专利名称：：包含去氧肾上腺素的持续释放的药物剂型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种包含减充血剂去氧肾上腺素的持续释放的药物剂型。
背景技术：
：本领域技术人员已认识到去氧肾上腺素及其药学上可接受的盐是对人类安全且有效的鼻减充血剂。市售制剂包括鼻凝胶、鼻滴剂、及鼻喷雾剂(即，Alconefrir^鼻滴剂或Neo-Synephrin^鼻凝胶)以及立即释放口服片剂或明胶胶嚢(即，SudafedPETM或DayQuifLiquiCaps)。因为去氧肾上腺素在活体内半衰期短，故目前配制的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐用于緩解鼻充血时通常是每4小时给予一次。因此，需要给药频率较低的持续释放的去氧肾上腺素制剂，例如每8小时或每12小时或可能每24小时给予一次。持续释放制剂可使药物给予频率降低，藉此提高患者依从性。而且，与给予多剂量传统制剂时所见的波动相比，持续药物释放系统能产生恒定的活性成分治疗血浆水平。持续药物释放可降低多剂量或脉冲释;^文系统所致副作用的严重性与频率。美国专利第4,792,452号公开了一种由高达约45。/。重量的pH依赖性藻酸盐、高达约35。/o重量的非pH依赖性水胶体胶凝剂、黏结剂及赋形剂构成的片剂制剂。因此该药物的释^:受到胃肠道的变化pH值的影响。澳大利亚专利申请案AU-B-56761/86公开了包括特定羟丙基曱基纤维素的阿司匹林及茶4^的持续释放制剂的实施例。AU-B-56761/86亦阐述了去氧肾上腺素是至少27种或类典型的湿气敏感药物中的一种。日本JP2005-602947>开了包含卡比沙明和各种盐的去氧肾上腺素6的稳定组合物。减充血剂通常与抗组胺药组合口服给予用于緩解与过敏性鼻炎相关联的鼻充血。已知，与去氧肾上腺素相比，抗组胺药在活体内的半衰期较长。当減充血剂为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，且抗组胺药为长效抗组胺药时，剂型应优选地被没计成^f吏得长效抗组胺药以常规方式释放且去氧肾上腺素以持续速率释放使得药用组合物适于八小时或更长时间的给药。氯雷他定作为一种非镇静抗组胺药公开于美国专利第4,282,233号中，其用于例如减轻季节性过敏性鼻炎症状例如打喷噢及瘙痒且用于治疗六岁或六岁以上患者的慢性特发性荨麻渗。氯雷他定以常规片剂的形式有售，其通过崩解和溶解过程以常规方式释放氯雷他定使得氯雷他定在1至3小时内发挥其抗组胺作用且该作用持续超过24小时。因此，这样的片剂一天仅一次口服给药。阿扎他定公开于比利时专利第647,043号和相应的美国专利第3,326,924号和第3,419,565号中。其消除半衰期据报道为9至12小时。特非那定和非索非那定公开于美国专利第3，878,217号中且分别具有12至24小时和超过24小时的持续作用时间。^Hf于美国专利第4,525,358号中的西替利嗪、公开于美国专利笫4,219,559号中的阿司咪唑、和公开于美国专利第4,369,184号中的左卡巴斯汀分别具有12至24小时、超过24小时和16至24小时的持续作用时间。本发明的目的在于提供一种口服的持续释放的药用组合物，其在至少8小时，优选地至少12小时，更优选地至少24小时的时间释;^文去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。本发明的另一目的在于提供一种药用组合物，其用于以单剂量形式组合地给予治疗上有效量的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和额外的治疗组合物，如抗组胺药，其具有比去氧肾上腺素更长的天然半衰期。本发明的这些和其它目的通过下文所述和要求保护的本发明来实现，本发明提供单剂量的去氧肾上腺素以实现至少8个小时的分布。如在下文的实施例中所述，本发明的一个实施方案被证明能提供单剂量的去氧肾上腺素，其与以四个小时的间隔给予的两剂量的立即释放的去氧肾上腺素是生物等效的。此外，根据本发明制备的制剂是稳定的，具有至少两年的贮存期。根据本发明的制剂可仅包含去氧肾上腺素或还可包含与之组合的额外药用活性剂，包括抗组胺药、镇痛药等。发明概述因此，本发明提供一种用于口服的固体剂型的药用组合物，该组合物包含在持续释放基质中的核芯，该核芯包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，且该药用组合物在核芯外部还包含一或多种亲水性或疏水性聚合物。本发明还提供一种药用组合物，该药用组合物被配制成在给予人受试者单剂量之后的至少8个小时持续释放治疗上有效的去氧肾上腺素剂量，该组合物包含在聚合物基质内的去氧肾上腺素，该聚合物基质包含羟丙基曱基纤维素，其中该组合物在人受试者中展示出的平均AUC和/或C薩等效于在给予两剂量的包含10mg去氧肾上腺素的标准立即释^:制剂时所获得的AUC和/或C皿的50%至125%。