稠合的双环嘧啶的制作方法

专利名称：稠合的双环嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及稠合的嘧啶化合物，其在制药工业中用于制备药物组合物。

背景技术：
在美国，癌症是第二大最常见死因，每年致死450000人。虽然已经在鉴别癌症的某些可能的环境和遗传原因方面取得了重大进展，但是需要靶向癌症和相关疾病的其他治疗方式。特别是需要用于治疗与生长/增殖失调有关的疾病的治疗方法。
癌症是复杂的疾病，它在具有获得性功能例如对于凋亡的生存/抵抗提高和无限的增殖潜力的细胞的选择过程之后发生。因此，优选开发应对已形成的肿瘤的不同特征的药物用于癌症治疗。
已被证明哺乳动物细胞介导重要的生存信号的一个途径包括受体酪氨酸激酶，如血小板衍生的生长因子受体(PDGF-R)、人表皮生长因子2/3受体(HER2/3)、或胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。这些受体各自被配体激活后，这些受体激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途径。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途径对细胞生长、增殖和生存的控制至关重要，促进肿瘤的进展。因此，在这一类丝氨酸-苏氨酸特异性信号转导激酶中，高度关注Akt(蛋白激酶B；PKB)(具有同工酶Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ))用于治疗性干预。Akt主要以Pi3激酶依赖性的方式激活，该激活由本质上充当Pi3K的功能性拮抗剂的肿瘤抑制因子(suppressor)PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)调节。
Pi3K/Akt途径调节基本的细胞功能(例如转录、翻译、生长和生存)，并参与人类疾病，包括糖尿病和癌症。该途径在广泛的肿瘤实体如乳腺癌和前列腺癌中常常是过度激活的。上调可能是由于受体酪氨酸激酶(例如EGFR、HER2/3)的过度表达或组成性激活(所述激酶是上游的并且参与它的直接激活)、或者某些成分的功能获得性或功能缺失性突变型如PTEN缺失。可能除了p53和视网膜母细胞瘤途径之外，与人类癌症的任何其它途径相比，该途径更为经常地被基因组改变包括突变、扩增和重排所靶向(targeted)。Pi3K/Akt途径的改变引发生物事件级联，所述生物事件促进肿瘤进展、生存、血管发生和转移。
Akt激酶的激活促进营养摄取增加，使细胞转化为葡萄糖依赖性代谢，葡萄糖依赖性代谢使脂质前体和氨基酸转向(redirect)支持细胞生张和增殖的合成代谢过程。这些具有过度激活的Akt的代谢表型导致恶性肿瘤，其表现为向需氧糖酵解的代谢转换(瓦氏效应)。在此方面，讨论认为Pi3K/Akt途径对生存至关重要，尽管生长条件不利，例如葡萄糖耗竭或缺氧。
激活的Pi3K/Akt途径的另一方面是保护细胞免于程序性细胞死亡(“凋亡”)，因此被认为转导生存信号。通过在肿瘤细胞中充当抗凋亡信号转导的调节因子，Pi3K/Akt途径、特别是Akt自身是癌症治疗的靶点。激活的Akt磷酸化和调节几个靶点，例如BAD、GSK3或FKHRL1，这些靶点影响不同的信号转导途径，如细胞生存、蛋白质合成或细胞运动。该Pi3K/Akt途径还在肿瘤细胞对常规抗癌治疗的抵抗中起主要作用。因此，阻断Pi3K/Akt途径可能会同时抑制肿瘤细胞的增殖(例如，通过抑制代谢效应)，并对促凋亡(pro-apoptotic)剂致敏。
Akt抑制选择性地使肿瘤细胞对凋亡刺激剂如Trail、喜树碱和阿霉素致敏。根据肿瘤的遗传背景/分子畸变(apperations)，Akt抑制剂也可能在单一治疗中诱导凋亡细胞死亡。
国际专利申请WO200202563公开了取代的三唑并嘧啶用于治疗癌症。国际专利申请WO2004096131、WO2005100344、WO2006036395、WO2006065601、WO2006091395和WO2006135627描述了Akt抑制剂。


发明内容
目前，已发现以下详细描述的稠合的嘧啶化合物具有令人惊讶的和有利的性质。
根据第一个方面，本发明涉及式(I)的化合物
其中 环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氢或1-4C-烷基， R3是氢、1-4C-烷基或卤素， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R6是氢或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是单环的5-元亚杂芳基，所述亚杂芳基包含1个氮原子，并任选地还包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中所述亚杂芳基任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是苯基或单环的5或6元杂芳基，所述杂芳基包含1个氮原子，并任选地还包含1或2个独立地选自氧、氮、硫的杂原子，并且其中所述杂芳基任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
根据第二个方面，本发明涉及式(I)的化合物
其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氢或1-4C-烷基， R3是氢、1-4C-烷基或卤素， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R6是氢或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是单环的5-元亚杂芳基，所述亚杂芳基包含1个氮原子，并任选地还包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中所述亚杂芳基任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是单环的5或6元杂芳基，所述杂芳基包含1个氮原子，并任选地还包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中所述杂芳基任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
1-4C-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基。实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
除氮原子外，单-或双-1-4C-烷基氨基包含一个或两个上述1-4C-烷基。实例是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
除羰基外，单-或双-1-4C-烷基氨基羰基包含一个上述单-或双-1-4C-烷基氨基。实例是N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基和N-异丙基氨基羰基。
在本发明的含义的范围内，卤素是碘、或特别是溴、氯和氟。
1-4C-烷氧基表示除氧原子外包含具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基的基团。可以提及的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
3-7C-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
3-7C-环烷氧基表示环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基。
2-4C-烯基是具有2-4个碳原子的直链或支链的烯基。实例是丁-2-烯基，丁-3-烯基(高烯丙基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)和乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))。
2-4C-炔基是具有2-4个碳原子的直链或支链的炔基。实例是丁-2-炔基，丁-3-炔基(高炔丙基)、丙-1-炔基、1-甲基丙-2-炔基(1-甲基炔丙基)、丙-2-炔基(炔丙基)和乙炔基。
术语“单环的5-或6-元杂芳基”对其不加限制地包括5-元杂芳基呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基或1，2，3-三唑基)、噻二唑基(1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)和噁二唑基(1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基或1，2，4-噁二唑基)，以及6-元杂芳基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。优选的5-或6-元杂芳基是呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。更优选的5-或6-元杂芳基是呋喃-2-基、噻吩-2-基(thiophen-2-yl)、吡咯-2-基、噻吩-2-基、噻唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基。
术语“单环的5-元亚杂芳基”是其中任意一个氢原子被从上述“杂芳基”中除去的二价基团，可以对其不加限制地包括5-元杂芳基亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基(1，2，4-亚三唑基、1，3，4-亚三唑基或1，2，3-亚三唑基)、亚噻二唑基(1，3，4-亚噻二唑基、1，2，5-亚噻二唑基、1，2，3-亚噻二唑基或1，2，4-亚噻二唑基)和亚噁二唑基(1，3，4-亚噁二唑基、1，2，5-亚噁二唑基、1，2，3-亚噁二唑基或1，2，4-亚噁二唑基)。优选的5-元杂芳基是亚三唑基、亚吡唑基、亚噁二唑基或亚咪唑基。更优选的5-元杂芳基是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基、1，2，4-亚噁二唑基或亚咪唑基。
一般而言并且除非另有说明，所述杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
除非另有说明，如本文所述地被任选地取代的组分可以在任何可能的位置被取代。
除非另有说明，本文提到的杂芳基或亚杂芳基可以在任何可能的位置例如任何可取代的环碳原子或环氮原子处，被它们的给定取代基或母体分子基团取代。
除非另有说明，含有可季铵化的氨基型或亚氨基型环氮原子(-N＝)的环，可优选不在这些氨基型或亚氨基型环氮原子上被所述取代基或母体分子基团季铵化。
除非另有说明，假定本文提到的杂芳环或亚杂芳环的、具有未饱和的化合价的任何杂原子被氢原子将所述化合价饱和。
当任何变量在任何组分中出现大于一次时，各个定义相互独立。
在上述第一个或第二个方面的优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物和盐，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氢或1-4C-烷基， R3是氢、1-4C-烷基或卤素， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R6是氢或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是单环的5-元亚杂芳基，所述亚杂芳基包含1个氮原子，并任选地还包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中所述亚杂芳基任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是单环的5或6元杂芳基，所述杂芳基包含1个氮原子，并任选地还包含1或2个独立地选自氧、氮、硫的杂原子，并且其中所述杂芳基任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基或卤素， 和其盐及其立体异构体，以及其立体异构体的盐。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氢或1-4C-烷基， R3是氢、1-4C-烷基或卤素， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R6是氢或1-4C-烷基， R7是-W-Y， W是单环的5-元亚杂芳基，所述亚杂芳基包含1个氮原子，并任选地还包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中所述亚杂芳基任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是单环的5或6元杂芳基，所述杂芳基包含1个氮原子，并任选地还包含1或2个独立地选自氧、氮、硫的杂原子，并且其中所述杂芳基任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基或卤素， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氢或1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R6是氢或1-4-C-烷基， R7是-W-Y， W是亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基， 其中每一个任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C烷基或卤素， 和其盐及其立体异构体，以及其立体异构体的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氢或1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R6是氢或1-4-C-烷基， R7是-W-Y， W是亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基， 其中每一个任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C烷基或卤素， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氢或1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基， R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基， Y是噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基， 和其盐及其立体异构体，以及其立体异构体的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氢或1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基， R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基， Y是噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基， R5是氢、单-或双-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基， Y是吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或哒嗪-3-基，和其盐及其立体异构体，以及其立体异构体的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基， R5是氢、单-或双-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基， Y是吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或哒嗪-3-基， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、甲基、乙基、卤素、环丙基、环丁基、-C≡CH或-CH＝CH2， R3是氢， R4是苯基， R5是氢或-NHMe， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基， Y是吡啶-2-基或嘧啶-2-基， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、甲基、乙基、卤素、环丙基、环丁基、-C≡CH或-CH＝CH2， R3是氢， R4是苯基， R5是氢或-NHMe， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基， Y是吡啶-2-基或嘧啶-2-基， 和其盐及其立体异构体，以及其立体异构体的盐。) 在上述第一个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氢或1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R6是氢或1-4-C-烷基， R7是-W-Y， W是亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基， 其中每一个任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氢或1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基， Y是呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、单-或双-1-4C-烷基氨基、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基， Y是呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或哒嗪-3-基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氢或1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R6是氢或1-4-C-烷基， R7是-W-Y， W是亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基， 其中每一个任选地被R8取代， R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基， Y是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是氢或1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基， Y是苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、单-或双-1-4C-烷基氨基、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基， R6是氢或甲基， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基或亚吡唑基， Y是苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或哒嗪-3-基，其中每一个任选地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、单-或双-1-4C-烷基氨基、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基或亚吡唑基， Y是苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻唑-2-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或哒嗪-3-基， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、单-或双-1-4C-烷基氨基、-C(O)OR2或三氟甲基， R2是1-4C-烷基， R3是氢， R4是苯基或噻吩基， R5是氢、1-4C-烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基或亚吡唑基， Y是呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻唑-2-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或哒嗪-3-基， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中 R1是氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、氨基、氰基、环丙基、环丁基、-C≡CH或-CH＝CH2、三氟甲基、-C(O)OEt或甲氧基， R3是氢， R4是苯基， R5是氢、甲基、甲氧基、二甲基氨基或-NHMe， R6是氢， R7是-W-Y， W是1，2，4-亚三唑基， Y是吡啶-2-基或嘧啶-2-基， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环体系

R3是氢，且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环体系

R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环体系

R3是氢，且R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环体系

R3是氢，R6是氢，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环体系

R6是氢，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环体系

R3是氢，R6是氢，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环体系

R3是氢，R6是甲基，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环体系

R6是甲基，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成以下环体系

R3是氢，R6是甲基，R4是苯基，且R1、R2、R7、R8、R9、W和Y如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及这样的式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶是

R3是氢，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上所述，或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及这样的式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶是

R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及这样的式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶是

R3是氢，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，Y是吡啶-2-基，且R1和R2如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及这样的式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶是

R3是氢，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，Y是嘧啶-2-基，且R1和R2如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及这样的式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶是

R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，Y是嘧啶-2-基，且R1和R2如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
在上述第一个或第二个方面的进一步优选的实施方案中，本发明涉及这样的式(I)的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶是

R3是氢，R6是氢，R4是苯基，R7是-W-Y，W是1，2，4-亚三唑基，Y是嘧啶-2-基，且R1和R2如上所述， 或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
本发明的化合物的盐包括所有无机酸和有机酸加成盐以及与碱的盐，特别是所有药学上可接受的无机酸和有机酸加成盐以及与碱的盐，特别是在药学中常用的所有药学上可接受的无机酸和有机酸加成盐以及与碱的盐。
本发明的一个方面是本发明的化合物的盐，所述盐包括所有无机酸和有机酸加成盐，特别是所有药学上可接受的无机酸和有机酸加成盐，特别是在药学中常用的所有药学上可接受的无机酸和有机酸加成盐。本发明的另一个方面是与二元和三元羧酸的盐。
酸加成盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、丁酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐和三氟乙酸盐。
与碱的盐的实例包括但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、葡甲胺盐、铵盐、任选地得自NH3或具有1-16个C原子的有机胺(例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶)的盐和胍盐。
所述盐包括水不溶性盐，特别地包括水溶性盐。
根据本领域的技术人员，本发明的式(I)的化合物以及它们的盐在例如被以晶体形式分离时，可以包含不同量的溶剂。因此，本发明的式(I)的化合物的所有溶剂合物和特别是所有水合物，以及本发明的式(I)的化合物的盐的所有溶剂合物和特别是所有水合物都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物和它们的盐可以互变异构体的形式存在。特别地，那些本发明的包含例如吡唑部分的化合物可以作为1H互变异构体、2H互变异构体、或甚至任意量的所述两种互变异构体的混合物存在，或者，那些本发明的包含例如三唑部分的化合物可以作为1H互变异构体、2H互变异构体、4H互变异构体、或甚至任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物存在
因此，本发明的化合物及其盐包括立体异构体。存在于所述立体异构体中的各个立构中心(stereogenic center)可以具有绝对构型R或绝对构型S(根据Cahn-Ingold-Prelog规则)。因此，在式(Ia*)的化合物

