专利名称：：稳定去氧肾上腺素的方法
技术领域：
：本发明涉及稳定去氧肾上腺素的方法。
背景技术：
：活性药物成分(API)保持长期稳定是非常重要的。一般来讲，对于原料或者对于成品或剂型而言，需要至少两年的保质期。遗憾的是，API在单独存在时或与用于药剂(例如片剂、胶囊剂、膜剂等)的赋形剂结合时通常是不稳定的。许多API都可能是不稳定的，在氧气存在的情况下可能发生降解。可以通过几种不同的方法来稳定氧敏感API。例如，药品和API可以在惰性气氛下加工，例如在氩气或氮气层下，然而，这需要特殊的制造条件，而且还会增加制造药品的成本。可以借助抗氧化剂来稳定氧敏感API。可用的抗氧化剂包括亚硫酸氢盐和抗坏血酸；然而，使用某些抗氧化剂存在安全问题。具体地讲，已确定亚硫酸盐是有害的。因此，由于存在安全问题，使用抗氧化剂是不太可取的，而且其成本通常要比在惰性条件下制备鼻喷剂溶液更高。去氧肾上腺素是一种在药物组合物中用作减充血剂的API。由于对含伪麻黄碱的药物组合物的销售限制，感冒药中已更多地使用去氧肾上腺素。然而，已知去氧肾上腺素是不稳定的。这种不稳定性不仅表现在高湿度和温度的加速条件下，而且还表现在存在其他不相容非活性成分或活性成分(例如马来酸氯苯那敏)的情况下。有几种用于治疗鼻充血的包含去氧肾上腺素的鼻喷剂。市售的包含去氧肾上腺素的鼻喷剂可以通过在惰性气氛下进行制造而使之稳定，例如在氩气或氮气层下，但这需要特殊的制造条件而且成本较高。已公布的美国专利申请2006-0127473公开了包含硅化微晶纤维素的稳定化去氧肾上腺素组合物。日本专利申请P2005-62094A公开了包含去氧肾上腺素、卡比沙明和柠檬酸的稳定化药物组合物。具体实施例方式本发明提供了通过干燥去氧肾上腺素的酸性溶液制备稳定化去氧肾上腺素的方法。本发明还提供了包含稳定化去氧肾上腺素的药物组合物。所述组合物可以是稳定的，其中在室温下储存两年时，活性成分仅发生极少的降解或无降解，如产生低于2%的降解产物。如本文所用，室温条件定义为20-30°C的温度和60-70%的相对湿度。一般来讲，加速稳定条件定义为40-50°C的温度和75%的相对湿度。组合物可以是片剂，包括直接压制的片剂。本发明中使用的去氧肾上腺素可以是药物有效量的衍生物或其可药用盐。在几个实施例中，当在室温下储存两年时，去氧肾上腺素产生低于2%的降解产物。在几个实施例中，固体剂型可以是速释口服消化片、速释口腔速崩片、咀嚼片、糖果片、可食用薄膜或持续释放口服吞食片。在几个实施例中，提供了包含组合物的包装。在一个实施例中，剂型包含盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏的组合。包装可以包括药品说明书。可将组合物放在泡罩容器中。已知去氧肾上腺素会发生物理和化学降解。去氧肾上腺素的降解可由多种因素造成，包括但不限于存在氧气、水分、还原糖、碱、高温条件等。去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏相结合也会造成去氧肾上腺素的降解，其继而会导致去氧肾上腺素-马来酸盐加合物的形成。去氧肾上腺素的降解可以通过颜色的变化而发现，例如从白色变成较深的黑色。另夕卜，去氧肾上腺素也可能发生化学降解，如由分析(如HPLC分析)过程中测定的降解峰所记录。希望防止、降低或最大程度减小去氧肾上腺素的降解。本发明的一个实施例提供了具有治疗有效量的去氧肾上腺素的稳定药物组合物，其中去氧肾上腺素经过了喷雾干燥。本发明的另一个实施例提供了治疗有效量的去氧肾上腺素的稳定组合物，其中去氧肾上腺素层积在或喷在基底上。令人惊讶的是，已经发现对去氧肾上腺素的酸性溶液进行喷雾干燥可提高固体制剂中去氧肾上腺素的稳定性。在为可溶性马来酸盐的活性成分存在的情况下，去氧肾上腺素可能不稳定。当盐酸去氧肾上腺素在溶液和固体剂型中与马来酸氯苯那敏结合时，会形成去氧肾上腺素-马来酸盐加合物。这是由于存在含马来酸的去氧肾上腺素。据发现，PH值低于6.0会产生低含量的一类去氧肾上腺素_马来酸盐加合物(降解产物1)，还发现PH值高于4.5会产生低含量的第二类去氧肾上腺素_马来酸盐加合物(降解产物2)。因此，当将这两种活性成分结合时，希望溶液具有4.5与6.0之间的pH值。去氧肾上腺素的可用量包括从约Img至约60mg，或从约Img至约15mg，或从约5mg至约10mg，或从约5mg至约10mg，或从约5mg至约12mg。