在优选实施方案中，该组合物在人受试者中展示出的平均AUC和/或C腿等效于在给予两剂量的包含10mg去氧肾上腺素的标准立即释放制剂时所获得的AUC和/或Cmax的80%至125%。本发明还提供一种药用组合物，该药用组合物被配制成在给予人受试者单剂量之后的至少12个小时持续释放治疗上有效的去氧肾上腺素剂量，该组合物包含在聚合物基质内的去氧肾上腺素，该聚合物基质包含羟丙基曱基纤维素，其中该组合物在人受试者中展示出的平均AUC和/或C臓等效于在给予三剂量的包含10mg去氧肾上腺素的标准立即释;^丈制剂时所获得的AUC和/或Qnax的50%至125。/。。在优选实施方案中，该组合物在人受试者中展示出的平均AUC和/或Cmax等效于在给予三剂量的包含10mg去氧肾上腺素的标准立即释放制剂时所获得的AUC和/或C脆的80%至125%。本发明还提供一种药用组合物，该药用組合物被配制成在给予人受试者单剂量之后的至少24个小时持续释^L治疗上有效的去氧肾上腺素剂量，该组合物包含在聚合物基质内的去氧肾上腺素，该聚合物基质包含羟丙基曱基纤维素，其中该组合物在人受试者中展示出的平均AUC和/或C腿等效于在给予六剂量的包含10mg去氧肾上腺素的标准立即释放制剂时所获得的AUC和/或Qnax的50%至125%。在优选实施方案中，该组合物在人受试者中展示出的平均AUC和/或Cmax等效于在给予六剂量的包含10mg去氧肾上腺素的标准立即释放制剂时所获得的AUC和/或Cmax的80%至125%。本发明还提供一种药用组合物，其在持续释放的聚合物基质中包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，其中所述组合物在向受试者给予一次之后展示出的平均AUC和/或Cmax为两剂量的包含10mg去氧肾上腺素但不含持续释放的聚合物基质的药用组合物所展示的平均AUC和/或Qn狄的至少50%。在优选实施方案中，该组合物在向受试者给予一次之后展示出的平均AUC和/或Cn^为两剂量的包含10mg去氧肾上腺素但不含持续释放的聚合物基质的药用组合物所展示的平均AUC和/或Q^的至少80%。本发明还提供一种药用组合物，其在持续释放的聚合物基质中包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，其中所述组合物在向受试者给予一次之后展示出的平均AUC和/或Cmax为三剂量的包含10mg去氧肾上腺素但不含持续释放的聚合物基质的药用组合物时所展示的平均AUC和/或Qnax的至少50%。在优选实施方案中，该组合物在向受试者给予一次之后展示出的平均AUC和/或Cmax为三剂量的包含10mg去氧肾上腺素但不包含持续释放的聚合物基质的药用组合物所展示的平均AUC和/或Cmax的至少80%。本发明另外还提供一种药用组合物，其在持续释方文的聚合物基质中包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，其中所述组合物在向受试者给予一次之后展示出的平均AUC和/或C腿为六剂量的包含10mg去氧肾上腺素但不含持续释放的聚合物基质的药用组合物所展示的平均AUC和/或Qnax的至少50%。在优选实施方案中，该组合物在向受试者给予一次之后展示出的平均AUC和/或Cmax为六剂量的包含10mg去氧肾上腺素但不含持续释放的聚合物基质的药用组合物所展示的AUC和/或C醒的至少80%。本发明进一步提供一种药用组合物，其包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，其中该组合物当与USP人工肠液接触时展示出去氧肾上腺素自组合物的持续释放，使得在1小时内不超过30%的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐自该药用组合物释放，在4小时内不超过60%的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐自该药用组合物释放，在大约8小时内不超过90%的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐自该药用组合物释放，在大约24小时内至少99%的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐自该药用组合物释放。附图简述图1:去氧肾上腺素HC1经24小时的时间自片剂的释放特性。使用搅拌设置为50rpm的USP装置II(USPApparatusIIstirringset)利用USP人工肠液来进行溶出度研究。在每个时间间隔，分析溶液样品以确定溶出的去氧肾上腺素HC1的百分比。图2:从生物等效性研究得到的24小时的平均血浆浓度，生物等效性研究比较单剂量的根据本发明的片剂形式的30mg去氧肾上腺素(测试产品B)与以四个小时间隔给药的两剂量的10mg去氧肾上腺素立即释放片剂(参考产品S)。