专利名称：一种去氧肾上腺素的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化学领域，尤其涉及一种去氧肾上腺素的制备方法。
背景技术：
去氧肾上腺素是一种应用范围很广泛的医药原料中间体，化学名称为 (1R)-1_[3-羟基苯基]-2-甲胺基乙醇，分子式为=C9H13NO2，主要作用是加强心肌收缩力，收 缩血管，升高血压，主要用于低血压的医疗急救。目前世界上对去氧肾上腺素的年需求量约 为300吨左右，主要销往美国、日本、东南亚、欧洲、南美等国家和地区。去氧肾上腺素现行的生产工艺是由α -苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐经脱苄、还
原、拆分、游离得到最终产品。具体反应如下 此工艺存在以下几方面的缺陷；1、在脱苄时，需高压反应，反应条件苛刻，产品成本高。2、反应终点不好控制，导致反应不到位，后续杂质难以去除。3、在脱苄的同时也有部分产品被还原形成消旋的盐酸盐溶于水中，不易析出，造 成收率低。4、在得到消旋碱后还需要拆分，理论上可得到50%的产品，剩余的50%虽然可经 过消旋得到消旋碱，再经过拆分得到产品，但是步骤繁杂，收率较低。5、合成步骤多，各步母液不易处理，导致排放时对环境造成很大的污染。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术存在的不足，提供一种生产工艺简 单、产品收率高且环境污染差的去氧肾上腺素的制备方法。为解决上述技术问题，本发明的技术方案是
一种去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤先将α-苄甲胺基 间羟基苯乙酮盐酸盐投入溶剂中，加热至溶解，之后在温度为30 60°C时加入手性催 化剂，优选为40 60°C时加入手性催化剂，在经氮气置换后通入氢气，保持相对压力 0. 05士O.OlMPa，进行催化氢化反应，反应10 20小时后，在温度为15 25°C时加入 18 25wt%的氨水反应，所述氨水与α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的加入比例为 1.5 1 1 1，反应产物经分离、洗涤得到去氧肾上腺素，反应方程式为
手性催化剂
水、氨水 其中，所述溶剂为甲醇或者乙醇溶液，所述α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与 溶剂的投料重量比为1 5 20。优选的，所述溶剂为甲醇溶液，所述甲醇溶液的浓度》99. 5wt%。所述手性催化剂为钯络合物，所述手性催化剂的加入量为α -苄甲胺基间羟基苯 乙酮盐酸盐的0.5 3%。优选的，所述手性催化剂的加入量为α-苄甲胺基间羟基苯乙酮 盐酸盐的1. 5 2%。优选的，在催化氢化反应10 20小时后，将反应溶液浓缩至粘稠，在温度为10 20°C时加入氨水。优选的，所述反应产物分离、洗涤时使用去离子水进行洗涤。在催化氢化反应中，反应产生的甲苯经分流蒸馏后提纯到99wt%以上后进行回 收。由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是1、本发明采用手性催化剂钯络合物进行催化氢化，一步得到(1R)-1_[3-羟基苯 基]-2-甲胺基乙醇盐酸盐，然后加入氨水游离得到产品(IR)-I-[3-羟基苯基]-2-甲胺基 乙醇，生产工艺简单，反应条件容易控制，相比现有技术中减少了多步还原和游离步骤，缩 短了工艺流程，反应副产物少，而且也减少了多步还原和游离时的母液排放，即减少了环境 污染，又提高了产品收率，降低了生产成本，且产品质量达到欧洲药典EP5的质量标准
序号测定项目质量标准所得产品质量1外观白色或类白色结晶粉末白色结晶粉末2熔点174±2°C173 175°C3澄清度溶液应澄清、色度小于Y7符合规定4比旋度-53 -57°-55. 2° 2、本发明中催化氢化反应产生的甲苯经分流蒸馏后，含量可以达到99wt%以上， 可直接销售，既减少了对环境的污染，又降低了生产成本，收到良好的环境效益和经济效
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具体实施例方式实施例1将α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐投入99. 5wt%的甲醇溶液中，所述α-苄甲 胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与溶剂的投料重量比为1 10，加热至溶解，在温度为35°C时加 入α -苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的2. 0%的手性催化剂钯络合物，经氮气置换后通入 氢气，在相对压力为0. 05MPa时进行催化氢化反应，反应产生的甲苯经分流蒸馏后提纯到 99wt%以上后，回收利用，反应18小时后，将反应溶液浓缩至粘稠，在温度为18°C时加入 18wt%的氨水，所述氨水与α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的加入比例为1.4 1，反应 产物经离心分离、用去离子水洗涤得到去氧肾上腺素。实施例2将α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐投入99. 