去氧肾上腺素的多种盐均可用于本发明，其包括但不限于盐酸去氧肾上腺素、鞣酸去氧肾上腺素以及它们的混合物。本发明的多个实施例提供了具有至少两种API的组合物。附加的实施例提供了具有三种API的组合物，其中至少一种API为氧敏感API。可用的其他API包括但不限于(a)抗微生物剂，例如三氯生、十六烷基氯化吡啶鐺、杜灭芬、季铵盐、锌化合物、血根碱、氟化物、双胍啶、奥替尼啶、EDTA等；(b)非留体抗炎镇痛剂，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟苯水杨酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬钠、萘普生、托美丁钠、消炎痛、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、罗非昔布以及相关的盐等；(c)镇咳剂，例如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷醇、氢溴酸右美沙芬、盐酸氯苯达诺等；(d)抗组胺剂，例如马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯那敏、马来酸卡比沙明、盐酸西替利嗪、富马酸氯马斯汀、马来酸右氯苯那敏、盐酸二苯胺明、马来酸阿扎他啶、柠檬酸苯海拉明、盐酸苯海拉明、盐酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、氯雷他定、盐酸异丙嗪、马来酸吡拉明、枸橼酸曲吡那敏、盐酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏、非索非那定、西替立嗪、孟鲁司特钠、相关的盐等；(e)祛痰剂，例如愈创木酚甘油醚、吐根、碘化钾、萜品醇等；(f)解热镇痛药，例如水杨酸盐、保泰松、消炎痛、非那西汀等；(g)抗偏头痛药，例如琥珀酸舒马曲坦、佐米曲坦、丙戊酸、氢溴酸依来曲普坦等。可将制剂中其他API的量调整为在预定时间内(通常可在4至24小时)递送预定剂量的活性剂。包括剂量的具体药物活性剂的例子在表1中列出。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>除非另外指明，否则API的量均以每种剂型的重量％表示。一般来讲，API的使用量可以从约0.01重量％至约80重量％，或从约0.1重量％至约40重量％，或从约1重量％至约30重量％，或从约1重量％至约10重量％。活性成分的“有效量”或“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需效果的剂量。“有效”的活性剂的量随受试者的不同而变化，这取决于个体的年龄和一般症状、具体的活性剂等。因此，并不总是可以指定精确的“有效量”。然而，本领域的普通技术人员可以通过常规实验确定适用于任何个体病例的“有效”量。“药理活性的”(或简称“活性的”)是指具有药理活性的化合物，活性剂的“药理活性”衍生物是指具有与母体化合物相同类型的药理活性并且程度大致相当的衍生物。当术语“药用的”用于指活性剂的衍生物(如盐)时，应当理解，该化合物也是药理活性的。当术语“药用的”用于指赋形剂时，其意味着该赋形剂符合所需的毒物学和制造检验标准，或意味着它在食品和药物管理局(FDA)编制的InactiveIngredientGuide(《非活件成分指南》)上。例如在阐述“药用赋形剂”或“药用添加剂”时，所谓“药用的”是指非生物学或其他方面不可取的材料，即该材料可以掺入给予患者的药物组合物中，而不会引起任何不良的生物效应或以有害的方式与包含该材料的组合物中的任何其他成分相互作用。在本发明的多个实施例中，剂型可以通过口服。口服可以包括吞食(使得具有API的组合物进入胃肠道)和/或颊给药、舌面或舌下给药(使得API从口直接进入血流)。适于口服的制剂包括固体、半固体和液体体系，例如片剂、包含多颗粒或纳米粒、无水液体或粉末的软胶囊或硬胶囊剂；锭剂(包括充液型)；咀嚼片；速崩片或速溶片；凝胶剂；快速分散剂型；膜剂；栓剂；颗粒剂；圆片剂；口香糖；胶囊剂；囊片剂；粉剂；喷剂以及口腔贴片。在一个实施例中，设想了速崩剂型，其中本发明的组分的干燥混合物通过直接压片形成速崩片，其在口腔中的崩解时间小于约60秒或小于约30秒，或小于约15秒。