的情况下，立体异构体(1S)和(1R)及其盐也是本发明的部分。
本发明进一步包括与比例无关的上述立体异构体的所有混合物，包括外消旋物。
某些本发明的化合物和盐可以不同的晶体形式(多晶型物)存在，它们也在本发明的范围内。
此外，式(I)的化合物和其盐的衍生物(生物前体或前药)被本发明覆盖，所述衍生物在生物体系中被转化成式(I)的化合物或其盐。所述生物体系是例如哺乳动物有机体，特别是人类个体。所述生物前体例如通过代谢过程被转化成式(I)的化合物或其盐。
用于合成如下所述的权利要求1-5的化合物的中间体以及它们用于合成权利要求1-5的化合物的用途是本发明的一个进一步的方面。
本发明的化合物可以如下制备。
如在反应路线1中所示，式(I)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶、R4、R5和R7具有上述含义，且R6是氢或1-4C-烷基)可以通过相应的式(III)的化合物(其中R的含义为-C(O)R6)与式(II)的哌啶衍生物(其中R7具有上述含义)的还原性胺化反应来得到。可以按照标准方法，例如，在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇或甲醇和DMF的混合物中，通过使用NaBH(OAc)3或NaBH3CN，进行所述还原性胺化反应。
式(II)的哌啶衍生物(其中R7具有上述含义)是已知的，或可以按照已知方法制备(在某些情况下，它们可以包含保护基，以保护其他官能团，例如但不限于NH功能)。
式(II)的化合物用于合成权利要求1-5的化合物的用途是本发明的一个方面。
在一步法或两步法中，可以由相应的式(III)的化合物(其中R的含义为-C(O)O(1-4C-烷基))，得到式(III)的化合物(其中R的含义为-C(O)H)。通过本领域的技术人员已知的方法，例如在所述一步法中，通过在低温例如-80至-60℃下，使用二异丁基氢化铝(DIBALH)，选择性地将酯基还原为醛基。或者，在所述两步法中，按照本领域的技术人员已知的方法，例如通过使用LiAlH4或NaBH4将酯基还原为醇基(-CH2OH)，然后，按照本领域的技术人员已知的方法，例如用SO3-吡啶复合物或戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)，选择性地将所得的醇氧化为-C(O)H基。
作为上述反应顺序的替代，式(I)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶、R4、R5和R7具有上述含义，且R6是氢或1-4C-烷基)可以通过相应的式(IIIa)的化合物(其中X是适当地离去基，例如卤素原子或磺酸酯(sulfonester))与式(II)的哌啶衍生物(其中R7具有上述含义)的反应来得到。所述反应优选在惰性溶剂如DMF中，在60-100℃的温度下，在碱如三乙胺的存在下进行。
可以由相应的式(III)的化合物(其中R是-CH(R6)OH，且R6是氢或1-4C-烷基)，通过卤化反应得到式(IIIa)的化合物(其中X是适当的离去基，如卤素原子)。所述卤化反应可以例如通过在二氯甲烷中使用PBr3来完成。
或者，可以由相应的式(III)的化合物(其中R是-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)，通过苄型卤化得到式(IIIa)的化合物(其中X是适当的离去基，如卤素原子)。苄型卤化可以例如通过使用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)实现。
式(III)的化合物(其中R是-CH(R6)OH，且R6是氢或1-4C-烷基)可以由相应的式(III)的化合物(其中R是-C(O)R6)，通过本领域的技术人员已知的方法，例如通过用NaBH4或LiAlH4还原来得到。
或者，式(III)的化合物(其中R是-CH(R6)OH，且R6是氢或1-4C-烷基)可以由相应的式(III)的化合物(其中R是-CH2R6)，通过苄位氧化来得到，所述苄位氧化可以例如通过使用催化量或等摩尔量的SeO2实现。
在另一个备选方案中，可以由相应的式(III)的化合物(其中R是-C(O)H)，通过加入适当的金属有机试剂，例如但不限于格氏试剂或锂试剂，得到式(III)的化合物(其中R是-CH(1-4C-烷基)OH)。
如果反应路线1中的反应需要的话，为了合成式(III)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶、R4和R5具有上述含义，且R是-C(O)R6或-CH(R6)OH)，可以通过本领域的技术人员已知的适当保护基，保护某些或所有前体中的这些基团。可以通过本领域已知的方法除去所述保护基，使式(III)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶、R4和R5具有上述含义，且R是被保护的酮、醛或醇基)脱保护，得到相应的脱保护的化合物。
通过过渡金属催化的相应的式(V)的化合物(其中X1是Cl、Br、I或-OS(O)2CF3)与相应的式(IV)的化合物(其中A例如是-B(OH)2、