图3:从生物等效性研究得到的以半对数标度的24小时平均血浆浓度，生物等效性研究比较单剂量的根据本发明的片剂形式的30mg去氧肾上l^素(测试产品B)与以四个小时间隔给药的两剂量的10mg去氧肾上腺素立即释放片剂(参考产品S)。具体实施例方式本发明提供一种固体剂型的药用组合物，其包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和一或多种持续释放的聚合物以及赋形剂以提供在大约8小时或更长的时间释放去氧肾上腺素的组合物。当进行人受试者的血清分析用C匪和AUC测量时，根据本发明的组合物与以四个小时间隔给药的至少两个标准释放剂型是生物等效的。在优选实施方案中，当进行人受试者的血清分析用C麵和AUC测量时，根据本发明的组合物与以四个小时间隔给药的至少三个标准释放剂型是生物等效的。在另一优选实施方案中，当在人受试者中进行血清分析用C飄和AUC测量时，根据本发明的组合物与以四个小时间隔给药的至少六个标准释放剂型是生物等效的。如在本文中关于优选实施方案所使用的术语生物等效性是根据其一般理解的意义使用，即，在人受试者中的标准释放剂型的血清分析中，组合物展示出80%与125%之间的Q^和AUC。根据本发明的一实施方案，一定量的去氧肾上腺素被配制成在片剂核芯内持续释放。如本文所用的术语"持续释放"是指活性剂自药用组合物释放使得其可在延长的时间段在受试者中，主要是在受试者的胃肠道中用于生物吸收，这段时间为大约1小时至24小时或更长。在本发明组合物的某些实施方案中，这段时间将为至少大约8小时，至少大约12小时或至少大约24小时。术语持续释放亦涵盖另外被称为延长释出、控制释放或持续递送的释放形式。活性剂的释放速率主要受到活性剂在胃肠液中的溶出及随后不依赖于pH值自片剂的扩散控制，但亦受片剂的崩解及溶蚀物理过程所影响。由于去氧肾上腺素的半衰期相对较短，去氧肾上腺素的治疗血清浓度主要是去氧肾上腺素经延长时间段自片剂释放的结果。根据本发明的制剂提供单剂量的去氧肾上腺素以在需要治疗的受试者中实现延长时段的去氧肾上腺素的治疗血清浓度以便在受试者中提供去氧肾上腺素的治疗作用。在ii本发明的单独优选实施方案中，去氧肾上腺素自片剂释放以从单剂量得到持续至少8小时，或至少12小时或至少24小时的治疗血清浓度。去氧肾上腺素自片剂的释放速率不依赖于pH值，但高度依赖于去氧肾上腺素的溶解度特性。除去氧肾上腺素外的活性剂具有不同于去氧肾上腺素的释放速率，且因此对于本发明组合物是不可预测的。在优选实施方案中，去氧肾上腺素与额外的活性成分組合地使用。当去氧肾上腺素与抗组胺药组合地使用时，抗组胺药可为H!或H2拮抗剂，或其它类型的组胺释放抑制剂。Hi拮抗剂可为镇静或非镇静药，诸如苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、异丙嗓、氯马斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定和氯雷他定等。H2拮抗剂的实例包括，但不限于，西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁。组胺释放抑制剂的实例包括，但不限于，色甘酸。如果所用的任选的活性成分具有与去氧肾上腺素相似的水溶性，那么其可位于片剂的核芯内，即，在聚合物基质内用于控制释放。在额外的实施方案中，任选的活性成分具有比去氧肾上腺素更长的半衰期因而不需要控制释放，而是在去氧肾上腺素以持续速率释放时快速或立即释放。在这种情况下，任选的活性成分可位于片剂核芯外部。片剂核芯也可包括额外的无活性作用的药学上可接受的载体体材料。术语药学上可接受的载体是指任何无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或任何类型的制剂助剂。合适的药用载体描PharmaceuticalSciences中。在优选实施方案中，载体材料包含固体药用赋形剂，诸如淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉等。在优选实施方案中，本发明的药用组合物的核芯还包含乳糖，其可为其药学上可接受的级别中的任何级别，包括(例如)P-乳糖、无水a-乳糖、a-乳糖一水合物。在某些情形下，控制在药用组合物的制剂中所用材料的水含量是重要的，例如以提供12长期稳定性，例如，至少一年、两年、三年或更久，和/或在长期贮存过程中控制微生物生长。在这些情况下，载体材料的无水形式可为优选的。包含片剂核芯的持续释放的聚合物是羟丙基曱基纤维素。持续释》文的聚合物可以占片剂重量的大约15%至50°/。，优选地大约20%至存在。根据本发明的一个实施方案，持续释放的聚合物包含占片剂总重量大约30%的羟丙基曱基纤维素。在优选实施方案中，持续释放的聚合物与乳糖组合为片剂的主要组分。举例而言，对于包含大约30%重量羟丙基曱基纤维素和大约4%重量的羟丙基纤维素的片剂，片剂的大约59.5%重量可为乳糖。可用于本发明的羟丙基甲基纤维素聚合物的实例包括可以商品名Methocel购自DowChemicalCo.