液体制剂包括悬浮剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。此类制剂可以用作软胶囊或硬胶囊(例如用明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填料，并通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。本发明的化合物也可以用于速溶、速崩剂型，例如ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6),981-986,byLiangandChen(2001)(Liang和Chen，治疗术专利专家评论，U(6)，第981-986页，2001年)中所述的那些剂型。可用的非活性成分包括但不限于粘合剂、填充剂、润滑剂、助悬剂、甜味剂、调味齐_增味剂、掩味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、抗氧化剂、着色剂或染色剂、药用载体、崩解齐、增塑剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、PH调节剂、泡腾剂、软化剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂、可溶性有机盐、透化剂、助流剂和其他赋形剂，以及它们的组合。有利的是，这些成分与API在化学和物理上相容。可用的pH调节剂包括富马酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、乙醇酸和酒石酸。可用的表面活性剂包括脱水山梨糖醇酯、多库脂钠、西曲溴铵。可用的可溶性无机盐包括氯化钠、磷酸钠和氯化钾。可用的粘合剂的例子包括但不限于聚乙二醇、可溶性羟基烷基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、天然树胶、多种纤维素和交联聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素(例如AvicelPH101和AvicelPH102)以及硅化微晶纤维素(例如ProSolv50和ProSolv90)。可用的基本上可溶于水的载体或填充剂的例子包括但不限于多种淀粉、纤维素、碳水化物可压性糖、糖醇或可溶性填充剂。更具体地讲，可用的填充剂包括但不限于蔗糖、甘露糖醇、肌醇、麦芽糖醇、山梨醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖糊精；微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；预胶化淀粉、改性淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉；粘土，包括高岭土；以及聚乙二醇(PEG)，包括PEG4000；或它们的组合物。填充剂的可用量范围包括占本发明组合物的约1至约99重量％、或约25至约95重量％或约40至约95重量％。本发明的组合物可以包含甜味剂。可用的甜味剂包括但不限于糖，例如蔗糖、葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖以及它们的混合物；酸糖精及其多种盐，例如钠盐或钙盐；环拉酸及其多种盐，例如钠盐；二肽甜味剂，例如天冬甜素和阿力甜；天然甜味剂，例如二氢查尔酮化合物；甘草素；甜菊(蛇菊苷)；糖醇，例如山梨醇、山梨醇糖浆、甘露糖醇、木糖醇等；合成甜味剂，例如乙酰磺胺酸钾及其钠盐和钙盐，以及其他的合成甜味剂、氢化淀粉水解物(来卡生)；蛋白质甜味剂，例如踝蛋白(thaumaoccousdanielli)和/或任何其他本领域目前已知的药用甜味剂，以及它们的混合物。可用作甜味剂的合适的糖醇包括但不限于山梨醇、木糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇(PALATmiT)以及它们的混合物。糖醇的精确用量是易受诸如所需的冷却效果程度等因素影响的偏好问题。因此，糖醇的量可以变化，以便获得在最终产品中所需的结果，而且该变化是本领域的技术人员无需过度实验就可以确定的。