-Sn(1-4C-烷基)3、-ZnCl、-ZnBr、-ZnI)的C-C键形成，可以得到式(III)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶以及R4和R5具有上述含义，R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)。
如果A的含义为-B(OH)2，则可以例如在1，2-二甲氧基乙烷和Na2CO3溶液的混合物中，在60-100℃的温度下，通过使用Pd催化剂，例如但不限于1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯或Pd(PPh3)4，实现该过渡金属催化的C-C键形成反应。
式(IV)的化合物是可商购的，或可以由可商购的化合物，按照本领域的技术人员已知的方法制备。
反应路线1
可以通过相应的式(VI)的化合物的反应，得到式(V)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶以及R4具有上述含义，X1是卤素或-OS(O)2CF3，且R5是氢)。该反应可以例如通过在70-130℃的高温下，在冰醋酸、甲醇和四氢呋喃(THF)的混合物中，与锌/铜对反应来实现。或者，该反应可以例如通过在0-80℃的高温下，在氨溶液、二氯甲烷和盐水的混合物中，与锌反应来实现。
或者，可以通过相应的式(VI)的化合物与各个相应的氨基化合物如NHCH3反应，得到式(V)的化合物(其中R5是氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基)。
或者，可以通过相应的式(VI)的化合物与适用于催化的或非催化的C-C键形成的试剂(例如但不限于硼酸、锌试剂、锡试剂、氰化物盐和格氏试剂)反应，得到式(V)的化合物(其中R5是1-4C-烷基或3-7C-环烷基)。适用于这些转化的催化剂是例如某些Pd或Cu络合物，例如Pd(PPh3)4。
或者，可以通过相应的式(VI)的化合物与相应的式NaO(1-4C-烷基)的化合物在相应的式HO(1-4C-烷基)的溶剂中反应，得到式(V)的化合物(其中R5是1-4C-烷氧基)。
进一步替代地，式(V)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶以及R4具有上述含义，X1是卤素或-OS(O)2CF3，且R5的含义为1-4C-烷基或3-7C-环烷基)可以例如由相应的式(Xa)的化合物，通过用POCl3(在X1的含义为Cl的情况下)、PBr3或POBr(在X1的含义为Br的情况下)处理，或者用三氟磺酸酐(如果X1的含义为-OS(O)2CF3)处理来制备。
可以由相应的式(VII)的化合物与例如POCl3、PBr3、POBr或三氟磺酸酐，合成式(VI)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶以及R4具有上述含义，X1是卤素或-OS(O)2CF3)。
可以通过相应的式(IX)的杂芳基胺(amino heteroaromate)与式(VIII)的丙二酸酯(其中R’的含义为1-4C烷基)的缩合，制备式(VII)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶以及R4具有上述含义)。该反应可以例如在DMF中，在80-200℃的高温下，通过使用碱如二氮杂(1，3)二环[5.4.0]十一烷(DBU)或三丁胺来实现。
可以例如由相应的式(XI)的化合物与相应的式(IX)的化合物，制备式(Xa)的化合物(其中环B和与其稠合的嘧啶以及R4具有上述含义，R5是1-4C-烷基或3-7C-环烷基)。该反应可以例如在DMF中，在80-200℃的高温下，通过使用碱例如DBU或三丁胺来实现。
式(VIII)、(IX)和(XI)的化合物是可商购的，或可以由可商购的化合物，按照本领域的技术人员已知的方法制备。
反应路线2
反应路线2中的式(XII)和(XIII)的化合物(其中R1、R3、R4、R5、R6和R7具有上述含义)，可以由相应的式(XIV)和(XV)的化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)，与上述反应路线1中将式(III)的化合物转化为式(I)的化合物类似地，通过还原性胺化反应来制备。
可以通过相应的式(XVI)和(XVII)的化合物的卤化反应，直接合成式(XIV)和(XV)的化合物(其中R3、R4和R5具有上述含义，R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，R6是氢或1-4C-烷基，且R1是卤素)。例如通过用N-溴代琥珀酰亚胺(如果R1的含义为Br)、或N-氯代琥珀酰亚胺(如果R1的含义为Cl)、或N-碘代琥珀酰亚胺(如果R1的含义为I)处理。如果式(XIV)和(XV)中的R1的含义为F，则该转化可以例如在例如氯仿中，在80-130℃的温度下，通过分别用1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)处理来实现。
式(XIV)和(XV)的化合物(其中R1的含义为1-3C-烷基、3-7C-环烷基、-CN、2-4C-烯基和2-4C-炔基)，可以例如由相应的式(XIV)和(XV)的化合物(其中R1的含义为卤素)，例如通过使用本领域技术人员已知的Pd催化剂，例如Pd(PPh3)4或1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯，与金属有机试剂(例如但不限于1-3C-烷基-B(OH)2、1-3C-烷基-ZnCl、1-3C-烷基-ZnBr、1-3C-烷基-ZnI、3-7C-环烷基-B(OH)2、3-7C-环烷基-ZnCl、3-7C-环烷基-ZnBr、3-7C-环烷基-ZnI、2-4C-烯基-B(OH)2、2-4C-烯基-ZnCl、2-4C-烯基-ZnBr、2-4C-烯基-ZnI、2-4C-炔基-B(OH)2、2-4C-炔基-ZnCl、2-4C-炔基-ZnBr、2-4C-炔基-ZnI、Zn(CN)2和具有末端三键的2-4C-炔基)反应来得到。
可以由相应的式(XIV)和(XV)的化合物(其中R1的含义为1-4C-烯基或1-4C-炔基)，例如通过氢化，合成式(XIV)和(XV)的化合物(其中R1的含义为1-4C-烷基)。
反应路线2中的式(XVI)和(XVII)的化合物(其中R3、R4和R5具有上述含义，R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)，可以如在反应路线1中关于式(III)的化合物所述地制备。
如果反应路线2中的反应需要的话，为了合成式(XII)和(XIII)的化合物(其中R是-C(O)R6或-CH(R6)OH，且R6是氢或1-4C-烷基)，可以通过本领域的技术人员已知的适当保护基，保护某些或所有前体中的这些基团。可以通过本领域已知的方法除去所述保护基，使式(XII)和(XIII)的化合物(其中R是被保护的酮、醛或醇基)脱保护，得到相应的脱保护的化合物。
反应路线3
如反应路线3中所示，式(XVIII)的化合物(其中Ra和Rb中的一个具有R1的含义，另一个具有R3的含义，且其中R1、R3、R4、R6和R7具有上述含义)，可以由相应的式(XIX)的化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)与式(II)的化合物的还原性胺化反应来制备。与上述反应路线1中将式(III)的化合物转化为式(I)的化合物类似地，可以实现该还原性胺化反应。
式(XIX)的化合物(其中Ra和Rb中的一个具有R1的含义，另一个具有R3的含义，且其中R1、R3、R4具有上述含义，且其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)，可以由式(XX)的化合物(其中X2的含义为卤素或磺酸酯)与相应的式(XXI)的化合物的反应来制备。该反应可以例如在回流的乙醇中实现。
式(XX)的化合物是可商购的，或可以由可商购的化合物，按照本领域的技术人员已知的方法制备。
式(XXI)的化合物(其中R4具有上述含义，R的含义为-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)，可以例如由相应的式(XXII)的化合物，通过在甲醇中与盐酸胍和NaOCH3反应来制备。
式(XXII)的化合物(其中R4具有上述含义，R的含义为-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6、-CH(R6)OH或-CH2R6，且R6是氢或1-4C-烷基)，可以由相应的式(XXIII)的化合物制备。这可以例如通过在80-120℃的高温下，在DMF中，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应来实现。
式(XXIII)的化合物是可商购的，或可以由可商购的化合物，按照本领域的技术人员已知的方法制备。
如果反应路线3中的反应需要的话，为了合成式(XIX)的化合物(其中R是-C(O)O(1-4C-烷基)、-C(O)R6或-CH(R6)OH，且R6是氢或1-4C-烷基)，可以通过本领域的技术人员已知的适当保护基，保护某些或所有前体中的这些基团。可以通过本领域已知的方法除去所述保护基，使式(XIX)的化合物(其中R是被保护的酮、醛或醇基)脱保护，得到相应的脱保护的化合物。
本发明的一个优选的方面是用于制备根据实施例的权利要求1-5的化合物的方法。
任选地，式(I)的化合物可以被转化成它们的盐，或者，任选地，式(I)的化合物的盐可以被转化成游离的化合物。相应的方法是本领域的技术人员惯用的。
本领域的技术人员已知，如果在起始化合物或中间化合物上有多个反应中心，则可能需要用保护基暂时性地封闭一个或多个反应中心，以使反应具体在期望的反应中心处进行。关于大量的已证明的保护基的使用的详细描述见于例如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1999，第三版，或者P.Kocienski，Protecting Groups，ThiemeMedical Publishers，2000。
以本领域已知的方式分离和纯化本发明的化合物，例如，通过在真空中馏除溶剂，并且，将所得的剩余物从适当的溶剂中重结晶或使其接受一种常规的纯化方法(如在适当的载体材料上进行柱色谱法)。
本发明的式(I)的化合物的盐可以通过将游离化合物溶于适当的溶剂(例如，酮如丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮，醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇如甲醇、乙醇或异丙醇)中来得到，所述溶剂包含期望的酸或碱，或者之后向其中加入期望的酸或碱。可以根据是否涉及一元或多元酸或碱，并且根据期望哪一种盐，以等摩尔的定量比或与之不同的定量比，使用所述酸或碱制备盐。通过用所述盐的非溶剂过滤、再沉淀、沉淀，或者通过蒸发溶剂得到所述盐。所得的盐可以被转化成游离化合物，所述游离化合物反过来可以转化为盐。以这种方式，可以用本领域的技术人员已知的方法，将可以在工业规模的制备中例如作为过程产物而得到的药学上不可接受的盐转化成药学上可接受的盐。
可以通过例如不对称合成，在合成中使用手性起始化合物，并拆分合成中获得的对映体和非对映体混合物，得到本发明的化合物和盐的纯非对映体和纯对映体。
可以通过本领域的技术人员已知的方法，将对映体和非对映体混合物拆分为纯对映体和纯非对映体。优选地，通过结晶，特别是分级结晶，或者色谱法，分离非对映体混合物。对映体混合物可以例如通过与手性助剂形成非对映体，拆分所得的非对映体并除去所述手性助剂来分离。例如手性酸如苦杏仁酸可以用作手性助剂分离对映碱，手性碱可以用作手性助剂，通过形成非对映盐来分离对映酸。此外，分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂，分别由醇的对映体混合物或酸的对映体混合物，可以形成非对映衍生物例如非对映酯。而且，非对映络合物或非对映螯合物可以用于分离对映体混合物。或者，可以在色谱法中使用手性分离柱来拆分对映体混合物。另一个适于分离对映体的方法是酶法分离。
本领域的技术人员会理解，本发明不限于本文所述的具体实施方案，但覆盖所述实施方案的所有修改，这些修改在所附的权利要求所定义的本发明的精神和范围内。
以下实施例更为详细地说明本发明，而不是限制本发明。可以类似的方式制备其制备未明确地描述的本发明的其他化合物。
在实施例中提到的化合物及其盐代表本发明优选的实施方案和权利要求，所述权利要求覆盖如具体实施例所述的式(I)的化合物的残基(residue)的所有亚组合(subcombination). 在实验部分中，使用术语“根据”表示“类似地”使用所指的方法。
实施例 使用以下的缩写在实施例中，m.p.表示熔点，h或hrs表示小时，min表示分钟，conc.表示浓的，calc.表示理论值，fnd.表示测量值，EF表示基本公式(elemental formula)，MS表示质谱，M表示质谱中的分子离子，TLC薄层色谱法，HPLC表示高效液相色谱法，1H-NMR表示1H核磁共振分光检定法(化学位移表示为相对于作为内标的四甲基硅烷的ppm值，偶合常数J以Hz表示)，w/w表示重量/重量，RT表示室温(20-25℃)，DCM表示二氯甲烷，THF表示四氢呋喃，DMSO表示二甲基亚砜，DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，EtOAc表示乙酸乙酯，DIBAL表示二异丁基氢化铝，DCM表示二氯甲烷，ACN表示乙腈，且其他缩写具有本领域的技术人员惯知的含义。
实施例16-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步骤16-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5，7-二醇 将18,3g(0,0776mol)苯基丙二酸二乙酯和20.5g(0,0776mol)2-氨基咪唑硫酸盐溶于93ml DMF和35ml DBU中，并将混合物加热至100℃，保持15h。除去溶剂，将剩余物溶于水并通过用2mol/l HCl调节pH至1进行再沉淀。通过过滤收集沉淀物，得到期望的产物。
MS(M+1)228 步骤25，7-二氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 将8g 6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5，7-二醇溶于40ml POCl3和6,7ml(52,8mmol)二甲基苯胺。将混合物加热至100℃并保持2h。除去溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物中，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相。用氯化钠溶液洗涤合并的二氯甲烷相，经Na2SO4干燥，然后蒸发。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化剩余物，得到期望的产物。
MS(M+1)264 特征性1H NMR信号(200MHz，dDMSO)8.1(d，1H)；7.9(d，1H) 步骤37-氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 将10g 5，7-二氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶和7.3g锌/铜对悬浮于5ml冰醋酸、10ml甲醇和60ml THF中，将混合物加热至50℃，保持1h。将混合物经硅藻土(celite)过滤，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，然后蒸发，得到粗产物，即期望的产物和6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶的混合物。该混合物不经进一步纯化用于下一反应。
MS(M+1)230/232 特征性1H NMR信号(200MHz，dDMSO)9.1ppm(s，1H)；7.8(d，1H)；7.9(d，1H) 步骤44-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 向6g步骤3中得到的粗产物和5.1g 4-甲酰基苯基硼酸在210ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入0.96g二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和42ml 10％w/w碳酸钠溶液。在惰性气氛下将所得的混合物加热至80℃，保持15h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发。将剩余物悬浮于乙酸乙酯，在室温下搅拌所得的混合物2h。通过过滤收集产物，其不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)300 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10ppm(s，1H)，9.1ppm(s，1H)，8.0ppm(d，1H) 步骤56-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 将0,55ml三乙胺加入到0.5g 4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛在15ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入0.6g 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在15ml DMF中的溶液，然后加入0.25ml冰醋酸和700mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。2、4和20小时后，加入另三份NaBH(OAc)3，每份2当量。
24h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到期望的产物。
MS(M+1)513 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号9ppm(s，1H)；8.2ppm(1H)，3.5ppm(s，2H) 实施例26-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步骤16-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 在185℃，搅拌10g 1，2，4-三唑-3-胺和33.7g苯基丙二酸二乙酯在N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液过夜。用10％w/w NaOH溶液稀释该溶液，搅拌所得的混合物30min，分离有机相。水相用乙醚萃取，用浓HCl酸化直至产物完全沉淀，通过过滤收集沉淀，得到产物，不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)229 特征性1H NMR(200MHz，dDMSO)信号8.7ppm(s，1H) 步骤25，7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将2.45g 6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于4.1ml POCl3中，在100℃搅拌混合物4h，保持2h。除去溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物中，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相。经Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸发。粗产物不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)265 特征性1H NMR(200MHz，dDMSO)信号8.8ppm(s，1H) 步骤35-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 在环境温度下，将0.5g 5，7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、0.22ml冰醋酸、0.5ml甲醇、3ml THF和366mg Zn/Cu对的混合物搅拌3h。经硅藻土过滤混合物，然后蒸发至干，在硅胶上(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化剩余物，得到期望的产物。
MS(M+1)231/233 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号9.6ppm(s，1H)；8.8ppm(s，1H) 步骤44-(6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向130mg 5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和93mg 4-甲酰基苯基硼酸在5ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入1.2ml 10％w/w碳酸钠溶液和65mg四(三苯基膦)钯(0)，并在惰性气氛下将所得的混合物加热至90℃，保持18h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发，将剩余物悬浮于甲醇中。通过过滤分离收集结晶的产物，得到期望的产物。蒸发滤液至干，然后溶于乙酸乙酯，通过加入石油醚沉淀附加的产物。
MS(M+1)301 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号10ppm(s，1H)，9.6ppm(s，1H)；8.8ppm(d，1H) 步骤56-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶； 将0.09ml三乙胺加入到80mg 4-(6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在3ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入97mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在3ml DMF中的溶液，然后加入0.04ml冰醋酸和114mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。2、4和5小时后，加入另三份NaBH(OAc)3，每份2当量。
6h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到粗产物，通过RP HPLC(水、10mM NH4COOH、pH 3.7/ACN)进一步纯化粗产物。
MS(M+1)514 特征性1H NMR信号9.5ppm(s，1H)；8.7ppm(s，1H)，3.5ppm(s，2H) 实施例32-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例2或实施例37的方法，通过在第一步中使用5-甲基-1，2，4-三唑-3-胺，制备该化合物。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(d，1H)，3.5ppm(s，2H)；2,6ppm(s，3H) 实施例42-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例2或实施例37的方法，通过在第一步中使用5-环丙基-1，2，4-三唑-3-胺，制备该化合物。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(s，宽峰，1H) 实施例56-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例1的方法，通过在最后一步中使用2-(5-哌啶-4-基吡唑-3-基)吡啶*HCl(如Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；12；3；2002；383-386所述地制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例5。
MS(M+1)512 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.0ppm(s，1H)；6.6ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例66-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例1的方法，通过使用4-(5-哌啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-4-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例6。
MS(M+1)513 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号9.0ppm(s，1H)；3,5ppm(s，2H) 实施例72-环丁基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例2或实施例37的方法，通过在第一步中使用5-环丁基-1，2，4-三唑-3-胺，制备该化合物。
MS(M+1)568 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.3ppm(s，1H)；3.8ppm(quint.，1H) 实施例86-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-腈 步骤17-(4-甲酰基苯基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-腈 将350mg 4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如实施例11所述地制备)、5.6mg Zn、63.7mg Zn(CN)2和二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物悬浮于二甲基乙酰胺，并且在微波辐射下将混合物加热到160℃，保持45min。通过用水和二氯甲烷稀释混合物，萃取水层两次，并且经Na2SO4干燥合并的有机层，来进行后处理。通过蒸发溶剂和硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)分离化合物。
MS(M+1)325 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)，9.1ppm(s，1H)，8.7ppm(s，1H)； 步骤26-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-腈 将0.2ml三乙胺加入到260mg步骤1的产物在5ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入219mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在5ml DMF中的溶液，然后加入0.091ml冰醋酸和127mgNaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1.5、3和4小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。6h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)538 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号9.0ppm(s，1H)，3.5ppm(s，2H)； 实施例93-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步骤14-(3-氟-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 将500mg 4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如实施例1所述地制备)、880mg 1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)溶于25ml氯仿，并且在微波辐射下加热到120℃。保持45min和4h后，加入附加份数的200mg 1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)，并且继续在120℃加热。5h后，通过用水稀释，并用二氯甲烷萃取，对反应物进行后处理。经Na2SO4干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。在硅胶上(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化粗物质。
MS(M+1)318 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；8.9ppm(s，1H)；7.6ppm(d，1H)； 步骤23-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 将0.25ml三乙胺加入到391mg步骤1的产物在5ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入269mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在5ml DMF中的溶液，然后加入0.11ml冰醋酸和314mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。5小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量，22h后，通过蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)和随后的RP HPLC(水、10mMNH4COOH、pH 3.7/ACN)纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)531 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号8.8ppm(s，1H)；7.6ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H)； 实施例10N-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺 步骤17-氯-N-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺 将850mg 5，7-二氯-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶(如实施例1所述地制备)溶于18ml 8M的MeNH2甲醇溶液，并在室温下搅拌1.5h。用水稀释并冷却至0℃后，产物沉淀。通过过滤收集固体物质，用水洗涤两次，得到期望的物质。
MS(M+1)259 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号8.0ppm(d，1H)；2.3ppm(d，3H) 步骤24-[5-(甲基氨基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]苯甲醛 向550mg步骤1的产物和350mg 4-甲酰基苯基硼酸在10ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入55mg四(三苯基膦)钯(0)和4ml 10％w/w碳酸钠溶液，然后通过微波将所得的混合物加热2h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发。将剩余物悬浮于乙酸乙酯，在室温下搅拌所得的混合物2h。通过过滤收集产物，其不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)329 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.9ppm()；2.4ppm(d，3H) 步骤3N-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺 将0.15ml三乙胺加入到150mg反应2的产物在5ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入166mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在5ml DMF中的溶液，然后加入0.07ml冰醋酸和195mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。4和6小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。
24h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+8M NH3甲醇溶液])纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)329 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号3.4ppm(s，2H)；2.4ppm(d，3H) 实施例113-溴-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步骤14-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 将1.5g 4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如实施例1所述地制备)和0.9g NBS在30ml氯仿中回流1h。通过蒸馏除去溶剂，通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。
MS(M+1)378/380 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10ppm(s，1H)，9.7ppm(s，1H)；8.0(s，1H) 步骤23-溴-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 将0.177ml三乙胺加入到200mg 4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛在3ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入199mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在5ml DMF中的溶液，然后加入0.081ml冰醋酸和225mgNaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。2、5和22小时后，加入另三份NaBH(OAc)3，每份2当量。
24h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到期望的产物。
MS(M+1)591/593 实施例123-氯-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例11的方法，通过在步骤1中使用NCS代替NBS，合成实施例12。
MS(M+1)547 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号8.7ppm(s，1H)，7.9ppm(s，1H) 实施例133-乙炔基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步骤14-{6-苯基-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}苯甲醛 在氮气氛下，将400mg 4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如实施例11所述地制备)、820mg三甲基[(三丁基甲锡烷基)乙炔基]甲硅烷和60mg Pd(PPh3)4悬浮于8ml甲苯中。将混合物加热(微波)至130℃并保持1h。蒸发溶剂，通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。
MS(M+1)396 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10ppm(s，1H)，8.7ppm(s，1H)；8.2ppm(s，1H)；0.3ppm(s，9H) 步骤26-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1，2-a]嘧啶 将0.34ml三乙胺加入到400mg步骤1的产物在5ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入367mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在5ml DMF中的溶液，然后加入0.15ml冰醋酸和428mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。5小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。
22h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到期望的化合物和不包含三甲代甲硅烷基的化合物的混合物。该混合物用于下一反应。
MS(M+1)609 步骤33-乙炔基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 将350mg之前步骤所得的混合物和79mg K2CO3在5ml甲醇中搅拌3h。通过过滤收集沉淀的产物。
MS(M+1)537 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号8.2ppm(s，1H)，5.0ppm(s，1H) 实施例143-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例8的方法，通过在步骤1中使用MeZnCl代替Zn和ZnCN2，合成实施例14。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号8.7ppm(s，1H)，8.2ppm(s，1H)，2.6ppm(s，3H) 实施例156-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 步骤14-(6-苯基-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 将500mg 4-(3-溴-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如实施例11所述地制备)、180mg K2CO3、215mg Et4NCl、25mg PdCl2(PPh3)2和620mg三丁基(乙烯基)锡烷悬浮于10ml THF。将混合物加热至110℃并保持45min。通过用水稀释，并用二氯甲烷萃取，对该混合物进行后处理。经Na2SO4干燥有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化粗产物。
MS(M+1)326 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s，1H)；8.2ppm(s，1H)，6.0ppm(d，1H)5.4ppm(d，1H) 步骤26-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 将0.12ml三乙胺加入到120mg反应1的产物在3ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入134mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在5ml DMF中的溶液，然后加入0.055ml冰醋酸和157mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1、2、3.5、5和20小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。
24h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到期望的化合物。
特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号9.0ppm(s，1H)；8.1ppm(s，1H)；5.9ppm(d，1H)；5.3ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H) MS(M+1)539 实施例166-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 步骤11-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙醇 在氮气氛下加热Mg屑2.4g(0.1mol)和2ml 1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯(0.012mol)在THF(10ml)中的混合物，直到反应开始时结束加热。然后缓慢地加入附加的溶解在30ml THF中的1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯14.71ml(0.088mol)，反应物回流混合1h，以完全形成格式试剂。在0℃加入11.70ml苯乙醛(0.1mol)在100ml THF中的溶液，加入完成后回流反应物2h。通过倾入到饱和NH4Cl水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取，对混合物进行后处理。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，然后减压蒸发溶剂。棕黑色油状产物不经纯化用于下一步骤。
步骤21-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙酮 在10℃下，将29.16g(0.183mol)三氧化硫-吡啶复合物分批加入到33g1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙醇在二氯甲烷(540ml)、DMSO(140ml)和三乙胺(25.5ml)中的溶液中。将混合物缓慢地温热至室温并搅拌2h。加入水，分离有机相，用1mol/l HCl洗涤，然后用5％w/w硫代硫酸钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤3次。经硫酸钠干燥合并有机相，然后蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(正己烷/EtOAc)纯化剩余物，得到期望的产物。
MS(M+1)271 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号8.1ppm(d，2H)；7.6ppm(d，2H)；5.4ppm(s，1H)，4.3ppm(s，2H) 步骤31-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-3-(二甲基氨基)-2-苯基丙-2-烯-1-酮 在100℃下，将5g 1-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-2-苯基乙酮和4，43g N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在DMF中搅拌18h。除去溶剂，粗产物不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)326 步骤44-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-5-苯基嘧啶-2-胺 将5g步骤1的产物和3g盐酸胍溶于100ml甲醇中，加入2.7g NaOMe。将混合物加热至回流并持续17h。用水稀释混合物，然后产物沉淀，通过过滤收集并用水洗涤两次。
MS(M+1)322 步骤57-(4-甲酰基苯基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 将200mg步骤2的产物悬浮于5ml EtOH中，加入183mg 3-溴-2-氧代丙酸乙酯，回流下搅拌溶液5h。蒸发溶剂，将剩余物悬浮于水和异丙醇的混合物中，搅拌24h，最后通过过滤收集剩余物。该物质(118mg)不经进一步纯化用于下一步骤。
MS(M+1)372 步骤66-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 将0.1ml三乙胺加入到110mg步骤3的产物在5ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入108mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在5mlDMF中的溶液，然后加入0.045ml冰醋酸和127mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1.5和4小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。
5h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)585 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号9ppm(s，1H)，8.4ppm(s，1H)，1.4ppm(t，3H) 实施例172-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例16的方法，通过在步骤5中使用1-溴丁-2-酮替代3-溴-2-氧代丙酸乙酯，制备该化合物。
MS(M+1)541 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.0pm(s，1H)；7.7ppm(s，1H)，1，2ppm(t，3H) 实施例186-苯基-7-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例1的方法，通过使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)嘧啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和嘧啶-2-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例18。
