果环境温度较低，在使用之前，可以将药液倒出在洁净的不锈钢容器用电磁炉稍加温，以手触温热不感到烫为佳。除此之外，不再服用或外用治疗过敏性鼻炎的其他药物，疗程两周。1.4观察指标每位病例均在治疗后每天写病情记录，主要是喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒、鼻粘膜情况。治疗过程记录各种不良情况。1.5疗效观察根据1998年中华医学会耳鼻喉科学分会制定的变应性鼻炎诊断标准及疗效评定标准，按症状、体征改善情况评分，疗效评分=(治疗前总分一治疗后后总分)/治疗前总分><100%。》51%为显效，21%_50%为有效，《20%为无效。显效与有效合计为有效，并据此计算有效率。1.6统计学处理采用x2检验。2结果A组与B组无显著性差异。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>)不良反应A组除2人表示无不适外，其余有8人均表示喷药后鼻子发干，其中两人偶有血性分泌物。B组所有患者均表示该药液喷入鼻腔后感觉很舒适，无不良反应。3讨论高渗盐水组和糖醇盐水组在缓解过敏性鼻炎方面均有一定效果，两者无显著差异；但糖醇盐水组无不良反应，满意度高，更值得推广。本发明人还令人惊奇地发现，该糖醇氯化钠溶液可以用来代替内镜鼻窦手术后高渗盐水(3%无菌盐水)或生理盐水的冲洗，满意度和治愈度更高。.例一，董XX，男性，出生日期1963年7月。2006年10月因鼻腔息肉在医院做过鼻内窥镜手术，手术后一直采用常规生理盐水冲洗鼻腔，鼻腔拥堵比术前有所改善，但总有黄涕，患者不甚满意。2007年5月6日改用糖醇盐水冲洗鼻腔，IO天后患者就反馈不再有黄涕出现，鼻腔通气状况更加顺畅。例二，严X，女性，出生日期1955年8月。2007年1月因流黄涕、头疼、耳鸣就诊，诊断为慢性鼻窦炎，手术后开始试用糖醇盐水冲洗鼻腔，一个月后患者反馈原来鼻窦炎的症状都消失了。下面阐述糖醇氯化钠溶液的配置过程实施例一8%木糖醇氯化钠溶液(8%木糖醇0.9%氯化钠)处方木糖醇80g;氯化钠9g;注射用水加至1000ml制备工艺精密称取木糖醇80g(注射级)、氯化钠9g(注射级)溶于适量注射用水中，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml,摇匀，取样测定PH及含量，现配现用。(注意储藏期不超过20天)实施例二木糖醇赤藓糖醇氯化钠注射液(5%木糖醇3%赤藓糖醇0.6%氯化钠)处方木糖醇50g;赤藓糖醇30g;氯化钠9g;注射用水加至1000ml制备工艺精密称取木糖醇50g(注射级)、赤藓糖醇30g、氯化钠9g(注射级)溶于适量注射用水中，力叫.1%针剂用活性炭，加热煮沸15分钟，稍冷过滤，加注射用水至1000ml，摇匀，取样测定PH及含量，合格后精滤并灌装于输液瓶中，密封，用115'C热压灭菌30分钟，即得实施例三5%赤藓糖醇氯化钠注射液(5%赤藓糖醇0.9%氯化钠)处方赤藓糖醇50g;氯化钠9g;注射用水加至1000ml制备工艺精密称取赤藓糖醇50g(注射级)、氯化钠9g(注射级)溶于适量注射用水中，力叫.1%针剂用活性炭，加热煮沸15分钟，稍冷过滤，加注射用水至1000ml，摇匀，取样测定PH及含量，合格后精滤并灌装于输液瓶中，密封，用115'C热压灭菌30分钟，即得。权利要求1、含木糖醇、赤藓糖醇的一种或两种组合物在鼻腔冲洗护理中的作用(主要是缓解过敏性鼻炎及鼻窦内窥镜手术后的鼻腔冲洗)。2、根据权利要求l的组合物，其特征在于含木糖醇、赤藓糖醇的一种或两种。3、根据权利要求l的组合物，其特征在于木糖醇的含量为0—64%。4、根据权利要求l的组合物，其特征在于赤藓糖醇的含量为0—37%。5、根据权利要求l的组合物，其特征在于氯化钠的含量为O.1_0.9%。6、根据权利要求l的混合物，其特征在于上述混合物的最佳配方是木糖醇1一10克赤藓糖醇I一IO克氯化钠O.6—0.9克其余为纯净水加至100ml。7、根据权利要求l的组合物，其特征在于可以按临床常用的注射剂制备而成的大容量输液制剂的制备方法，其特征是所述的大容量药物的制剂规格为20ml-500ml，大容量输液药物制剂的包装包括玻璃瓶和非PVC材料制作的输液瓶或输液袋。8、根据权利要求l的组合物，其特征在于可以按临床常用的注射剂制备而成的大容量输液制剂的制备方法，其特征是溶解药物，加针用活性炭煮沸，冷却过滤，加足溶剂，测定含量和PH值，使符合规定，精滤并灌装，热压灭菌。9、根据权利要求l的组合物，其特征在于可以按普通制剂制备，需加防腐剂最好是苯扎氯胺(0.01%)。10、根据权利要求6的组合物，其特征在于也可以固体粉末包装，临用前加纯净水稀释成说明书所示比例。11、根据权利要求l的组合物，使用时可以用洁净的常规喷瓶中，也可以用专用的洗鼻瓶中。全文摘要提供含木糖醇、赤藓糖醇一种或两种的无菌溶液或普通制剂的配制方法，该溶液可以取代生理盐水或高渗盐水用来冲洗护理鼻腔，可以缓解过敏性鼻炎的症状，无副作用，也可以用于内窥镜鼻窦手术后的冲洗护理。文档编号A61K9/08GK101559046SQ200810089038公开日2009年10月21日申请日期2008年4月16日优先权日2008年4月16日发明者郭进军申请人:郭进军