在另一个实施例中，根据本发明的制剂不含糖。无糖制剂具有以下优点易于给予需要此类制剂的患有血糖失调或糖尿病的患者。制剂中可以包含强力甜味剂。此类甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾和天冬甜素，它们具有例如消除苦味和金属味的性质。在另一个实施例中，组合物可以包含乙酰磺胺酸钾、天冬甜素、三氯蔗糖以及它们的组合。乙酰磺胺酸钾是NutrinovaNutritionSpecialties&FoodIngredientGmbH的商品。以FDDF的总重量计，剂型中三氯蔗糖的可用量介于约0.002%至约10%之间。然而，该用量可以根据要变甜的组合物的性质而显著变化。在一个优选的实施例中，甜味剂是三氯蔗糖与乙酰磺胺酸钾的混合物。片剂可以是未包衣的，然而如果需要，也可以用任何合适的本领域已知的包衣剂对其进行包衣。合适的包衣剂为用于速释目的并可在唾液中崩解的那些。此类包衣材料包括但不限于轻丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或0PADRY等，以及它们的组合。可任选地包含一种或多种调味剂，例如并入本文中的美国专利No.6，596，298中所述的那些。可以使用任何量的调味剂，该用量取决于活性药物成分的特性；优选的调味剂浓度介于组合物重量的约0.01%至约10%之间。调味剂可以包括但不限于天然调味剂、人造调味剂、挥发性调味剂、非挥发性调味剂、冷却剂、暖化剂和多汁剂。出于片剂崩解剂具有芯吸(即颗粒将水吸入片剂的多孔网络的能力)和溶胀的能力，可将其加到直接压片工艺中。一些崩解剂也可用作出色的粘合剂，并能够显著提高制剂的机械强度。合适的崩解剂为羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、羧甲淀粉钠、不溶性阳离子交换树脂(例如聚丙烯酸)、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素。崩解剂可以约0.5%至约30%的浓度进行添加。交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)的浓度可以为约2%至约10%。可以加入有效量的任何通常可用的药物制片润滑剂，以压制片剂。可以按照约0.25重量％至约6重量％、或0.5重量％至约3重量％的量进行添加。可用的片剂润滑剂包括单硬脂酸甘油酯、棕榈酸、滑石粉、硬脂酸镁、卡洛巴蜡、聚氧乙烯单硬脂酸酯、二氧化硅、氢化植物油和脂肪、硬脂酸以及它们的组合。可以使用一种或多种可改善粉末共混物的流动性并使剂型重量差异最小化的助流剂材料。可用的助流剂包括但不限于二氧化硅、滑石粉以及它们的组合。本发明还可提供掩味口服药物组合物，包括用合适的包衣材料包衣或包封全身性活性治疗剂。合适的用于掩味的包衣材料的例子包括聚合物，如醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物，如Eudragit(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(121)”)、K0LLIC0AT:和聚乙烯基吡咯烷酮以及它们的混合物。药物组合物可以包含用于改变全身性活性治疗剂的物理、化学或味道性质的其他功能组分。例如，全身性活性治疗剂的形式可以是流化床包衣颗粒、微囊化颗粒、离子交换树脂复合物，如磺化聚合物、电化学熔融物、超临界流体、三硅酸镁、凝聚物或环糊精(环状连接的寡糖)复合物。可用的磺化聚合物包括与8%的二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，例如AmberliteIRP-69和IRP-64(得自RohmandHaas)、DowXYS-40010.00、DowXYS40013.00(得自TheDowChemicalCompany)。剂量、药物分子的pKa值和溶解度都会影响制剂和掩味方法。应当理解，可以使用本领域中用于掩盖药物味道以便于口服的任何方法。例如，掩味也可以通过以下方法来实现简单的与其他赋形剂一起湿法制粒或碾压以最小化药物的表面积。也可以用喷雾干燥来掩盖全身性活性治疗剂的味道。还设想以装入胶囊的形式添加药物活性成分。胶囊化可以用常规的步骤来完成，并可以用水不溶性以及水溶性药剂来进行。