MS(M+1)514 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.0pm(s，1H)；7.9ppm(d，1H)，)；7.7ppm(d，1H)，3.5ppm(s，2H) 实施例196-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步骤16-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 在185℃，搅拌9g 3-氨基吡唑和25，6g苯基丙二酸二乙酯在N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液过夜。冷却至室温后，反应混合物由两层组成。除去上层，下层用二氯甲烷和甲醇稀释。浓缩所得的溶液，并用乙醚和10％w/wNaOH溶液萃取。弃去有机层，然后用浓HCl酸化水层。通过过滤收集沉淀的产物。
MS(M+1)228 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号7.9ppm(d，1H) 步骤25，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 将3g 6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于6ml POCl3中，在100℃搅拌混合物20h并保持2h。除去溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物中，分离有机相，用二氯甲烷萃取水相。经Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸发，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。
MS(M+1)264 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号8.4ppm(d，1H)，6.9ppm(d，1H)， 步骤35-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 在50℃下，将1g 5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶、0.5ml冰醋酸、1ml甲醇、6ml THF和730mg Zn/Cu对的混合物搅拌3h。经硅藻土过滤混合物，然后蒸发至干，在硅胶上(己烷/乙酸乙酯)纯化剩余物，得到550mg期望的产物和起始物质的1∶1混合物，该混合物不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)230 步骤44-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向300mg得自步骤3的混合物和360mg 4-甲酰基苯基硼酸在9ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入1.8ml 10％w/w碳酸钠溶液和36mg二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)，并在惰性气氛下将所得的混合物加热至80℃，保持18h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物。使产物从乙酸乙酯中结晶。
MS(M+1)300 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10ppm(s，1H)，9.2ppm(s，1H)；8.3ppm(m，1H) 步骤56-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 将0.2ml三乙胺加入到140mg 4-(6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在7ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入170mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl在7ml DMF中的溶液，然后加入0.25ml冰醋酸和200mgNaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。2、4和20小时后，加入另三份NaBH(OAc)3，每份2当量。
24h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)和反相HPLC(水、10mM NH4COOH、pH 3.7/ACN)纯化剩余物，得到期望的产物。
MS(M+1)513 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.2ppm(s，1H)；8.7ppm(d，1H)，)；6.8ppm(d，1H)，3.5ppm(s，2H) 步骤66-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐 可以通过向6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的甲醇溶液加入盐酸溶液(5，84N，在甲醇中)，并在室温下搅拌至少1小时，然后从固体产物中除去溶剂，而得到该盐酸盐。
实施例206-苯基-7-(4-{[4-(4-吡啶-2-基咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例1的方法制备该化合物。
MS(M+1)512 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.0ppm(s，1H)；8.5ppm(d，1H)；7.9ppm(d，1H)；4.1ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例216-苯基-7-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶； 根据实施例1的方法，通过使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡嗪(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡嗪-2-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例21。
MS(M+1)514 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.2ppm(s，1H)；9.0ppm(s，1H)；7.9ppm(d，1H)；7.7ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例223-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步骤14-(3-乙基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 将100mg 4-(6-苯基-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如实施例15所述地制备)溶于5ml THF和5ml EtOH的混合物中。加入10mg 10％Pd/C，然后在氢气氛下搅拌混合物2h。经硅藻土过滤混合物，然后蒸发溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。
MS(M+1)328 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号10.0ppm(s，1H)；8.8ppm(s，1H)；7.7ppm(s，1H)；3.0ppm(qu，2H)；1.3ppm(t，3H) 步骤23-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 将0.15ml三乙胺加入到150mg 4-(3-乙基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛在3ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入160mg 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶*2HCl在3ml DMF中的溶液，然后加入0.07ml冰醋酸和195mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。6小时后，加入另三份NaBH(OAc)3，每份2当量。
20h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物。
MS(M+1)541 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号8.7ppm(s，1H)；7.6ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)；3.0ppm(q，2H)；1.3ppm(t，3H) 实施例236-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(外消旋混合物) 步骤11-[4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯基]乙醇(外消旋混合物) 将100mg 4-(6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛(如实施例1所述地制备)溶于2ml THF中，加入1ml 2M MeZnCl溶液。加热(100℃，微波)混合物2h，然后冷却至室温，并用二氯甲烷和水的混合物萃取。经硫酸钠干燥有机层，然后蒸发溶剂。
通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化粗产物。
MS(M+1)316 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.0ppm(s，1H)；7.9ppm(d，1H)；7.8ppm(d，1H)；4.7ppm(m，1H)，1.2ppm(d，3H) 步骤27-[4-(1-溴乙基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶(外消旋混合物) 将100mg步骤1的产物溶于二氯甲烷中，然后冷却至0℃，加入86mgPBr3。在室温搅拌混合物24h。加入冰，用二氯甲烷和水萃取混合物，经Na2SO4干燥有机层，然后蒸发溶剂。
粗产物不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)378/380 步骤36-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(外消旋混合物) 向0.2g 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在7ml DMF中的溶液加入120mg溶于1ml甲醇中的得自步骤2的产物，搅拌混合物20h。浓缩混合物，通过反相HPLC(水、10mM NH4COOH、pH 3.7/ACN)纯化粗产物。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号7.8ppm(d，1H)；8.0ppm(d，1H)；3.5ppm(m，1H)；1.3ppm(d，3H) 步骤46-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(E)-丁烯二酸盐 通过向6-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶的丙酮溶液加入足量(E)-丁烯二酸，可以得到该丁烯酸盐，其为固体。在室温下搅拌混合物5-24h后，可以通过过滤分离产物，然后干燥。
实施例243-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例9的方法，通过使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡嗪(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡嗪-2-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例24。
MS(M+1)532 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.2ppm(s，1H)；8.8ppm(s，1H)，7.6ppm(d，1H)，3.5ppm(s，2H) 实施例253-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例9的方法，通过使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)嘧啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和嘧啶-2-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例25。
MS(M+1)532 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号8.8ppm(s，1H)，7.6ppm(d，1H)，3.5ppm(s，2H) 实施例266-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例16的方法，通过在步骤5中使用3-溴-1，1，1-三氟丙酮替代3-溴-2-氧代丙酸乙酯，制备该化合物。
MS(M+1)581 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.0ppm(s，1H)；8.4ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)； 实施例275-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 步骤15-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-醇 将3.8g 1，2，4-三唑-3-胺和6g 3-氧代-2-苯基丁酸乙酯的溶液悬浮在32mlDMF和32ml N，N-二丁基丁-1-胺的混合物中，通过微波辐射加热到180℃，保持10h。用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水层两次，并且经Na2SO4干燥合并的有机层，然后浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。
MS(M+1)226 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号7.1ppm(d，1H)；2.3ppm(s，3H) 步骤27-氯-5-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 将250mg步骤1的产物和10ml POCl3加热到100℃，保持1h。通过蒸馏除去过量的POCl3，用冰处理剩余物，然后用二氯甲烷稀释。分离各相，用二氯甲烷萃取水层两次，并且经Na2SO4干燥合并的有机层，然后浓缩，得到粗产物。
MS(M+1)244 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号8.4ppm(d，1H)；8.3ppm(d，1H)；2.6ppm(s，3H) 步骤34-(5-甲基-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)苯甲醛 向220mg步骤2所得的产物和131mg 4-甲酰基苯基硼酸在10ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入25mg二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和7ml 10％w/w碳酸钠溶液，并在惰性气氛下通过微波辐射将所得的混合物加热至120℃，保持1h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并有机层，然后蒸发。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。
MS(M+1)314 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号10.0ppm(s，1H)；8.1ppm(d，1H)；7.8ppm(d，2H)；7.5ppm(d，2H)；2.6ppm(s，3H) 步骤45-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 将0.11ml三乙胺加入到105mg步骤3的产物在5ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入0.122g 2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在5ml DMF中的溶液，然后加入0.05ml冰醋酸和144mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。2、4、6和7小时后，加入另三份NaBH(OAc)3，每份2当量。
9h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到期望的产物。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号8.1ppm(d，1H)；7.8ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.5ppm(s，3H) 步骤55-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶2，3-二羟基丁二酸盐 通过向5-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶的甲醇溶液加入足量2，3-二羟基丁二酸，可以得到产物。搅拌混合物5-24h后，可以通过过滤和干燥得到产物。
实施例282-异丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步骤12-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 在185℃，搅拌5.00g 3-氨基-5-异丙基-1，2，4-三唑和11.24g苯基丙二酸二乙酯在18ml N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液过夜。用20％w/w NaOH溶液稀释该溶液，搅拌所得的混合物30min。用乙醚洗涤水层，然后在0℃用浓HCl酸化，直至产物完全沉淀。通过过滤收集沉淀，得到产物，其不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)271 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号3.1(s，1H)；1.3(d，6H) 步骤25，7-二氯-2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将6.1g 2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于13mlPOCl3中。加入4.20g N，N-二甲基苯胺，并将混合物在100℃搅拌2h。除去溶剂，用冰和水处理剩余物，直至产物沉淀。通过过滤收集沉淀，得到产物，其不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)307 特征性1H NMR(200MHz，dDMSO)信号7.6ppm(m，3H)；7.4ppm(m，2H)；1.4ppm(d，6H) 步骤35-氯-2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将6.00g 5，7-二氯-2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶溶于360ml二氯甲烷中。加入360ml盐水、120ml氨溶液25％w/w和6.00g锌粉，然后在室温下搅拌混合物3h。将反应混合物经硅藻土过滤，用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。经Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸发。粗产物包含5，7-二氯-2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。将粗产物再溶于二氯甲烷。加入360ml盐水、120ml氨溶液25％w/w和6.00g锌粉，然后在室温下搅拌混合物2h。将反应混合物经硅藻土过滤，用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。产物不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)273 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.5ppm(s，1H)；1.4ppm(d，6H) 步骤44-(2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向5.30g 5-氯-2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和3.80g 4-甲酰基苯基硼酸在160ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入33ml 10％w/w碳酸钠溶液和0.71g二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)，并在惰性气氛下将所得的混合物加热至90℃，保持18h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并有机层，然后蒸发溶剂，将剩余物悬浮于乙酸乙酯中。过滤不溶的固体，蒸发滤液。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化剩余物，得到产物。
MS(M+1)343 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10ppm(s，1H)；9.5ppm(s，1H)；1.4ppm(d，6H) 步骤52-异丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将2.2ml三乙胺加入到1.90g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl (根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在140ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入2.30g4-(2-异丙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在140ml DMF中的溶液，然后加入2.4ml冰醋酸和3.0g NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。2、4、5和8小时后，加入另四份NaBH(OAc)3，每份2当量。20h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7MNH3甲醇溶液])纯化剩余物，得到产物。
MS(M+1)556 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号9.4ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)；1.4ppm(d，6H) 步骤62-异丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐 通过向2-异丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的丙酮溶液加入足量2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸，可以得到产物，其为固体。搅拌混合物5-24h后，可以过滤产物，然后干燥。
实施例297-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步骤15-氯-7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 将1.00g 5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例19所述地制备)溶于20ml甲醇和20ml二氯甲烷中。在0℃加入1.2g甲醇钠，并在室温下搅拌2h。用水和二氯甲烷稀释溶液。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。经Na2SO4干燥合并有机层，然后蒸发溶剂。粗产物不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)260 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号8.3ppm(d，1H)；6.7ppm(d，1H)；4.1ppm(s，3H) 步骤24-(7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向1.00g 5-氯-7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶和0.69g 4-甲酰基苯基硼酸在20ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液加入7.3ml 10％w/w碳酸钠溶液和0.14g二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)。将混合物在微波辐射下加热至120℃并保持45min。通过用水稀释，并用二氯甲烷萃取，对该混合物进行后处理。经Na2SO4干燥有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(甲醇/二氯甲烷)纯化粗产物。
MS(M+1)330 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；8.3ppm(d，1H)；6.7ppm(d，1H) 步骤37-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 将0.32ml三乙胺加入到0.42g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在10ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入0.37g 4-(7-甲氧基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在10ml DMF中的溶液，然后加入0.15ml冰醋酸和0，43g NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1、2、3和7小时后，加入另四份NaBH(OAc)3，每份2当量。20h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])纯化剩余物，得到产物。
MS(M+1)543 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号8.3ppm(d，1H)；6.7ppm(d，1H)；4.2ppm(s，3H)；3.5ppm(s，2H) 实施例303-氯-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步骤14-(3-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 将0.4g 6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如实施例19所述地制备)和0.19g N-氯代琥珀酰亚胺在10ml氯仿中回流5d。通过蒸馏除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化粗产物。
MS(M+1)334 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.3ppm(s，1H)；8.5ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 步骤23-氯-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 将0.29ml三乙胺加入到0.33g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在10ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入0.30g 4-(3-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在10ml DMF中的溶液，然后加入0.14ml冰醋酸和0,38g NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。每隔2小时地，加入另六份NaBH(OAc)3，每份2当量。
24h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇])纯化剩余物，得到产物。将剩余物悬浮于甲醇中。通过过滤分离结晶的产物，得到期望的产物。
MS(M+1)547 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.2ppm(s，1H)；8.4ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例313-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步骤14-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 将1，0g 6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如实施例19所述地制备)和0.65g N-溴代琥珀酰亚胺在30ml氯仿中回流5h。通过用水稀释，并用二氯甲烷萃取，对该混合物进行后处理。经Na2SO4干燥有机层，然后浓缩，得到粗产物，将其悬浮于乙酸乙酯/石油醚中。通过过滤分离期望的固体产物。
MS(M+1)378/380 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.3ppm(s，1H)；8.5ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 步骤23-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 将0.29ml三乙胺加入到0.33g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在10ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入0.34g 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在10ml DMF中的溶液，然后加入0.14ml冰醋酸和0,38g NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。每隔2小时地，加入另五份NaBH(OAc)3，每份2当量。24h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇])纯化剩余物。将纯化的产物悬浮于甲醇中，然后通过过滤收集。
MS(M+1)591/593 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.2ppm(s，1H)；8.4ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 步骤33-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶4-甲基苯磺酸盐 通过向3-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的丙酮溶液加入4-甲基苯磺酸一水合物，可以得到产物，其为固体。在室温下搅拌5-24h后，可以分离产物。
实施例326-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈 步骤15-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈 将400mg 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如实施例31所述地制备)、7.0mg锌粉、75.0mg Zn(CN)2和39.0mg二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物悬浮于10ml二甲基乙酰胺中，然后将混合物在微波辐射下加热至160℃并保持45min。通过用水和二氯甲烷稀释混合物，萃取水层两次，并且经Na2SO4干燥合并的有机层，来进行后处理。通过蒸发溶剂和硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)分离化合物。
MS(M+1)325 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.5ppm(s，1H)；8.9ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 步骤26-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-腈 将0.12ml三乙胺加入到0.12g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在5ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入0.13g 5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈在5ml DMF中的溶液，然后加入0.06ml冰醋酸和0,16g NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1.5、3、4、6和8小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。9h后，通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物。将剩余物悬浮于氨溶液(7N，在甲醇中)中。通过过滤分离期望的产物。
MS(M+1)538 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号9.4ppm(s，1H)；8.9ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例333-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步骤14-{6-苯基-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛 在氮气氛下，将400mg 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如实施例31所述地制备)、820mg三甲基[(三丁基甲锡烷基)乙炔基]甲硅烷、60mg Pd(PPh3)4悬浮于8ml甲苯中。将混合物加热(微波辐射)至130℃并保持1h。通过用水稀释，并用二氯甲烷萃取，对该混合物进行后处理。经Na2SO4干燥合并的有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化粗产物。
MS(M+1)396和428[MH++32(MeOH)] 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.3ppm(s，1H)；8.5ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；0.3ppm(s，9H) 步骤26-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡唑并[1，5-a]嘧啶 将0.26ml三乙胺加入到0.30g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在10ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入0.33g 4-{6-苯基-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛在10ml DMF中的溶液，然后加入0.12ml冰醋酸和0,35g NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1.5、3、6和8小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。22h后，通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)609 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.2ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；0.3ppm(s，9H) 步骤33-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 将250mg 6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]吡唑并[1，5-a]嘧啶和114mg K2CO3在5ml甲醇和5ml二氯甲烷中搅拌7h。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)537 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号9.2ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；8.5ppm(s，1H)；4.3ppm(s，1H)；3,5ppm(s，2H) 实施例343-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步骤14-(6-苯基-3-乙烯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 在氮气氛下，将400mg 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如实施例31所述地制备)、504mg三丁基(乙烯基)锡烷、176mg氯化四乙铵、147mg K2CO3和19mg Pd(PPh3)2Cl2悬浮于10ml THF中。将混合物加热(微波辐射)至110℃并保持45min。通过用水稀释，并用二氯甲烷萃取，对该混合物进行后处理。经Na2SO4干燥合并的有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化粗产物。
MS(M+1)326 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.2ppm(s，1H)；8.5ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；6.9ppm(q，1H)；6.1ppm(d，1H)，5.3ppm(d，1H) 步骤24-(3-乙基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 将275mg 4-(6-苯基-3-乙烯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛溶于10mlTHF和10ml乙醇中。加入Pd/C(10％w/w)，然后在H2气氛下于室温下搅拌1.5h。将混合物经硅藻土过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)328 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s，1H)；8.2ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；2.8ppm(q，2H)；1.3ppm(t，3H) 步骤33-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 将0.19ml三乙胺加入到0.22g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在5ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入0.20g 4-(3-乙基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在5ml DMF中的溶液，然后加入0.09ml冰醋酸和0,26g NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1、2、3、5和8小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。9h后，通过蒸发除去溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)541 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号9.0ppm(s，1H)；8.7ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)；1.3ppm(t，3H) 步骤43-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸盐 通过向3-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的丙酮溶液加入足量(E)-丁烯二酸，可以得到该丁烯酸盐。在室温下搅拌5-24h后，可以过滤产物并干燥。
实施例357-[4-({4-[5-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例1的方法，通过使用4-甲基-2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-甲基吡啶-2-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例35。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.0ppm(s，1H)；8.5ppm(m，1H)；7.8ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.4ppm(s，3H) 实施例367-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例1的方法，通过使用2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和6-甲基吡啶-2-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例36。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.0ppm(s，1H)；7.9ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 实施例372-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步骤12-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 在185℃，搅拌25.0g 3-氨基-5-甲基三唑和66.0ml苯基丙二酸二乙酯在100ml N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液20h。冷却至室温后，反应混合物由两层组成。除去上层，下层用10％w/w NaOH溶液和水稀释。用乙醚萃取水层，然后用浓HCl酸化，直至产物完全沉淀。通过过滤收集沉淀，得到产物，其不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)243 特征性1H NMR(200MHz，dDMSO)信号7.4ppm(m，2H)；7.3ppm(m，2H)；7,2ppm(m，1H)；2.4ppm(s，3H) 步骤25，7-二氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将35.0g 2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于80mlPOCl3中，然后加入27.47ml N，N-二甲基苯胺。将混合物在100℃下搅拌1h。除去过量的POCl3，将剩余物溶于二氯甲烷、水和冰的混合物中。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。经Na2SO4干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。粗产物不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)279 步骤35-氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将34.5g 5，7-二氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶溶于500ml二氯甲烷中。加入500ml盐水、250ml氨溶液25％w/w和34.0g锌粉，然后在室温下搅拌混合物1h。将反应混合物经硅藻土过滤，用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。经Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到期望的化合物。