(Michigan,USA)的羟丙基曱基纤维素聚合物，如MethocelK100MCR、MethocelK3、MethocelK15M等。羟丙基曱基纤维素也可被称作羟丙曱纤维素(hypromellose)。作为黏结剂材料的实例，羟丙基纤维素聚合物可用于本发明中，包括，例如，可以商品名Klucd损购自Aqualon(Delaware,USA)的羟丙基纤维素聚合物，诸如KlucelEXF，、KlucelJF、KlucelHF，和可购自NipponSodaCo.,Ltd.(Tokyo,Japan)的NissoHPCTM，诸如HPC-L、HPC-M，等。羟丙基纤维素可以占组合物总重量的至多大约10%,优选地至多大约7.5%,更优选地至多大约4%的量存在于本发明的组合物中。除了羟丙基纤维素之外，额外的纤维素醚也可存在于片剂中核芯的外部，诸如其它水溶性或溶胀性聚合物，包括羟甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔胶、卡拉牙胶、藻酸盐、明胶、白蛋白等。根据本发明的剂型为固体，且可采用用于口服的任何习惯形式，诸如片剂、丸剂、胶嚢等。固体剂型的优选实例是压制片剂。根据本发明的剂型还包含标准赋形剂、诸如崩解剂、助流剂、黏结剂和抗黏剂。本发明的持续释;^文制剂还可包含药用添加剂，包括，^旦不限于润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸粉末、氬化植物油、滑石、聚乙二醇以及矿物油；着色剂，诸如各种FD&C颜色；黏结剂，诸如蔗糖、乳糖、明胶、淀粉糊、阿拉伯胶、黄芪胶、聚维酮、聚乙二醇、普鲁兰以及玉米糖浆；助流剂，诸如胶体二氧化硅和滑石；表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠、丁二酸二辛基磺酸钠、三乙醇胺、聚氧乙烯山梨醇酐、普流罗尼克以及季铵盐；防腐剂和稳定剂；赋形剂，诸如乳糖，甘露醇，葡萄糖，果糖，木糖，半乳糖，蔗糖，麦芽糖，木糖醇，山梨醇，钾、钠和镁的盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；和/或本领域技术人员已知的任何其它药用添加剂，诸如微晶纤维素或磷酸氢钾。标准片剂赋形剂可包括于根据本发明的制剂内。任选地，去氧肾上腺素、持续释放聚合物和赋形剂的共混物可通过常规方法转变成颗粒。举例而言，可使用包括乙醇的湿法制粒过程。在一个实施方案中，通过以下步骤来制造片剂将活性成分与赋形剂干燥共混并制粒，添加抗氧化剂、螯合剂、除湿剂、或诸如硬脂酸4美的其它稳定助剂，以及在制粒/压制产品中控制湿气水平来防止去氧肾上腺素崩解，使用包衣的去氧肾上腺素盐或使用从湿法制粒过程分离去氧肾上腺素盐和通过干燥制粒或混合将活性成分合并到该过程内组合制造过程。直接压制和其它常规方法可用于形成片剂。任选地，共混物或粒化共混物可被压制成核芯并涂布聚合膜。可根据如在"ImpuritiesinNewDrugProducts(新药品中的杂质)"指导原则中所述的国际协调会议(ICH)标准，模拟两年或两年以上的贮存期来执行稳定性与降解分析。举例而言，可持续3个月的时间在40摄氏度/75%的相对湿度执行稳定性测试。标准药物l&存条件是本项领域中已知的。根据本发明的组合物可经过测定符合关于活性药物测定和降解物水平的所有ICH指导原则，其低于报告限量(reportinglimit)，优选地低于检出限量(identificationlimit),最优选地低于评定限度(qualificationlimit)。本发明还提供一种包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中该组合物当与USP人工肠液接触时展示出去氧肾上腺素自组合物的持续释放。在本发明的这个方面，配制该药用组合物使得当在模拟体内条件的体外方法中测试时，该药用组合物经过分析可展示去氧肾上腺素自组合物的持续释放。在一个实施方案中，该药用组合物将提供至少8小时的时间的持续释》文使得可判断出在该时间段少于去氧肾上腺素总量的去氧肾上腺素在USP人工肠液中溶出。在额外的实施方案中，该时间段为至少12小时，至少16小时，至少20小时，或至少24小时。在优选实施方案中，该组合物展示出去氧肾上腺素的持续释放使得在与USP人工肠液接触的一个小时内不超过30%的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐自该药用组合物释^:，在四个小时内不超过60%的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐自该药用组合物释》文，在大约8个小时内不超过90%的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐自该药用组合物释放，以及，在大约24个小时内至少99%的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐自该药用组合物释放。