作为另外一种选择，可以将控释物质与全身性活性治疗剂一起装入胶囊壳中，以提供掩味口服药物组合物的控制释放。本发明的一个实施例提供了制备片剂的方法。可以通过直接压片或碾压使片剂共混物形成片剂。作为另外一种选择，可在制片之前将片剂共混物或共混物的一部分进行湿法制粒、干法制粒或熔融制粒、熔融凝结或挤出。最终的制剂可以具有一层或多层，并可以经过包衣或未包衣；甚至可以装入胶囊。也可以使用冷冻干燥或喷雾干燥。片剂的配方在PharmaceuticalDosageFormsTablets,Vol.1,byH.LiebermanandL.Lachman(MarcelDekker,NewYork,1980)(药物剂型片剂，第1卷，H.Lieberman和L.Lachman,MarcelDekker,NewYork，1980年)中有所描述。直接压片法是相对较快的方法，其中对粉末状材料进行直接压片而不会改变药物的物理和化学性质。对直接压片赋形剂进行选择，使得它们具有良好的流动性和可压性并防止粉末在料斗中离析，从而有助于直接压片。例如，可以通过以下步骤得到片剂将喷雾干燥的API与任选的非活性成分、任选的其他治疗活性成分和赋形剂一起混合形成均勻的混合物；一起混合；并对混合物进行直接压片。在一个特定实施例中，将去氧肾上腺素层积在基底材料上。这可以采用诸如流化床层积或造粒等方法实现。为了实施该方法，将去氧肾上腺素溶解或悬浮在任选地添加有粘合剂的层积溶液中，并将其喷洒到基粒上，其中去氧肾上腺素干燥或沉积在颗粒表面上。可以将这些材料溶解或悬浮在多种溶剂中以形成层积溶液，这些溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和环己烷。合适的基底材料包括但不限于可压性碳水化物，例如麦芽糖糊精、甘露糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、乳糖醇、乳糖、淀粉、淀粉衍生物及其混合物；或纤维质材料，例如微晶纤维素、硅化微晶纤维素以及它们的混合物。合适的粘合剂可以包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、改性淀粉以及它们的混合物。以最终层状颗粒的重量计，粘合剂在最终层状颗粒中的含量为约0.至约20%，如约0.1%至约5%。可以通过添加有机酸(如柠檬酸、酒石酸、丙二酸、抗坏血酸或富马酸)或无机酸(如磷酸)来调节药物层积溶液的PH值。在一个特定实施例中，将药物层积溶液的PH值调节到介于约4.5与约6.0之间，如约5.0。在另一个特定实施例中，将盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏一起加入药物层积溶液中。在一个实施例中，盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏的比率为约51至约15，如约52至约25。在另一个实施例中，可以用碱调节pH值，例如硬脂酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵。在另一个实施例中，将层状颗粒包上掩味聚合物或聚合物的组合，或缓释聚合物或聚合物的组合。基粒的平均直径可以为约30至约600微米，或约50至约400微米。层积步骤后的颗粒平均直径可以为约40微米至约600微米，或约70微米至约400微米。可以将口服固体制剂配制为速释和/或控释。控释制剂包括调释制剂，包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向和程序化释放。用于本发明的合适的调释制剂在并入本文中的美国专利No.6，106，864中有所描述。其他合适的释放技术(例如高能分散体和渗透性与包衣颗粒)的详细信息可见于并入本文中的PharmaceuticalTechnoloRyOn-line,25(2)，1~14,byVermaetal(2001)(制药工艺学在线，25(2)，1-14，Verma等人，2001年)。使用口香糖实现控释在并入本文中的WO00/35298中有所描述。本发明的另一个实施例提供了具有两种或更多种单独组合物(具有稳定化API)的药盒，以及分别保持所述组合物的装置，例如容器、分割瓶或分割箔纸包装。此类药盒的例子为用于包装片剂、胶囊等的常见泡罩包装。