MS(M+1)245 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.45ppm(s，1H)；2.6ppm(s，3H) 步骤44-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向6.90g 5-氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和4.65g 4-甲酰基苯基硼酸在100ml1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入55ml 10％w/w碳酸钠溶液和1.03g二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)。在惰性气氛下将所得的混合物加热至90℃，保持18h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到期望的产物。
MS(M+1)315 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.4ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；2.6ppm(s，3H) 步骤52-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将8.03ml三乙胺加入到9.13g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在150ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入7.90g 4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在150mlDMF中的溶液，然后加入4.14ml冰醋酸和10.65g NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1.5、2.5、3.5、4.5和6小时后，加入另5份NaBH(OAc)3，每份2当量。8小时后，通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])纯化剩余物。将固体剩余物悬浮于乙醚/甲醇(9∶1)，在环境温度下搅拌18小时。通过过滤收集期望的产物，然后干燥。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 步骤62-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸盐 向2.0g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶在40ml丙酮中的溶液加入0.484g(E)-丁烯二酸。将反应混合物在环境温度下搅拌18h。通过过滤收集期望的化合物，然后干燥。
特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；6.6ppm(s，2H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 步骤7类似地，可以得到2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(Z)-丁烯二酸盐 步骤82-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶丙二酸盐 向3.0g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例37所述地制备)在50ml丙酮中的溶液滴加0.725g丙二酸在10ml丙酮的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌18h。通过过滤收集期望的化合物，然后干燥。
特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；6.0ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 实施例383-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步骤14-(3-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向0.50g 4-(3-溴-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如实施例31所述地制备)和0,12g甲基硼酸在17ml甲苯中的混合物加入0.83g磷酸三钾、0,029g乙酸钯和0.11g S-PHOS。将反应混合物在微波辐射下加热至120℃并保持1h。通过用水稀释，并用二氯甲烷萃取，对该混合物进行后处理。经Na2SO4干燥有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化粗产物。
MS(M+1)314 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；2.4ppm(s，3H) 步骤23-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 将0.36ml三乙胺加入到0.41g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在10ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入0.35g 4-(3-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在10ml DMF中的溶液，然后加入0.17ml冰醋酸和0,48g NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1、2、4、5、8和24小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。27h后，通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])纯化剩余物，得到期望的化合物，通过加入甲醇使其沉淀。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.0ppm(s，1H)；8.6ppm(m，1H)；8.1ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.4ppm(s，3H) 实施例392，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步骤12，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇 将1.5g 3-氨基-5-甲基三唑和3.3g 3-氧代-2-苯基丁酸乙酯的溶液溶于21ml DMF和21ml N，N-二丁基丁-1-胺的混合物中，通过微波辐射加热到180℃，保持6h。反应混合物形成两个相。分离并浓缩DMF相。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物。
MS(M+1)241 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号13.0ppm(m，1H)；2.3ppm(m，6H) 步骤25-氯-2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将1.34g步骤1的产物悬浮于20ml POCl3。加入1.06ml N，N-二甲基苯胺，并将混合物加热到100℃，保持45min。通过蒸馏除去过量的POCl3，用冰处理剩余物。期望的产物沉淀，通过过滤收集。
MS(M+1)259 特征性2H NMR(dDMSO，300MHz)信号7.6ppm(m，3H)；7.4ppm(m，2H)；2.6ppm(s，3H)；2.6ppm(s，3H) 步骤34-(2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向1.25g 5-氯-2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和0.87g 4-甲酰基苯基硼酸在25ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入0.18g二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和9.30ml 10％w/w碳酸钠溶液。在惰性气氛下，通过微波辐射将所得的混合物加热至110℃，保持45min。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物。将期望的产物悬浮于乙酸乙酯/石油醚中，然后通过过滤分离。
MS(M+1)329 特征性2H NMR(dDMSO，300MHz)信号10.0ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.5ppm(m，2H)；2.6ppm(s，3H)；2.6ppm(s，3H) 步骤42，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将0.49ml三乙胺加入到0.55g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在15ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入0.50g 4-(2，7-二甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在15mlDMF中的溶液，然后加入0.23ml冰醋酸和0,64g NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1、2、3、5和7小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。20h后，通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)542 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号8.7ppm(m，1H)；3.5ppm(m，1H)；2.6ppm(s，3H)；2.6ppm(s，3H) 实施例402-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步骤12-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 在185℃，搅拌5.00g 3-氨基-5-乙基-1，2，4-三唑和15.00g苯基丙二酸二乙酯在18ml N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液过夜。用5N NaOH溶液稀释该溶液，搅拌所得的混合物30min。用乙醚洗涤水层，然后在0℃用浓HCl酸化，直至产物完全沉淀。通过过滤收集沉淀，得到产物，其不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)257 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号7.4ppm(m，2H)；7.3ppm(m，2H)；7.1ppm(m，1H)；2.8ppm(q，2H)；1.3ppm(t，3H) 步骤25，7-二氯-2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将5.7g 2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于12mlPOCl3中。加入4.30ml N，N-二甲基苯胺，并将混合物在100℃搅拌20h。除去溶剂，用冰和水处理剩余物，直至产物沉淀。通过过滤收集沉淀，得到产物，其不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)293 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号2.9ppm(q，2H)；1.4ppm(t，3H) 步骤35-氯-2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将6.00g 5，7-二氯-2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶溶于180ml二氯甲烷中。加入180ml饱和的盐水、120ml氨溶液25％w/w和6.00g锌粉，然后在室温下搅拌混合物3h。将反应混合物经硅藻土过滤，用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。经Na2SO4干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。剩余物包含2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶。该混合物不经进一步纯化用于下一反应。
MS(M+1)259 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.5ppm(s，1H)；2.9ppm(q，2H)；1.4ppm(t，3H) 步骤44-(2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向3.90g步骤3中得到的粗产物和3.00g 4-甲酰基苯基硼酸在180ml1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入0.55g二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)和25ml 10％w/w碳酸钠溶液。在惰性气氛下将所得的混合物加热至90℃，保持20h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂，将剩余物悬浮于乙酸乙酯中。通过过滤分离粗产物，将其在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇)。
MS(M+1)329 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.5ppm(s，1H)；2.9ppm(q，2H)；1.4ppm(t，3H) 步骤52-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将3.5ml三乙胺加入到3.51g 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在100ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入2.30g4-(2-乙基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在100ml DMF中的溶液，然后加入1.44ml冰醋酸和4.1g NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。2、4.5和8小时后，加入另四份NaBH(OAc)3，每份2当量。20h后，通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])纯化剩余物，得到产物。
MS(M+1)542 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.6ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；1.4ppm(t，3H) 步骤62-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸盐 通过向2-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的丙酮溶液加入足量(E)-丁烯二酸，可以得到该产物。在室温下搅拌5-24h后，可以过滤产物并干燥。
实施例412-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐 向在77ml甲醇中的8.08g 2-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例4所述地制备)加入2.50ml盐酸溶液(5.84N，在甲醇中)。在室温搅拌混合物1h。除去溶剂，得到期望的产物。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H) 实施例422-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐 向在88ml甲醇中的8.79g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例37所述地制备)加入2.85ml盐酸溶液(5.84N，在甲醇中)。在室温搅拌混合物1h。除去溶剂，得到期望的产物。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；2.6ppm(s，3H) 实施例432-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步骤12-三甲代甲硅烷基噻唑 在-70℃下，向40.6ml正丁基锂(1,6M己烷溶液)和18ml乙醚的混合物滴加5.03g噻唑溶于59ml乙醚的溶液。30min后，在-70℃下，加入6.41g氯化三甲基硅烷溶于59ml乙醚的溶液。在-70℃搅拌反应混合物1h，使其温热至室温。用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物，经Na2SO4干燥，然后蒸发溶剂。蒸馏剩余物，得到期望的产物。
步骤2噻唑-2-基亚氨基羰基肼 在70℃下，搅拌10.0g 2-三甲代甲硅烷基噻唑和11.5g甲苯磺酰氰5h。用THF稀释混合物，在10℃下加入9.83g水合肼。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化剩余物，得到期望的产物。
步骤34-[N`-(亚氨基噻唑-2-基甲基)肼基羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯 将8.65g哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯溶于二氯甲烷，然后分批加入6.12g1，1-羰基二咪唑。缓慢加入5.45g噻唑-2-基亚氨基羰基肼，然后在室温下搅拌混合物18小时。通过蒸发除去溶剂，用水洗涤剩余物。干燥粗产物，不经进一步纯化加以使用。
步骤44-(5-噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 将8.00g 4-[N`-(亚氨基噻唑-2-基甲基)肼基羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯加热到220℃。将澄清的熔化物在该温度下搅拌15min。将熔化物冷却至80℃，小心地加入42ml乙醇。除去溶剂，得到粗产物，为期望的产物和4-(5-噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶的混合物。该混合物不经进一步纯化用于下一反应。
步骤54-(5-噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶盐酸盐 将步骤4中得到的7.59g粗产物的混合物溶于二噁烷，缓慢地加入68ml4M盐酸二噁烷溶液。产物显示为油。加入542ml甲醇后，该油溶解。搅拌溶液过夜，直至晶状产物沉淀。
步骤62-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将0.25ml三乙胺加入到225mg 4-(5-噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶盐酸盐在7.6ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入250mg 4-(2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如实施例37所述地制备)在7.6mlDMF中的溶液，然后加入0.11ml冰醋酸和337mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。在3天内，加入另六份NaBH(OAc)3，每份2当量。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)534 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.3ppm(s，1H)；7.9ppm(m，1H)；7.8ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 步骤72-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐 通过向2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶的甲醇溶液加入足量盐酸溶液(5，84N，在甲醇中)，可以得到该盐酸盐。搅拌1h后，可以过滤该盐酸盐，然后干燥。
实施例442-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步骤12-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 在185℃，搅拌4.5g 5-氨基-3-甲基吡唑和12.2ml苯基丙二酸二乙酯在N，N-二丁基丁-1-胺中的溶液过夜。冷却至室温后，反应混合物形成两层。除去上层，下层用二氯甲烷和甲醇稀释。浓缩所得的溶液，并用乙醚和10％w/w NaOH溶液萃取。弃去有机层，然后用浓HCl酸化水层。通过过滤收集沉淀的产物。
MS(M-1)240 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号5,9ppm(s，1H)；2.3ppm(s，3H) 步骤25，7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 将6.1g 2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于15ml POCl3中。加入5.00ml N，N-二甲基苯胺，并将混合物在100℃搅拌3h。除去过量POCl3，用冰和水处理剩余物，直至产物沉淀。通过过滤收集沉淀，在硅胶上纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到期望的产物。
MS(M+1)278 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号7.5ppm(m，5H)；6.7ppm(s，1H) 步骤35-氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 将2.47g 5，7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于80ml二氯甲烷中。加入80ml盐水、40ml氨溶液25％w/w和2.47g锌粉，然后在室温下搅拌混合物2d。在4天内，加入另四份锌粉，每份4.2当量。
将反应混合物经硅藻土过滤，用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。经Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸发溶剂。在硅胶上纯化剩余物(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到期望的产物。
MS(M+1)244 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.1ppm(s，1H)；6.6ppm(s，1H)；2.4ppm(s，3H) 步骤44-(2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向1.35g 5-氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶和1.04g 4-甲酰基苯基硼酸在20ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入10.8ml 10％w/w碳酸钠溶液和120mg二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)。在惰性气氛下，通过微波辐射将所得的混合物加热至100℃，保持75min。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物，得到期望的产物。
MS(M+1)314 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.1ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.5ppm(m，2H)； 步骤56-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 将0.51ml三乙胺加入到581mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在15ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入500mg 4-(2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在15ml DMF中的溶液，然后加入0.23ml冰醋酸和676mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。在8小时内，加入另五份NaBH(OAc)3，每份2当量。24h后，通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.0ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；6.6ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.4ppm(s，3H) 步骤66-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐 通过向6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的甲醇溶液加入盐酸溶液(5，84N，在甲醇中)，可以得到该盐酸盐。搅拌混合物1h后，可以过滤该盐酸盐，然后干燥。
实施例452-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例37的方法，通过使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)嘧啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和嘧啶-2-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例45。
MS(M+1)529 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.9ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 实施例462-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例37的方法，通过在最后一步中使用2-(3-哌啶-4-基吡唑-3-基)吡啶*HCl(如Bioo rg.Med.Chem.Lett.；EN；12；3；2002；383-386所述地制备)替代2-(3-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例45。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.3ppm(s，1H)；8.5ppm(m，1H)；6.6ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 实施例472-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例37的方法，通过使用4-(5-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-4-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例47。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(d，2H)；7.9ppm(d，2H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 实施例482-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例45的方法，通过在第一步中使用3-环丙基-1H-吡唑-5胺，制备该化合物。
MS(M+1)553 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.0ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；6.5ppm(s，1H)；3,5ppm(s，2H)；1.1ppm(m，2H)；0.9ppm(m，2H) 实施例492，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例40的方法，通过在第一步中使用3-氨基-5-甲基吡唑，制备该化合物。
MS(M+1)541 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号8.7ppm(m，1H)；6.6ppm(s，1H)；2.6ppm(s，3H)；2.6ppm(s，3H) 实施例505-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 步骤15，7-二氯-6-噻吩-3-基吡唑并[1，5-a]嘧啶 在2分钟内，向3.80g 3-氨基吡唑和8.50g 3-噻吩基丙二酸滴加106mlPOCl3，然后在90℃搅拌48小时。将混合物倾到冰上，并搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，然后溶于温乙醇。母液添加氢氧化钠和乙酸乙酯。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。经Na2SO4干燥有机层，然后蒸发溶剂。
步骤25-氯-6-噻吩-3-基吡唑并[1，5-a]嘧啶 将2.450g 5，7-二氯-2-甲基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于79ml二氯甲烷中。加入79ml盐水、40ml氨溶液25％w/w和2.54g锌粉，然后在60℃下搅拌混合物1.5h。将反应混合物经沙过滤，用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。经Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸发溶剂。在硅胶上纯化剩余物(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到期望的产物。
步骤34-[6-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛 向276mg 5-氯-6-噻吩-3-基吡唑并[1，5-a]嘧啶和228mg 4-甲酰基苯基硼酸在13ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入1.8ml 10％w/w碳酸钠溶液和48mg二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)。在惰性气氛下将所得的混合物加热至80℃，保持7h。加入附加份数的4-甲酰基苯基硼酸(每份228mg)和二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(每份48mg)，然后将混合物加热到80℃，保持2h。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。在乙醚中搅拌固体剩余物，过滤，干燥，得到期望的产物。
步骤42，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 将175mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)、0.19ml三乙胺、148mg 4-[6-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛和0,038ml异丙醇钛(IV)在12ml无水THF中搅拌过夜。向该溶液加入62mg氰基硼氢化钠，在室温搅拌混合物1h。然后，蒸发溶剂，在硅胶上纯化剩余物(氯仿/甲醇)，得到期望的产物。
MS(M+1)519 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.1ppm(s，1H)；8.6ppm(m，1H)；6.8ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 步骤52，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸盐 通过向2，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的丙酮溶液加入足量(E)-丁烯二酸，可以得到该产物。搅拌5-24h后，可以分离产物。
实施例517-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例50的方法，通过在第一步中使用2-氨基咪唑，制备该化合物。
MS(M+1)519 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.2ppm(s，1H)；8.6ppm(m，1H)；6.8ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例522-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步骤12-氨基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇 将9.0g 3，5-二氨基-1，2，4-三唑和22.4ml苯基丙二酸二乙酯在N，N-二丁基丁-1-胺的溶液在微波辐射下加热至180℃，保持8h。冷却至室温后，反应混合物形成两层。除去上层，蒸发下层的溶剂。用水处理剩余物，然后用5N HCl酸化。通过过滤收集沉淀的产物，然后干燥。粗产物不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)244 步骤25，7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺 将29g 2-氨基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇悬浮于150mlPOCl3中。加入17，14ml N，N-二甲基苯胺，并将混合物在100℃搅拌2h。通过蒸发除去过量POCl3，用冰、和水/乙醇(9∶1)混合物处理剩余物，直至产物沉淀。通过过滤收集沉淀物，干燥，得到期望的产物。
MS(M+1)280 特征性1H NMR(200MHz，dDMSO)信号7.6ppm(m，3H)；7.4ppm(m，2H) 步骤32，7-二溴-5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将25.0g 5，7-二氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺悬浮于250ml氢溴酸(48％w/w)中。在20min内滴加18.4g亚硝酸钠在60ml水中的溶液。将所得混合物加热至65℃。1和2.5h后，加入附加份数的亚硝酸钠，每份3.1g溶于10ml水。3h后，将反应混合物用500ml水和1l乙酸乙酯稀释。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。用1N NaOH溶液、然后用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。在乙醇中搅拌固体剩余物2h。过滤粗产物，然后干燥，不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)389 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号7.6ppm(m，3H)；7.4ppm(m，2H) 步骤42-溴-5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 在45℃搅拌29.4g 2，7-二溴-5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、125ml甲醇、500ml THF、12.9ml冰醋酸和14.7g Zn/Cu对的混合物。3和5小时后，加入附加份数的Zn/Cu对，每份7.3g。将混合物经硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯稀释滤液。分离各相，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和Na2CO3溶液洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，然后蒸发溶剂。在2-丙醇/乙醇(3∶1)混合物中搅拌固体剩余物2h。过滤粗产物，然后干燥，不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)355 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.6ppm(s，1H)；7.6ppm(m，1H) 步骤54-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛 向1.0g 2-溴-5-氯-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶和0.48g 4-甲酰基苯基硼酸在10ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入6.2ml 10％w/w碳酸钠溶液和118mg二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)，并在惰性气氛下通过微波辐射将所得的混合物加热至100℃，保持50min。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经Na2SO4干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得期望的产物。
MS(M+1)379/380 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.6ppm(s；1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 步骤62-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将0.84ml三乙胺加入到960mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在20ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入1g 4-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛在20ml DMF中的溶液，然后加入0.40ml冰醋酸和1.12gNaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1和2小时后，加入另两份NaBH(OAc)3，每份2当量。3h后，通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)592/594 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)； 实施例532-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 步骤14-{6-苯基-2-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛 在氮气氛下，将300mg 4-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如实施例53所述地制备)、613mg三甲基[(三丁基甲锡烷基)乙炔基]甲硅烷和46mg Pd(PPh3)4悬浮于12ml甲苯中。将混合物加热(微波辐射)至120℃并保持1h。通过用水稀释，并用二氯甲烷萃取，对该混合物进行后处理。经Na2SO4干燥有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化粗产物。
MS(M+1)397 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.5ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；0.3ppm(s，9H) 步骤22-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 将0.12ml三乙胺加入到137mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在5ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入150mg 4-{6-苯基-2-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基}苯甲醛在5ml DMF中的溶液，然后加入0.057ml冰醋酸和161mgNaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1、2、4和6小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。22h后，通过蒸发除去溶剂。将剩余物溶于甲醇中，然后加入碳酸钾。将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)538 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；4.7ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例542-甲基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例51的方法，通过在第一步中使用5-甲基-1，2，4-三唑-3-胺，制备该化合物。
MS(M+1)534 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.4ppm(s，1H)；8.6ppm(m，1H)；6.8ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例552-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶4-甲基苯磺酸盐 向在4ml丙酮中的0.20g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例37所述地制备)加入0.079g 4-甲基苯磺酸一水合物。将混合物在环境温度下搅拌18h。通过过滤收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；2.5ppm(s，3H)；2.3ppm(s，3H) mp175℃-185℃ 实施例562-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐 方法A 向在4ml丙酮中的0.20g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例37所述地制备)加入0.080g 2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸。将混合物在环境温度下搅拌18h。通过过滤收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；2.6ppm(s，3H) mp240℃-250℃ 方法B 向在8ml THF中的0.20g 2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例37所述地制备)加入0.080g 2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸。将混合物在环境温度下搅拌18h。通过过滤收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)528 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.4ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；2.6ppm(s，3H) mp235℃-240℃ 实施例572-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(E)-丁烯二酸盐 向在4ml丙酮中的0.20g 2-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例4所述地制备)加入0.046g(E)-丁烯二酸。将混合物在环境温度下搅拌18h。通过过滤收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；6.6ppm(s，2H)；3.6ppm(s，2H) mp215℃-225℃ 实施例582-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶甲磺酸盐 向在4ml丙酮中的0.20g 2-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例4所述地制备)加入0.038g甲磺酸。将混合物在环境温度下搅拌18h。通过过滤收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；3.6ppm(s，2H)；2.3ppm(s，3H) mp180℃-190℃ 实施例592-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶2，3-二羟基丁二酸盐 向在4ml丙酮中的0.20g 2-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例4所述地制备)加入0.060g 2，3-二羟基丁二酸。将混合物在环境温度下搅拌18h。通过过滤收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；4.2ppm(s，2H)；3.6ppm(s，2H) mp180℃-190℃ 实施例602-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶4-甲基苯磺酸盐 向在4.12ml丙酮中的0.206g 2-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例4所述地制备)加入0.078g 4-甲基苯磺酸一水合物。将混合物在环境温度下搅拌18h。通过过滤收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；2.3ppm(s，3H) mp170℃-180℃ 实施例612-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶2-羟基丙-1，2，3-三羧酸盐 向在4.12ml丙酮中的0.206g 2-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例4所述地制备)加入0.078g柠檬酸。将混合物在环境温度下搅拌18h。通过过滤收集期望的化合物，然后干燥。