对于将要给予根据本发明的组合物的受试者并无限制。剂量取决于患者的体型和年龄大小、症状的严重性等而不同。优选地基于由本领域一般技术人员考虑的各种因素来调整剂量进行给药，这些因素包括受试者年龄、体重、先前剂量反应，且优选地一天给予一次或两次。实施例通过下文的实施例来说明本发明。备选实施例对于本领i或技术人员显而易见且被认为包括于本发明的范畴内，因此并不认为这些实施例限制本发明。实施例1:片剂制剂15利用下列组分制造片剂:乳糖一水合物MethocelK100MCR1去氧肾上腺素HC1297.5mg150.0mg30.0mg20.0mg2.5mgKlucdEXF硬脂酸镁总量500.0mg、羟丙基曱基纤维素(羟丙曱纤维素)2208,19-24%曱氧基含量，7-12%羟丙基含量。2:羟丙基纤维素。去氧肾上腺素HCl通过30目筛。乳4唐一水合物、MethocelK100MCR、去氧肾上腺素HC1和KlucelEXF加入到共混器内并共混直到均匀。硬脂酸镁的二分之一的部分通过30目篩且添加到含有均匀混合物的共混器内，并共混额外的l-3分钟。利用压辊/压实机将所得混合物制粒，利用磨机整粒(sized),且共混额外的1-3分钟。硬脂酸4美的其余部分通过30目筛且与混合物共混1-3分钟。将混合物压制成片剂。在备选程序中，硬脂S吏镁的所有部分通过30目筛且在一个步骤中加入到共混器中的混合物中。混合物被共混1-3分钟且将所得颗粒压制成片剂。实施例2:片剂溶出度特性经24小时的时间研究去氧肾上腺素HC1自根据实施例1的片剂的释放特性。使用搅拌设置为50rpm的USP装置II利用USP人工肠液进行溶出度研究。在每一个时间间隔，分析溶液样品以确定溶出的去氧肾上腺素HC1的百分比。图1以曲线图表示该数据。表l溶出度特性小时(时间)溶出百分比128.5242.7461.5883.31294.51699.724103.2实施例3:生物等效性研究根据可接受的指导原则(参看，FoodandDrugAdministration(食品和药物管理局)，GW&"ce/or/"血W7<"/力丑措##庸？.iVoc/wcte—Ge"era/OwwWera"'owsf口^C^/型的i參^/^^f;^^:參爭放'/:^5f^:-^傳^t^人CenterforDrugEvaluationandResearch(药品评<介与研究中心)，2003年3月；还参看FoodandDrugAdministration(食品和药物管理局)，StatisticalApproachestoEstablishingBioequivalence(生物等效性评价的统计分析方法)，CenterforDrugEvaluationandResearch(药品评^h与研究中心)，2001年1月)来研究生物等效性。研究比较单剂量的30mg的根据本发明的片剂的去氧肾上腺素与以四个小时间隔给药的两剂量的10mg去氧肾上腺素立即释放片剂(SudafedPETM鼻减充血剂片剂10mg)剂量。在这个研究中招募了二十四个健康志愿者。在研究的笫l天，受试者被随机给予单次口服剂量的测试片剂或两剂量的比较片剂。在三天的清除期之后，受试者返回并按照随机给予备选治疗。药物在240mL的环境温度水的辅助下服用。在每个研究期间，在以下时间点采集每个患者的29个血液样品(每个6ml):在给药(0小时)之前的一小时内以及在给药之后的0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22和24小时。总体上，当在禁食条件下给予时，无论作为单次口服剂量的30mg8小时延长释放的片剂，还是四个(4)小时间隔连续给药的两剂量的10mg立即释放片剂，去氧肾上腺素均良好地耐受。图2和图3用图表示出结果。在表冲各2-4中给出统计分析的总结。表2-Ln-转换的药代动力学M的总结去氧肾上腺素Ln-转换的CmaxLn-转换的AUQrLn-转换的AUCo.oc测试样品几何平均值82.83329.98392.00参考样品几何平均值89.28356.81450.68%比例92.7792.4886.9890%置信区间(86,22,99.82)(86.6,98.76)(80.84，93.59)表3药代动力学参数的总结去氧肾上腺素AUC0-t测试产品最小平方均值86.26346.94412.34参考产品最小平方均值92.04363.35469.51%比例93.7295.4887.8290%置信区间(87.22，100.22)(89.79,101.17)(80.29，95.35)表4药代动力学参数的总结(继续)去氧肾上腺素T承1maxtl/2ct测试产品最小平方均值NA0.35002.095.80参考产品最小平方均值NA0.48021.605.88%比例NA72.89129.9998.6790%置信区间NA(60.05，85.72)(109.4，150.58)(97.55,99.79)*Tmax(O.OOOl)的p值是基于WilcoxonRankSum测试测试几何平均值与参考几何平均值的比例的90%的置信区间在18ln-转换数据的药代动力学参数Cmax、AUCo-t和AUCoo的80%与125%的限度内。