其他实施例设想了包括多种包装构造的制品，如从单位剂量泡罩包装到多剂量包装(例如瓶子)。为了有助于按规定服药，药盒可以具有用药说明并可以具有所谓的记忆辅助。在一个实施例中，片剂有利地使用泡罩包装，据信这种包装形式能限制可与包含氧敏感API的组合物发生相互作用的氧气量，并因此还可提高或增强含氧敏感API的药品的稳定性。另一个实施例设想了通过迫使药品穿过泡罩包装上的箔纸背面使组合物从泡罩包装中释放的方法。干燥实例实例1盐酸去氧肾上腺素30g柠檬酸Ig麦芽糖糊精120g/K200g实例2:盐酸去氧肾上腺素30g苹果酸0.5g麦芽糖醇150g7jC350g实例3盐酸去氧肾上腺素30g乳酸1.5g甘露糖醇140g水300g实例4:盐酸去氧肾上腺素30g乙醇酸Ig山梨醇200g水200g实例5盐酸去氧肾上腺素30g酒石酸3g木糖醇180g/K300g实例6:盐酸去氧肾上腺素30g柠檬酸Ig乳糖醇175g7jC500g实例7盐酸去氧肾上腺素30g酒石酸3g赤藓醇150g水300g实例8:盐酸去氧肾上腺素30g柠檬酸Ig木糖醇200g水400g实例9重酒石酸去氧肾上腺素46.8g柠檬酸Ig麦芽糖糊精200水400基本方法将盐酸去氧肾上腺素和多羟基化合物/载体溶于室温水中。完全溶解后，加入酸，溶解，然后干燥溶液。具有适用于设备的条件的喷雾干燥是优选的干燥方法。其他干燥方法包括在烘箱中蒸发和流化床干燥。实例10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>将盐酸去氧肾上腺素和羟丙基纤维素溶于室温水中。完全溶解后，加入酸并溶于溶液。然后将溶液喷在合适的流化床制粒机中的硅化微晶纤维素上。片剂实例表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制备具有表2中配方的片剂。将喷雾干燥的去氧肾上腺素转移至料桶中。将另外的API加入料桶。将去块的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和硬脂酸加入料桶中并混合。将去块的硬脂酸和/或硬脂酸镁加入料桶中并混合。用合适的压片机将混合后的粉末压成片子。将包衣材料分散到纯化水中并混合。将表2中提及的片芯装入薄膜包衣机，并连续地喷洒包衣液。将乙酰磺胺酸钾盐溶于纯化水，并将OpadryΠ分散和混合，形成均勻和除气的悬浮液。将该包衣悬浮液喷洒到片子上，得到光滑和均勻的薄膜衣，并且白色包衣片增重4%。所得的片剂表现出可接受的物理特性，例如外观、颜色、硬度等。所得的片剂具有可接受的稳定性。实例11含层状盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏颗粒的咀嚼片A部分去氧肾上腺素(PHE)与氯苯那敏(CPM)药物层积溶液的制备通过溶解71.4mg盐酸去氧肾上腺素、28.6mg马来酸氯苯那敏、10.Og羟丙基甲基纤维素(15cps等级)(以MethocelE15得自Dow公司)和350mL去离子水制得500mL药物层积溶液，再加入50mL0.75mg/mL的柠檬酸。用85%的氢氧化铵溶液将溶液的pH值调至5.O。B·剧犬魏丨g卜.隨禾口氯·腾·碰_1。将IOOOg微晶纤维素颗粒(AvicelPH200)晶体加入配有Wurster插件的GlattGPCG1-3流化床制粒机。在约30°C至约34°C的产品温度条件和2.O巴的雾化气压下以约10g/min的喷洒速率将得自A部分的药物层积溶液喷洒到微晶纤维素上。最终的层状颗粒含约6.43%的盐酸去氧肾上腺素和2.58%的马来酸氯苯那敏。C部分用于其评价的咀嚼片的牛产下表3中列出的所有材料(除了层状PHE和CPM颗粒)均手工过30目筛。将所得的共混物以及层状PHE和CPM颗粒装入4夸脱V形混合器中，混合5分钟。表3渊.嚼片的组分<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*相当于3mg马来酸氯苯那敏和7.5mg盐酸去氧肾上腺素。然后将所得的共混物从混合器中倒出并使用直径为1/2英寸的圆形平面斜边制片工具在旋转式压片机上以60rpm的速度压片，以得到重量为约770mg、硬度范围为约4至约7千克力(通过在Lieberman中所述的硬度测试测定)且厚度为约5.4至约5.9毫米的片子。根据本方法制备至少1500个片子。