MS(M+1)554 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H) mp180℃-190℃ 实施例62N，N-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺 步骤14-[2-(二甲基氨基)-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛 向在6ml DMF中的200mg 4-(2-溴-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲醛(如实施例52所述地制备)中加入0.24ml二甲胺溶液(60％水溶液)。在微波辐射下将混合物加热至100℃并保持2.5小时。除去溶剂，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)处理固体剩余物，然后搅拌2小时。过滤期望的产物，然后干燥，不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)344 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号10.0ppm(s，1H)；9.2ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；7.5ppm(m，2H)；3.1(s，6H)；2.6ppm(s，3H) 步骤2N，N-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺 将0.138ml三乙胺加入到207mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在10ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入196mg 4-[2-(二甲基氨基)-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛在10ml DMF中的溶液，然后加入0.09ml冰醋酸和242mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1和2小时后，加入另两份NaBH(OAc)3，每份2当量。3h后通过蒸发除去溶剂，然后将剩余物溶于二氯甲烷和水。分离各相，并用二氯甲烷萃取水相。经Na2SO4干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。通过RP HPLC(水、10mM NH4COOH pH 3.7/ACN)纯化粗产物，得到期望的化合物。
MS(M+1)557 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.1ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；3.1ppm(s，6H) 实施例636-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例2的方法，通过在第一步中使用5-三氟甲基-4H-2-氨基三唑，制备该化合物。
MS(M+1)582 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.6ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例64N，N，2-三甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺 步骤15-氯-N，N，2-三甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺 向在25ml DMF中的500mg 5，7-二氯-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例37所述地制备)中加入0.8ml二甲胺溶液(60％水溶液)。在室温搅拌混合物45分钟。用水和二氯甲烷稀释反应混合物。分离各相，并用二氯甲烷萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，然后通过蒸发除去溶剂。将剩余物悬浮于乙醚中，并搅拌5小时。过滤期望的产物，然后干燥，不经进一步纯化用于下一步。
MS(M+1)288 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号2.8ppm(s，6H)；2.4ppm(s，3H) 步骤24-[7-(二甲基氨基)-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛 向370mg 5-氯-N，N，2-三甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺和231mg 4-甲酰基苯基硼酸在7ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入2.5ml10％w/w碳酸钠溶液和47mg二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)。在惰性气氛下，通过微波辐射将所得的混合物加热至130℃，保持1小时。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物，得到期望的产物。
MS(M+1)358 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；7.7ppm(m，2H)；7.4ppm(m，2H)；2.8ppm(s，6H) 步骤3N，N，2-三甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺 将0.28ml三乙胺加入到317mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在5ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入390mg 4-[7-(二甲基氨基)-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯甲醛在5ml DMF中的溶液，然后加入0.13ml冰醋酸和445mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1和2小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。3h后，通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)571 特征性1H MR(dDMSO，300MHz)信号8.7ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.8ppm(s，6H)； 实施例65N-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺 将150mg 2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例52所述地制备)溶于8ml甲胺溶液(2M THF溶液)。在微波辐射下将反应混合物加热至110℃并保持8h。蒸发溶剂，通过RP HPLC(水、10mM NH4COOH pH 3.7/ACN)纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)543 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.0ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；6.9ppm(q，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.9ppm(d，3H)； 实施例662-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 向在5ml甲醇中的110mg 2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例53所述地制备)加入1.11ml甲醇钠溶液(25％，在甲醇中)。将反应混合物加热至55℃并保持3.5小时，然后用水和二氯甲烷稀释。分离各相，并用二氯甲烷萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，然后通过蒸发除去溶剂。通过RP HPLC(水、10mM NH4COOH pH 3.7/ACN)纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)544 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(s，1H)；4.1ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)； 实施例676-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺 向在3ml THF和5ml乙醇中的500mg 2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(如实施例53所述地制备)中加入8ml氨溶液(25％水溶液)。将反应混合物加热至140℃并保持22小时。蒸发溶剂，在乙醚/乙醇(9∶1)中搅拌固体剩余物。过滤产物，干燥，然后通过RP HPLC(水、10mM NH4COOH pH 3.7/ACN)进一步纯化，得到期望的化合物。
MS(M+1)529 特征性1H MR(dDMSO，300MHz)信号9.1ppm(s，1H)；8.7(m，1H)； 实施例686-苯基-7-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶 步骤11H-吡咯-2-羰腙酰胺(1H-pyrrole-2-carbohydrazonamide) 将10g 1H-吡咯-2-腈和1eq甲醇钠在20ml乙醇中的溶液搅拌10min。然后加入水合肼(3eq.)，在室温下搅拌所得的反应混合物18h。然后用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，然后经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到期望的化合物。
步骤3-54-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶 进一步的合成类似于实施例43的步骤3-步骤5，使用1H-吡咯-2-羰腙酰胺替代噻唑-2-基亚氨基羰基肼。
步骤66-苯基-7-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例2的方法，通过使用4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶替代2-(3-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶合成实施例68， MS(M+1)501 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.0ppm(s，1H)；7.9ppm(d，1H)；7.8ppm(d，1H)；6.1ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例696-苯基-5-(4-{[4-(3-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例19的方法，通过使用2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)嘧啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和嘧啶-2-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例69。
MS(M+1)514 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.1ppm(s，1H)；8.9(m，2H)；8.3ppm(d，1H)；6.8ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例706-苯基-5-[4-({4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例19的方法，通过使用4-(5-噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶盐酸盐替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶(其合成描述于实施例44)合成实施例70。
MS(M+1)519 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.1ppm(s，1H)；8.3ppm(d，1H)；8.0ppm(d，1H)；7.8ppm(d，1H)；6.8ppm(d，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例716-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例19的方法，通过使用4-(5-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-4-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例71。
MS(M+1)513 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.1ppm(s，1H)；8.7ppm(m，2H)；8.3ppm(d，1H)；7.9ppm(m，2H)；6.8ppm(d，1H) 实施例726-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例19的方法，通过使用4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶(如实施例69所述地制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶合成实施例72。
MS(M+1)501 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.1ppm(s，1H)；8.3ppm(d，1H)；7.8ppm(m，2H)；6.1(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例732-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例37的方法，通过使用4-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶(如实施例68所述地制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶合成实施例73。
MS(M+1)516 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；6.8ppm(m，1H)；6.1ppm(m，1H) 实施例742-甲基-5-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例37的方法，通过使用2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和6-甲基吡啶-2-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例74。
MS(M+1)542 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；7.8ppm(m，2H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(m，6H) 实施例755-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例19的方法，通过使用2-甲基-6-(5-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和6-甲基吡啶-2-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例75。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，400MHz)信号9.1ppm(s，1H)；8.3ppm(d，1H)；6.8ppm(d，1H) 实施例766-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例19的方法，通过在最后一步中使用2-(3-哌啶-4-基吡唑-3-基)吡啶*HCl(如Bioorg.Med.Chem.Lett.；2002，12，383-386所述地制备)替代2-(3-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例76。
MS(M+1)512 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.1ppm(s，1H)；8.6ppm(m，1H)；8.3ppm(d，1H)；6.8ppm(d，1H)；6.6ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例776-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 步骤13-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯 将9.0g 5-硝基-3-吡唑并羧酸溶于无水甲醇，然后在-10℃滴加7.6ml亚硫酰氯。在室温下搅拌反应混合物，回流4h。蒸发溶剂，粗产物不经进一步纯化用于下一步。
MS(M+1)171 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号7.5ppm(s，1H)；3.9ppm(s，3H) 步骤23-氨基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯 向在200ml甲醇中的14.0g 3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯加入1.2g Pd/C(10％w/w)。在H2气氛下，在室温下搅拌混合物18h。将混合物经硅藻土过滤。浓缩滤液，粗产物不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)141 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号5.7ppm(s，1H)；3.8ppm(s，3H) 步骤35，7-二羟基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 将5.0g 3-氨基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯、8.3ml苯基丙二酸二乙酯和50ml二异丙基乙胺在50mlDMF中的溶液加热至150℃，保持40h。除去溶剂，将固体剩余物溶于2-丙醇，然后搅拌混合物3小时。过滤期望的产物，然后干燥，不经进一步纯化加以使用。
MS(M+1)286 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号6.0(s，1H)；3.8(s，3H) 步骤45，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 将6.4g 5，7-二羟基-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯悬浮于60mlPOCl3中。将混合物加热至100℃并保持30min。除去溶剂，用冰和水处理剩余物，直至产物沉淀。通过过滤收集沉淀物，通过从乙醇中重结晶将其纯化。
MS(M+1)322 特征性1H NMR信号(300MHz，dDMSO)7.4ppm(s，1H)；3.9ppm(s，3H) 步骤55-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 将2.00g 5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯溶于40ml二氯甲烷中。加入40ml盐水、20ml氨溶液25％w/w和1.22g锌粉，然后在60℃下搅拌混合物3h。将反应混合物经硅藻土过滤，用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。经Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，然后蒸发。粗产物包含5，7-二氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯。将粗产物再溶于20ml二氯甲烷。加入20ml盐水、10ml氨溶液25％w/w和0.60g锌粉，然后在60℃下搅拌混合物45min。将反应混合物经硅藻土过滤，用二氯甲烷和水洗涤。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相。经Na2SO4干燥合并的二氯甲烷相，蒸发溶剂，然后通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)287 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号9.4ppm(s，1H)；7.2ppm(s，1H)；3.9ppm(s，3H) 步骤65-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯和5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 向1.0g 5-氯-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯和670mg 4-甲酰基苯基硼酸在14ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物加入6.7ml 10％w/w碳酸钠溶液和130mg二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)。在惰性气氛下，通过微波辐射将所得的混合物加热至110℃，保持1小时。通过用水和二氯甲烷稀释反应混合物，分离各相，用二氯甲烷萃取水相，来进行后处理。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到期望的产物(5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯)。水相包含期望的产物的游离酸(5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸)，通过酸化水层和用二氯甲烷进行萃取将其分离。经Na2SO4干燥合并的有机层，然后蒸发溶剂。将剩余物悬浮于乙酸乙酯和石油醚(1∶1)中2小时。通过过滤收集产物，其不经进一步纯化加以使用。
5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 MS(M+1)358 特征性1H MR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.4ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H)；3.9ppm(s，3H) 5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 MS(M+1)344 特征性1H NMR(300MHz，dDMSO)信号10.0ppm(s，1H)；9.3ppm(s，1H)；7.9ppm(m，2H)；7.6ppm(m，2H) 步骤76-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 将0.36ml三乙胺加入到406mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在15ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入400mg 5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯在15mlDMF中的溶液，然后加入0.17ml冰醋酸和473mg NaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1和2小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。3h后，通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/[二氯甲烷+7M NH3甲醇溶液])纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)571 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；3.9ppm(s，3H)；3.5ppm(s，2H) 实施例786-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺 将100mg 6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(如实施例78所述地制备)溶于5ml 7N在甲醇中的氨溶液中，然后在微波辐射下加热至120℃，保持50分钟。蒸发溶剂，通过RP HPLC(水、10mM NH4COOH pH 3.7/ACN)纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)556 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.1ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；7.1ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例796-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 将0.14ml三乙胺加入到101mg 2-(5-哌啶-4H[1，2，4]三唑-3-基)吡啶*2HCl(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-腈制备)在5ml甲醇中的溶液中。向该溶液加入150mg 5-(4-甲酰基苯基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(如实施例78所述地制备)在15ml DMF中的溶液，然后加入0.07ml冰醋酸和186mgNaBH(OAc)3。在室温下搅拌所得的混合物。1、2和3小时后，加入附加份数的NaBH(OAc)3，每份2当量。20h后通过蒸发除去溶剂，然后通过RPHPLC(水、10mM NH4COOH pH 3.7/ACN)纯化剩余物，得到期望的化合物。
MS(M+1)557 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.2ppm(s，1H)；8.7ppm(m，1H)；7.1ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)； 实施例805-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例37的方法，通过使用4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-氰基呋喃制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例80。
MS(M+1)517 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；7.8ppm(m，1H)；6.9ppm(m，1H)；6.6ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 实施例815-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例19的方法，通过使用4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-氰基呋喃制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例81。
MS(M+1)502 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.1ppm(s，1H)；8.3ppm(d，1H)；7.8ppm(m，1H)；6.9ppm(m，1H)；6.7ppm(d，1H)；6.6ppm(m，1H)；3.5ppm(s，2H) 实施例827-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例1的方法，通过使用4-[5-(呋喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-氰基呋喃制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例82。
MS(M+1)502 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.0ppm(s，1H)；7.9ppm(m，1H)；6.9ppm(m，1H)；6.6ppm(m，1H) 实施例832-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶 根据实施例37的方法，通过使用4-(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶(类似于实施例69步骤1-步骤5，使用苄腈替代1H-吡咯-2-腈而制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例75。
MS(M+1)527 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.3ppm(s，1H)；3.5ppm(s，2H)；2.6ppm(s，3H) 实施例847-[4-({4-[5-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶 根据实施例1的方法，通过使用4-甲氧基-2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶(根据US4011218或WO2005100344中描述的方法，由4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-甲氧基吡啶-2-腈制备)替代2-(5-哌啶[1，2，4]三唑-3-基)吡啶，合成实施例84。
MS(M+1)543 特征性1H NMR(dDMSO，300MHz)信号9.0ppm(s，1H)；8.5ppm(m，1H)；7.9ppm(d，1H)；7.8ppm(d，1H)；3.9ppm(s，3H)；3.5ppm(s，2H) 实施例856-苯基-7-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-1-基甲基]苯基}咪唑并[1，2-a]嘧啶 类似地制备实施例85。
MS(M+1)513.1 特征性1H NMR(400MHz，dDMSO)信号9.0(s，1H)，8.65ppm(s，1H) 商业用途 在下文中，本发明的式(I)的化合物和式(I)的化合物的立体异构体称为本发明的化合物。特别地，本发明的化合物是药学上可接受的。本发明的化合物具有有价值的药用性质，这使它们在商业上可以利用。特别地，它们抑制Pi3K/Akt途径并且显示细胞活性。预计它们可商业地用于治疗疾病(例如依赖过度激活的Pi3K/Akt的疾病)。
在本发明中，按照本领域的技术人员已知的方式使用细胞活性和类似术语，例如，诱导凋亡或化学致敏。
在本发明中，按照本领域的技术人员已知的方式使用化学致敏和类似术语。这些刺激剂包括例如死亡受体和存活途径的效应物，以及细胞毒剂/化疗剂和靶向剂，最后包括放疗。根据本发明，诱导凋亡和类似术语用于鉴别这样的化合物，所述化合物执行与所述化合物或所述化合物和常规地用于治疗的其他化合物的联合接触的细胞的程序性细胞死亡。
在本发明中，按照本领域的技术人员已知的方式使用凋亡。诱导与本发明的化合物接触的细胞的凋亡可能不一定与抑制细胞增殖有关。优选地，抑制增殖和/或诱导凋亡对具有异常细胞生长的细胞是特异性的。
此外，本发明的化合物抑制细胞和组织的蛋白激酶活性，导致向去磷酸化底物蛋白的转换，进而功能上导致例如诱导凋亡、细胞周期停滞和/或对化疗和靶特异性癌症药物致敏。在优选的实施方案中，抑制Pi3K/Akt途径单独地或与标准的细胞毒或靶向癌症药物联合诱导如本文所述的细胞效应。
本发明的化合物显示抗增殖和/或促凋亡和/或化学致敏性质。因此，本发明的化合物可用于治疗过度增殖性病症，特别是癌症。因此，本发明的化合物用于在患有过度增殖性病症如癌症的哺乳动物例如人类中产生抗增殖和/或促凋亡和/或化学致敏效应。
本发明的化合物在哺乳动物例如人类中显示抗增殖和/或促凋亡性质，是因为抑制了尽管生长条件不利(例如葡萄糖耗竭、缺氧或其他化疗应激)仍能存活的癌症细胞的代谢活动。
因此，本发明的化合物用于治疗、改善或预防具有如本文所述的良性或恶性行为的疾病，例如，用于抑制细胞瘤。
在本发明中，按照本领域的技术人员已知的方式使用瘤。良性瘤描述为不能形成侵略性、转移性体内肿瘤的细胞过度增殖。相反地，恶性瘤描述为具有多方面的细胞异常和生化异常的细胞，所述细胞能够形成全身性疾病，例如在远距离的器官中形成瘤转移。
本发明的化合物可以优选地用于治疗恶性瘤。可以用本发明的化合物治疗的恶性瘤的实例包括实体瘤和血液肿瘤。实体瘤可以例示为乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经系统、结肠、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝、肺、喉和下咽的肿瘤、间皮瘤、卵巢、胰、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的肿瘤。恶性瘤包括遗传性癌症，例示为视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤。此外，恶性瘤包括所述器官的原发性肿瘤和远距离器官的相应的继发性肿瘤(“瘤转移”)。血液肿瘤可以例示为侵略性和无痛形式的白血病和淋巴瘤(即非霍奇金淋巴瘤)、慢性和急性髓样白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T细胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤、类肿瘤综合征和原发部位不明的癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。
应注意，恶性瘤不一定要求在远距离器官中形成转移。某些肿瘤通过它们的侵略性生长的性质，在原发器官自身中发挥破坏性作用。这些可以导致组织和器官结构的破坏，最终导致所指的器官功能衰竭和死亡。
抗药性对标准癌症治疗剂的经常失效是特别重要的。该抗药性是由各种细胞和分子机制导致的。抗药性的一个方面是由于通过PKB/Akt(关键的信号转导激酶)组成性地激活抗凋亡存活信号而导致的。抑制Pi3K/Akt途径导致对标准的化疗或靶特异性癌症治疗剂重新致敏。因此，本发明的化合物商业适用范围不限于癌症患者的一线治疗。在优选的实施方案中，对癌症化疗剂或靶特异性抗癌药物具有抗性的癌症患者也顺应用这些化合物进行例如第二或三线治疗周期的治疗。特别地，本发明的化合物可以与标准的化疗或靶向药物联用，以使肿瘤对这些药剂重新致敏。
在本文提及它们的性质、功能和用途的情况下，本发明的化合物的特点是与其相关的出乎意料的、有价值的和理想的功效，例如与它们的治疗学和药学性质有关的优越的治疗窗、优越的生物利用度(例如口服吸收良好)、低毒性和/或其他有益功效。
本发明的化合物用于治疗、预防或改善具有如之前所述的良性和恶性行为的疾病，例如，良性或恶性瘤，特别是癌症，尤其是对Pi3K/Akt途径抑制敏感的癌症。
本发明还包括用于治疗、预防或改善患有一种上述病状、疾患、病症或疾病的哺乳动物包括人类的方法。所述方法的特征在于将药理学上有活性的、治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物给药于需要所述治疗的个体。
本发明还包括用于治疗、预防或改善哺乳动物包括人类的应答所述Pi3K/Akt途径的抑制的疾病的方法，所述方法包括将药理学上有活性的、治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物给药于所述哺乳动物。
本发明还包括用于治疗哺乳动物的具有良性或恶性行为的过度增殖性疾病和/或应答诱导凋亡的病症，例如癌症，特别是任意的那些上述癌症疾病的方法，所述方法包括将药理学上有活性的、治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物给药于所述哺乳动物。
本发明还包括用于抑制哺乳动物的细胞过度增殖或使异常的细胞生长停滞的方法，所述方法包括将药理学上有活性的、治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物给药于所述哺乳动物。
本发明还包括用于在良性或恶性瘤特别是癌症的治疗中诱导凋亡的方法，所述方法包括将药理学上有活性的、治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物给药于需要所述治疗的个体。
本发明还包括用于抑制细胞的蛋白激酶活性的方法，所述方法包括将药理学上有活性的、治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物给药于需要所述治疗的患者。
本发明还包括用于使哺乳动物对化疗或靶特异性抗癌剂致敏的方法，所述方法包括将药理学上有活性的、治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物给药于所述哺乳动物。
本发明还包括用于治疗哺乳动物包括人类的良性和/或恶性瘤，特别是癌症方法，所述方法包括将药理学上有活性的、治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物给药于所述哺乳动物。
本发明还涉及所述化合物用于制备用于治疗、预防和/或改善所述的一种或多种疾患的药物组合物的用途。
本发明还涉及所述化合物用于制备用于治疗、预防或改善过度增殖性疾病和/或应答诱导凋亡的病症，例如良性或恶性瘤，特别是癌症的药物组合物的用途。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备用于治疗、预防或改善良性或恶性瘤，特别是癌症，例如任意的那些上述癌症疾病的药物组合物的用途。
本发明还涉及用于治疗和/或预防(过度)增殖性疾病和/或应答诱导凋亡的病症(包括良性瘤和恶性瘤，包括癌症)的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗和/或预防(过度)增殖性疾病和/或应答诱导凋亡的病症(包括良性瘤和恶性瘤，包括癌症)、包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明还涉及本发明的化合物和药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可以用于使得对化疗和/或靶特异性抗癌剂致敏。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可以用于使得本文所述那些疾病，特别是癌症对放疗致敏。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物可以用于治疗对蛋白激酶抑制剂治疗敏感且不同于细胞瘤的疾病。这些非恶性疾病包括但不限于良性前列腺增生、神经纤维瘤病、皮肤病和骨髓增生异常综合征。
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的辅剂或赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物通过本领域已知且本领域的技术人员熟悉的方法制备。本发明的化合物(＝活性化合物)或者如此使用，或者优选地与适合的药用辅剂和/或赋形剂结合使用，来作为药物组合物，其形式为例如片剂、包衣片剂、锭剂、丸剂、扁囊剂、颗粒剂、胶囊剂、小胶囊(caplets)、栓剂、贴片(例如作为TTS)、乳剂(例如微乳剂或脂肪乳剂)、混悬剂(例如纳米混悬剂)、凝胶剂、增溶质(solubilisates)或溶液剂(例如灭菌溶液)、或包封在脂质体中、或者作为β-环糊精或β-环糊精衍生物包合络合物等，所述活性化合物的含量有利地介于0.1-95％，而且，在所述药物组合物中，通过适当地选择所述辅剂和/或赋形剂，可以得到恰好适合所述活性化合物的药物给药形式(例如缓释形式或肠溶形式)和/或期望的起效。
本领域的技术人员基于他/她的专业知识，熟悉适用于期望的药物制剂(formulation)、制剂(preparation)或组合物的辅剂、媒介物(vehicle)、赋形剂、稀释剂、载体或助剂。除了溶剂，可以使用胶凝剂、软膏基质和其他活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂(例如聚氧乙烯甘油三聚蓖麻醇酸酯35(polyoxyethylenglyceroltriricinoleat 35)、PEG400、Tween 80、Captisol、Solutol HS15等)、着色剂、络合剂、促渗剂、稳定剂、填充剂、粘合剂、增稠剂、崩解剂、缓冲剂、pH调节剂(例如为了得到中性、碱性或酸性制剂)、聚合物、润滑剂、包衣剂、抛射剂、张力调节剂、表面活性剂、调味剂、甜味剂或染料。
特别地，使用适合于期望的制剂和期望的给药方式的类型的辅剂和/或赋形剂。
可以本领域可利用的普遍接受的给药方式中的任意方式给药本发明的化合物、药物组合物或联合。适当的给药方式的说明性实例包括静脉内、口服、经鼻、肠胃外、局部、经皮和直肠递送。优选口服和静脉内递送。
一般地，可以给药本发明的药物组合物，使得所述活性化合物的剂量在Pi3K/Akt途径抑制剂的常规范围内。特别地，对于具有70kg体重的一般成年患者而言，优选的剂量范围为0.01-4000mg所述活性化合物/天。在这一方面，应注意，所述剂量依赖于例如所用的具体化合物、治疗的物种、所治疗的个体的年龄、体重、一般健康、性别和饮食、给药方式和时间、排泄速率、待治疗疾病的严重性和药物联合。
所述药物组合物可以每天以单剂量给药，或每天以多个亚剂量，例如每天2-4个剂量给药。所述药物组合物的单剂量单位可以包含例如0.01mg-4000mg、优选0.1mg-2000mg、更优选0.5-1000mg、最优选1-500mg所述活性化合物。此外，例如，通过使用植入物如皮下或肌内植入物、通过使用略溶的盐形式的活性化合物、或通过使用与聚合物偶联的活性化合物，可以使所述药物组合物适于每周、每月或甚至更不频繁的给药。
本领域的技术人员可以决定最佳剂量方案和药物疗法的持续时间，特别是在各种情况下所需的所述活性化合物的最佳给药剂量和方式。
本发明还涉及包括一种或多种选自本发明的化合物的第一活性成分和一种或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分的联合，所述联合例如用于治疗、预防或改善应答或对所述Pi3K/Akt途径的抑制敏感的疾病，如具有良性或恶性行为的过度增殖性疾病和/或应答诱导凋亡的病症，特别是癌症，例如任意的那些上述癌症疾病。
本发明还涉及包含作为唯一活性成分的一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物在制备用于治疗和/或预防上述疾患的药品(pharmaceutical product)中的用途。
根据要治疗或预防的具体疾病，通常给药以治疗或预防所述疾病的其他治疗活性剂可以任选地与本发明的化合物联合给药。如本文所用的，通常给药以治疗或预防具体疾病的其他治疗剂已知适合于被治疗的疾病。
上述第二活性成分(其为化疗抗癌剂)包括但不限于(i)烷化剂/甲氨酰化剂，例如环磷酰胺