5wt%的甲醇溶液中，所述α-苄甲 胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与溶剂的投料重量比为1 12，加热至溶解，在温度为40°C时加 入α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的1.5%的手性催化剂钯络合物，经氮气置换后通入 氢气，在相对压力为0. 05MPa时进行催化氢化反应，反应产生的甲苯经分流蒸馏后提纯到 99wt %以上后，回收利用，反应15小时后，将反应溶液浓缩至粘稠，在温度为200C时加入 20wt%的氨水，所述氨水与α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的加入比例为1.1 1，反应 产物经离心分离、用去离子水洗涤得到去氧肾上腺素。实施例3将α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐投入99. 5wt%的甲醇溶液中，所述α-苄甲 胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与溶剂的投料重量比为1 15，加热至溶解，在温度为50°C时加 入α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的1.8%的手性催化剂钯络合物，经氮气置换后通入 氢气，在相对压力为0. 05MPa时进行催化氢化反应，反应产生的甲苯经分流蒸馏后提纯到 99wt %以上后，回收利用，反应16小时后，将反应溶液浓缩至粘稠，在温度为220C对加入 19wt%的氨水，所述氨水与α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的加入比例为1.3 1，反应 产物经离心分离、用去离子水洗涤得到去氧肾上腺素。
权利要求
一种去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤先将α 苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐投入溶剂中，加热至溶解，之后在温度为30～60℃时加入手性催化剂，经氮气置换后通入氢气，保持相对压力0.05±0.01MPa，进行催化氢化反应，反应10～20小时后，在温度为15～25℃时加入18～25wt％的氨水反应，所述氨水与α 苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的加入比例为1.5∶1～1∶1，反应产物经分离、洗涤得到去氧肾上腺素。
2.如权利要求1所述的去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于所述溶剂为甲醇或者 乙醇溶液，所述α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐与溶剂的投料重量比为1 5 20。
3.如权利要求2所述的去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于所述溶剂为甲醇溶液， 所述甲醇溶液的浓度彡99. 5wt%。
4.如权利要求1所述的去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于所述手性催化剂为钯 络合物，所述手性催化剂的加入量为α -苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的0. 5 3%。
5.如权利要求4所述的去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于所述手性催化剂的加 入量为α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的1.5 2%。
6.如权利要求1所述的去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于催化氢化反应10 20 小时后，将反应溶液浓缩至粘稠，在温度为10 20°C时加入氨水。
7.如权利要求1所述的去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于所述反应产物分离、洗 涤时使用去离子水进行洗涤。
全文摘要
本发明公开了一种去氧肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤先将α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐投入溶剂中，加热溶解，之后在温度为30～60℃时加入手性催化剂，在经氮气置换后通入氢气，保持相对压力0.05±0.01MPa，进行催化氢化反应，反应10～20小时后，在温度为15～25℃时加入18～25wt％的氨水反应，所述氨水与α-苄甲胺基间羟基苯乙酮盐酸盐的加入比例为1.5∶1～1∶1，反应产物经分离、洗涤得到去氧肾上腺素。本发明生产工艺简单，反应条件容易控制，反应副产物少，而且也减少了环境污染，提高了产品收率，降低了生产成本，且产品质量达到欧洲药典EP5的质量标准。
文档编号C07C215/60GK101921197SQ201010259068
公开日2010年12月22日 申请日期2010年8月18日 优先权日2010年8月18日
发明者马志聪 申请人:潍坊幸福药业有限公司