尽管本发明结合其具体实例进行了详细描述，但对于本领域的技术人员来说将显而易见的是，可以在不脱离本发明精神和范围的情况下进行各种变化和修改。权利要求一种制备去氧肾上腺素组合物的方法，包括a.将去氧肾上腺素、酸和载体溶于水溶液；以及b.干燥所述水溶液。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥为喷雾干燥。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥为流化床干燥。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自由苹果酸、富马酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、酒石酸或它们的混合物组成的组。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述酸为柠檬酸。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶液的PH值小于约4。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述水溶液的pH值小于约3。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体选自由麦芽糖糊精、糖醇或可溶性淀粉组成的组。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述载体为麦芽糖糊精。10.一种根据权利要求1所述的方法制备的去氧肾上腺素组合物。11.一种根据权利要求2所述的方法制备的去氧肾上腺素组合物。12.一种根据权利要求3所述的方法制备的去氧肾上腺素组合物。13.一种根据权利要求4所述的方法制备的去氧肾上腺素组合物。14.一种包含药物有效量的喷雾干燥的去氧肾上腺素、其衍生物或可药用盐的药物组合物，其中所述药物组合物为直接压制的片剂。15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述去氧肾上腺素的含量为约1至约60毫克。16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述去氧肾上腺素的含量为约5至约12毫克。17.根据权利要求13所述的组合物，还包含至少一种附加的药物成分，所述附加的药物成分选自由对乙酰氨基酚、去氧肾上腺素、右美沙芬、愈创木酚甘油醚、苯海拉明、氯苯那敏、布洛芬、西替利嗪以及它们的组合组成的组。18.一种制备去氧肾上腺素组合物的方法，包括a.将去氧肾上腺素混入含酸的药物层积溶液中，以及b.将所述溶液层积到基底上。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物层积溶液还包含马来酸氯苯那敏，并调节至约4.5至约6.0的pH值。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述酸选自由苹果酸、富马酸、柠檬酸、磷酸、乳酸、乙醇酸、酒石酸或它们的混合物组成的组。21.根据权利要求18所述的方法，其中所述基底材料选自由麦芽糖糊精、甘露糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、乳糖醇、乳糖、淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素或硅化微晶纤维素组成的组。22.根据权利要求18所述的方法，其中所述去氧肾上腺素的含量为约1至约60毫克。23.根据权利要求19所述的方法，其中所述氯苯那敏的含量为约0.25至约10毫克。全文摘要本发明涉及稳定去氧肾上腺素的方法，所述方法包括干燥去氧肾上腺素的酸性溶液；本发明还涉及包含稳定化去氧肾上腺素的药物组合物。文档编号A61K31/4402GK101820862SQ200880103425公开日2010年9月1日申请日期2008年7月30日优先权日2007年8月13日发明者A·毕恩,H·黄,J·泽索塔斯基,W·M·尼科尔森申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司