异环磷酰胺

噻替派(噻替派

)、美法仑

或氯乙基亚硝基脲(BCNU)；(ii)铂衍生物，例如顺铂(

BMS)、奥沙利铂

沙铂或卡铂(

BMS)；(iii)抗有丝分裂剂/微管蛋白抑制剂，例如长春花生物碱类(长春新碱、长春碱、长春瑞滨)，紫杉烷类，例如紫杉醇

多西紫他赛

和类似物及其新制剂和缀合物(如具有与白蛋白结合的紫杉醇的毫微粒制剂

)、埃博霉素类(epothilones)如埃博霉素B

全合成的埃博霉素B类似物氮杂埃博霉素(Azaepothilone)

或ZK-EPO；(iv)拓扑异构酶抑制剂，例如蒽环类(例如阿霉素/

)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷/

)以及喜树碱和喜树碱类似物(例如伊立替康/

或奥波替康(Topotecan)/

)；(v)嘧啶拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨

阿糖胞嘧啶/Cytarabin

或吉西他滨

(vi)嘌呤拮抗剂，例如6-巯嘌呤(Puri-

)、6-硫鸟嘌呤或氟达拉滨

和(vii)叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤

或培美曲塞
上述第二活性成分(其为靶特异性抗癌剂)包括但不限于(i)激酶抑制剂，例如伊马替尼

ZD-1839/吉非替尼

Bay43-9006(索拉非尼、

)、SU11248/舒尼替尼

OSI-774/厄洛替尼

达沙替尼(Dasatinib)

拉帕替尼

或参见以下，瓦他拉尼(Vatalanib)、凡德他尼(Vandetanib)