相关参数的理解如下<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例4:双释放去氧肾上腺素持续释放片剂下面的实施例提供包含两部分去氧肾上腺素的药物制剂，第一部分包含立即释放制剂且第二部分包含零级或接近零级的18-22mg去氧肾上腺素的持续释放制剂。立即释放层可以作为两层片剂或三层片剂的活性包衣或立即释放层。零级或接近零级持续释放部分可作为核芯片剂或两层片剂或三层片剂的中的一层。因此，该组合物可包含以下持续释放部分和立即释放部分持续释放部分:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>三部分立即释放的包衣:部分A:密封包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>部分B:活性包衣。(假定在包衣中10mgPE)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>活性包衣(B)的附加信息PE的潜在范围<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>部分C:密封包衣:<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在实施例和附图中展现的结果是非限制性的。通过上文的描述，可以获知本发明的基本特征且，在不偏离本发明的精神和范畴的情况权利要求1.一种固体剂量形式的用于口服的药用组合物，所述组合物包含核芯，所述核芯在持续释放基质中包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，且所述组合物还包含在所述核芯外部的一种或多种亲水性或疏水性聚合物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述持续释放的基质包含羟丙基甲基纤维素。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述核芯展现出对胃肠道中的崩解和溶蚀增强的抗性以使得所述去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐持续释;^文至少8小时的时间。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述核芯展现出对胃肠道中的崩解和溶蚀增强的抗性以使得所述去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐持续释^:至少12小时的时间。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述核芯展现出对胃肠道中崩解和溶蚀增强的抗性以使得所述去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐持续释放至少24小时的时间。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述亲水性或疏水性聚合物选自水溶性纤维醚、聚氧化乙烯及其混合物。7.根据权利要求1所述的组合物，其还包含一或多种药学上可接受的赋形剂。8.根据权利要求5所述的组合物，其中所述水溶性纤维醚选自曱基纤维素、羟丙基纤维素、羟基曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟乙基纤维素、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素及其混合物。9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疏水性聚合物是交联丙烯酸。10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐占片剂重量的大约1至25%,且所述羟丙基曱基纤维素占所述片剂重量的大约10Q/o至50%。11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在标准药品贮存条件下至少两年是稳定的。12.—种药用组合物，其被配制成能够在给予人受试者单剂量之后持续释放治疗上有效的羟肾上腺素剂量至少8小时，所述组合物包含在聚合物基质内的去氧肾上腺素，其中所述组合物在人受试者中展示出的平均AUC和/或C匪等效于在给予两剂量的包含10mg去氧肾上腺素的标准立即释放制剂时所获得的AUC和/或Q^的80%至125%。13.—种药用组合物，其被配制成能够在给予人受试者单剂量之后持续释放治疗上有效的羟肾上腺素剂量至少12小时，所述组合物包含在聚合物基质内的去氧肾上腺素，其中所述组合物在人受试者中展示出的平均AUC和/或Cmax等效于在给予三剂量的包含10mg去氧肾上腺素的标准立即释放制剂时所获得的AUC和/或Q^的80%至125%。14.一种药用组合物，其被配制成能够在给予人受试者单剂量之后持续释放治疗上有效的鞋肾上腺素剂量至少24小时，所述组合物包含在聚合物基质内的去氧肾上腺素，其中所述组合物在人受试者中展示出的平均AUC和/或C薩等效于在给予六剂量的包含10mg去氧肾上腺素的标准立即释放制剂时所获得的AUC和/或CmaJ々80%至125%。15.—种药用組合物，其包含在持续释放的聚合物基质中的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，其中所述组合物在向受试者给予一次之后展示出的平均AUC和/或Qnax等效于在给予两剂量的包含10mg去氧肾上腺素但不含持续释放的聚合物基质的药用组合物时所展示的AUC和/或Qnax的至少80%。16.—种药用组合物，其包含在持续释放的聚合物基质中的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，其中所述组合物在向受试者给予一次之后展示出的平均AUC和/或Cmax等效于在给予三剂量的包含10mg去氧肾上腺素但不含持续释放的聚合物基质的药用组合物时所展示的AUC和/或C,的至少80%。17.—种药用组合物，其包含在持续释放的聚合物基质中的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，其中所述组合物在向受试者给予一次之后展示出的平均AUC和/或C,等效于在给予六剂量的包含10mg去氧肾上腺素但不含持续释放的聚合物基质的药用组合物时所展示的AUC和/或Cmax的至少80%。18.根据权利要求12至17中任一项所述的药用组合物，其中所述持续释放的聚合物基质包含羟丙基曱基纤维素。19.根据权利要求1所述的组合物，其包含额外的治疗剂。20.根据权利要求19所述的组合物，所述额外的治疗剂位于所述核芯外部。21.根据权利要求18所述的组合物，其中所述额外的治疗剂选自抗组胺药、镇痛药及其组合。22.根据权利要求19所述的组合物，其中所述抗组胺药选自苯海拉明、氯苯那敏、曲p比那敏、异丙溱、氯马斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、色甘酸及其组合。23.—种药用组合物，其包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，其中所述组合物当与USP人工肠液接触时展示出去氧肾上腺素自所述组合物的持续释放。24.根据权利要求23所述的药用组合物，其提供至少8小时时间段的持续释放使得可判断出经所述时间段少于总量的去氧肾上腺素已溶于所述USP人工肠液中。25.—种药用组合物，其包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，其中所述组合物当与USP人工肠液接触时展示去氧肾上腺素自所述组合物的持续释放，使得在1小时内不超过30%的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐自所述药用组合物释放，在4小时内不超过60%的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐自所述药用组合物释放，在大约8小时内不超过90%的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐自所述药用组合物释放，以及在大约24小时内至少99%的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐自所述药用组合物释放。26.根据权利要求25所述的组合物，其包含额外的治疗剂。27.根椐权利要求26所述的组合物，其中所述额外的治疗剂选自抗组胺药、镇痛药及其组合。28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述抗组胺药选自苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、异丙。秦、氯马斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、色甘酸及其组合。全文摘要本发明公开了一种包含去氧肾上腺素的持续释放口服剂量形式的药用组合物。该组合物可仅包含去氧肾上腺素或还包含与之组合在一起的额外的药用活性物质，如抗组胺药和/或镇痛药。文档编号A61K9/22GK101495099SQ200780027782公开日2009年7月29日申请日期2007年6月1日优先权日2006年6月1日发明者J·P·雷奥,J·W·帕顿,M·卡比尔申请人:先灵-普劳健康护理产品公司