或帕唑帕尼(Pazopanib)；(ii)蛋白酶体抑制剂，例如PS-341/硼替佐米

(iii)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，例如SAHA

PXD101、MS275、MGCD0103、缩酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、丙戊酸(VPA)、CRA/PCI24781、ITF2357、SB939和丁酸盐类；(iv)热休克蛋白90抑制剂，例如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)或17-二甲基氨基格尔德霉素(17-DMAG)；(v)血管靶向剂(VTA)，例如combretastin A4磷酸盐或AVE8062/AC7700，以及抗血管生成药例如VEGF抗体，如贝伐珠单抗

或KDR酪氨酸激酶抑制剂如PTK787/ZK222584

或凡德他尼

或帕唑帕尼；(vi)单克隆抗体，例如曲妥珠单抗

利妥昔单抗(MabThera/

)、阿仑珠单抗

托西莫单抗

C225/西妥昔单抗

Avastin(见上)或帕尼单抗(Panitumumab)

以及单克隆抗体的突变体和缀合物，例如吉妥珠单抗奥佐米星

或替伊莫单抗tiuxetan

以及抗体碎片；(vii)寡核苷酸系治疗剂，例如G-3139/Oblimersen

或DNMT1抑制剂MG98；(viii)Toll样受体/TLR 9激动剂例如

TLR 7激动剂例如咪喹莫特

或艾沙托立宾及其类似物、或TLR 7/8激动剂例如瑞喹莫德以及作为TLR 7/8激动剂的免疫刺激性RNA；(ix)蛋白酶抑制剂；(x)激素治疗剂，例如抗雌激素类(例如他莫昔芬或雷洛昔芬)、抗雄激素类(例如氟他胺或Casodex)、LHRH类似物(例如亮丙瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林)和芳香酶抑制剂(例如Femara、Arimedex或Aromasin)。
其他靶特异性抗癌剂包括博来霉素、类视黄醇例如全反式视黄酸A(ATRA)、DNA甲基转移酶抑制剂例如5-氮杂-2′-脱氧胞苷(地西他滨，

)和5-阿扎胞苷

阿拉诺新、细胞因子类例如白细胞介素-2、干扰素类例如干扰素α2或干扰素-γ、bcl2拮抗剂(例如ABT-737或类似物)、死亡受体激动剂例如TRAIL、DR4/5激动性抗体、FasL和TNF-R激动剂(例如TRAIL受体激动剂，如mapatumumab或来沙木单抗(exatumumab))。
所述第二活性成分的具体实例包括但不限于5FU、放线菌素d、阿巴瑞克、阿昔单抗、阿柔比星、阿达帕林、阿仑珠单抗、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨普立糖、氨柔比星、阿那曲唑、安西他滨、青蒿素、硫唑嘌呤、巴利昔单抗、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、BEXXAR、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、溴尿苷、白消安、CAMPATH、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫司汀、西曲瑞克、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯米芬、环磷酰胺、达卡巴嗪、达克珠单抗、更生霉素、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地洛瑞林、右雷佐生、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、屈洛昔芬、屈他雄酮、依地福新、依氟鸟氨酸、乙嘧替氟、表柔比星、环硫雄醇、依他铂、ERBITUX、厄洛替尼、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、法倔唑、非那雄胺、氟尿苷、氟胞嘧啶、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、膦甲酸、磷雌酚、福莫司汀、氟维司群、吉非替尼、GENASENSE、吉西他滨、GLIVEC、戈舍瑞林、胍立莫司、HERCEPTIN、伊达比星、碘苷、异环磷酰胺、伊马替尼、英丙舒凡、英利昔单抗、伊立替康、IXABEPILONE、兰瑞肽、拉帕替尼、来曲唑、亮丙瑞林、洛铂、洛莫司汀、LUPROLIDE、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、美妥替哌、米帕、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托蒽醌、咪唑立宾、莫特沙芬、麦罗塔、那托司亭、NEBAZUMAB、奈达铂、尼鲁米特、尼莫司汀、奥曲肽、奥美昔芬、奥沙利铂、紫杉醇、帕利珠单抗、帕尼单抗、帕妥匹隆(PATUPILONE)、帕唑帕尼、培门冬酶、培非司亭、培美曲塞、喷曲肽、喷司他丁、培磷酰胺、哌泊舒凡、吡柔比星、普卡霉素、泼尼莫氮芥、丙卡巴肼、丙帕锗、丙螺氯铵、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、豹蛙酶(RANPIR-NASE)、拉布立酶、雷佐生、利妥昔单抗、利福平、利曲舒凡、罗莫肽、RUBOXISTAURIN、沙格司亭、沙铂、西罗莫司、索布佐生、索拉非尼、螺莫司汀、链佐星、舒尼替尼、他莫昔芬、他索那敏、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、噻替派、胸腺法新、硫米嘌呤、托泊替噻替、托瑞米芬、TRAIL、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、三亚胺醌、三甲曲沙、曲普瑞林、曲磷胺、乌瑞替派、戊柔比星、瓦他拉尼、凡德他尼、维替泊芬、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、伏氯唑、ZEVALIN和ZOLINZA。
上文中所述的作为本发明化合物的联合搭档(partner)的抗癌剂意在包括其药学上可接受的衍生物，例如它们药学上可接受的盐。
本领域的技术人员知道联合给药的其他治疗剂的总日剂量和给药形式。所述总日剂量可以在宽范围内变化。
在实施本发明时，在联合疗法中，本发明的化合物可以与一种或多种标准治疗剂(化疗和/或靶向特应性抗癌剂)、特别是本领域已知的抗癌剂例如任意的上述那些，单独地、连续地、同时地、并行地(concurrently)或时间上错开地给药(例如，作为组合的单位剂量形式、作为单独的单位剂量形式、作为相邻且分离的单位剂量形式、作为固定的或非固定的联合、作为药盒(kit-of-parts)或加药配液(admixture))。
在这种情况下，本发明还涉及包括是至少一种本发明的化合物的第一活性成分和是至少一种本领域已知的抗癌剂(例如上文所述的那些中的一种或多种)的第二活性成分的联合，以单独地、连续地、同时地、并行地或时间上错开地用于治疗，例如用于任意的本文所述的那些疾病的治疗。
在本发明中，按照本领域的技术人员已知的方式使用术语“联合”，而且其可以作为固定的联合、非固定的联合或药盒存在。
在本发明中，按照本领域的技术人员已知的方式使用“固定的联合”，其定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分同时存在于一个单位剂量或单一实体中的联合。“固定的联合”的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以供同时给药的混合物例如制剂的形式存在的药物组合物。“固定的联合”的另一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单位而不是混合物的形式存在的药物组合物。
在本发明中，按照本领域的技术人员已知的方式使用非固定的联合或“药盒”，其定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以大于一个单位的形式存在的联合。非固定的联合或药盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分单独地存在的联合。非固定的联合或药盒的组分可以单独地、连续地、同时地、并行地或时间上错开地给药。
本发明还涉及包含是至少一种本发明的化合物的第一活性成分和是至少一种本领域已知的抗癌剂(例如上文所述的那些中的一种或多种)的第二活性成分且任选地包含药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，以单独地、连续地、同时地、并行地或时间上错开地用于治疗。
本发明还涉及包括以下的联合产品 a.)与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制的至少一种本发明的化合物，和 b.)与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制的至少一种本领域已知的抗癌剂(例如上文所述的那些中的一种或多种)。
本发明还涉及包含这样的药盒，其包含是本发明的化合物的第一活性成分和药学上可接受的载体或稀释剂的制剂；是本领域已知的抗癌剂(例如上述的那些中的一种)的第二活性成分和药学上可接受的载体或稀释剂的制剂；以同时地、并行地、连续地、单独地或时间上错开地用于治疗。任选地，所述药盒包含有关其在治疗中使用例如以治疗过度增殖性疾病和应答或对所述Pi3K/Akt途径的抑制敏感的疾病，如良性或恶性瘤，特别是癌症，更确切的是任意的那些上述癌症疾病的说明书。
本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物和至少一种本领域已知的抗癌剂的联合制剂，用于同时地、并行地、连续地或单独地给药。
本发明还涉及具有Pi3K/Akt途径抑制活性的本发明的联合、组合物、制剂(formulation)、制剂(preparation)或药盒。
此外，本发明还涉及在联合疗法中用于治疗患者的过度增殖性疾病和/或应答诱导凋亡的病症，例如癌症的方法，所述方法包括将本文所述的联合、组合物、制剂(formulation)、制剂(preparation)或药盒给药于有此需要的所述患者。
此外，本发明还涉及用于治疗患者的具有良性或恶性行为的过度增殖性疾病和/或应答诱导凋亡的病症，例如癌症的方法，所述方法包括在联合疗法中单独地、同时地、并行地、连续地或时间上错开地将药学上有活性和治疗上有效且可耐受的量的药物组合物给药于有此需要的所述患者，所述药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂、以及药学上有活性和治疗上有效且可耐受的量的一种或多种本领域已知的抗癌剂(例如本文所述的那些中的一种或多种)。
再者，本发明涉及用于治疗、预防或改善患者的过度增殖性疾病和/或应答诱导凋亡的病症，例如良性或恶性瘤如癌症，特别是任意的本文所述的那些癌症疾病的方法，所述方法包括单独地、同时地、并行地、连续地或时间上错开地将一定量的是本发明的化合物的第一活性化合物和一定量的至少一种第二活性化合物给药于有此需要的所述患者，所述至少一种第二活性化合物是标准治疗剂，特别是至少一种本领域已知的抗癌剂，例如本文所述的那些化疗剂和靶特异性抗癌剂中的一种或多种，其中所述第一活性化合物和第二活性化合物的量产生治疗效力。
再者，本发明涉及用于治疗、预防或改善患者的过度增殖性疾病和/或应答诱导凋亡的病症，例如良性或恶性瘤如癌症，特别是任意的本文所述的那些癌症疾病的方法，所述方法给药本发明的联合。
此外，本发明还涉及本发明的组合物、联合、制剂(formulation)、制剂(preparation)或药盒在制备用于治疗、预防或改善过度增殖性疾病(例如癌症)和/或应答诱导凋亡的病症、特别是本文所述的那些疾病如良性或恶性瘤的药品例如商业包装或药物(medicament)中的用途。
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物和说明书的商业包装，用于与一种或多种化疗剂和/或靶向特应性抗癌剂(例如任意的本文所述的那些)同时地、并行地、连续地或单独地使用。
本发明还涉及主要由作为唯一活性成分的一种或多种本发明的化合物和说明书组成的商业包装，用于与一种或多种化疗剂和/或靶向特应性抗癌剂(例如任意的本文所述的那些)同时地、并行地、连续地或单独地使用。
本发明还涉及包含一种或多种化疗和/或靶向特应性抗癌剂(例如任意的本文所述的那些)和说明书的商业包装，用于与一种或多种本发明的化合物同时地、并行地、连续地或单独地使用。
根据本发明，在联合疗法的情况下所述的组合物、联合、制剂(preparation)、制剂(formulation)、药盒或包装还可以包含大于一种的本发明的化合物和/或大于一种的所述本领域已知的抗癌剂。
本发明的联合或药盒的第一和第二活性成分可以作为单独的制剂(即彼此相互独立)提供，它们被先后地组合在一起，以同时地、并行地、连续地、单独地或时间上错开地用于联合疗法；或者作为组合包装的单独的组分包装并一起提供，以同时地、并行地、连续地、单独地或时间上错开地用于联合疗法。
本发明的联合或药盒的第一和第二活性成分的药物制剂的类型可以是一致的，即两种成分都配制成单独的片剂或胶囊，或者可以是不同的，即适于不同的给药形式，例如一种活性成分被配制成片剂或胶囊，而另一种被配制用于例如静脉内给药。
本发明的联合、组合物或药盒的第一和第二活性成分的量可以一起构成用于治疗、预防或改善过度增殖性疾病和/或应答诱导凋亡的病症，特别是本文所述的那些疾病中的一种，例如恶性或良性瘤，特别是癌症，如任意的本文所述的那些癌症疾病的治疗有效量。
此外，本发明的化合物可以用于癌症的手术前或手术后治疗。
再者，本发明的化合物可以与放疗联合使用。
本发明的联合可以指包含以固定的联合(固定的单位剂型)形式的本发明的化合物和其他活性抗癌剂的药物组合物，或者指包含作为分离的独立剂型(非固定的联合)的两种或更多种活性成分的药物包装。在包含两种或更多种活性成分的药物包装的情况下，所述活性成分优选地被包装成适于改善顺应性的吸塑卡。
每个吸塑卡优选地包含一天的治疗要服用的药物。如果所述药物要在一天的不同时间服用，则可以根据一天的不同的时间范围，将所述药物排列在所述吸塑卡的不同部分，在这些时间范围要服用所述药物(例如早晨和晚上，或早晨、中午和晚上)。要在一天的特定时间一起服用的药物的吸塑泡与一天的相应的时间范围相适应。当然，一天的不同时间也以清楚可见的方式标识(put on)在吸塑卡上。当然，也可能例如指示要服用所述药物的期间，如说明时间。
每天的部分可以代表所述吸塑卡的一排，然后以时间先后顺序在该列中识别一天的时间。
将必须在一天的特定时间一起服用的药物一起放置在所述吸塑卡的适当时间处，优选窄距离的间隔，使它们容易地被挤出泡罩，具有不遗忘从泡罩中取出剂型的作用。
生物学研究 细胞PI3K/Akt途径测定 为了研究本发明的化合物的细胞活性，使用特异性磷酸-AKT进行基于酶联免疫吸附测定(ELISA)的测定。该测定基于夹心ELISA试剂盒(PathScanTM Phospho-Akt1(Ser473)；Cell Signaling，USA；#7160)。
ELISA试剂盒检测磷酸化Akt蛋白的内源水平。将磷酸-Akt(Ser473)抗体(Cell Signaling，USA；#9271)涂布到微孔上。在用细胞裂解液温育之后，涂布的抗体捕获磷酸化Akt蛋白。然后充分洗涤，加入Akt1单克隆抗体(CellSignaling，USA；#2967)，以检测捕获的磷酸-Akt1蛋白。然后，用HRP偶联的抗小鼠抗体(HRP辣根过氧化物酶；Cell Signaling，USA；#7076)识别结合的检测抗体。加入HRP底物(＝3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)；Cell Signaling，USA；#7160)显色。该显色的光密度强度与磷酸化Akt蛋白的量成正比。
将MCF7细胞(ATCC HTB-22)以10000细胞/孔的密度接种到96孔平底平板中。接种24小时后，用低血清培养基(IMEM培养基，其包含用0，1％碳处理的FCS(FCS胎牛血清))使细胞血清饥饿(serum starved)。24小时后，将1μl各化合物稀释液(将供试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)，成为10mM溶液，然后稀释)加入到96孔板的各孔中，然后在包含5％CO2的加湿气氛中，在37℃温育48h。为了刺激Akt磷酸化，与化合物平行地加入β-调蛋白(20ng/ml β-HRG)。在有或没有稀释的化合物的情况下，温育包含未刺激的对照细胞(无β-调蛋白刺激)的孔。包含未处理的对照细胞(无化合物)的孔用包含0.5％v∶v DMSO的培养基充满，然后用或不用β-调蛋白刺激。
收集细胞，在1x细胞裂解缓冲液(20mM Tris(pH7.5)，150mM NaCl，1mM乙二胺四乙酸(EDTA)，1mM乙二醇双(2-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1vol％Triton X-100，2.5mM焦磷酸钠，1mM β-磷酸甘油酯，1mMNa3VO4，1μg/ml亮抑蛋白酶肽)中，通过短暂的声处理进行裂解。在4℃将裂解液离心10min.，将上清液转移至新试管中。将100μl样品稀释液(0.1vol％Tween-20、0.1vol％叠氮化钠，在磷酸缓冲盐溶液(PBS)中)加到微量离心管中，向该管转移100μl细胞裂解液，然后振荡。向适当的ELISA孔中加入100μl各稀释的细胞裂解液，然后在4℃温育过夜。用1x清洗缓冲液(1vol％tween-20，0.33vol％麝香草酚，在PBS中)清洗平板4次。然后，向各孔加入100μl检测抗体(Akt1(2H10)单克隆检测抗体；Cell Signaling，USA；#2967)，在37℃继续温育1h。在各步骤之间重复清洗步骤。向各孔加入100μl二抗(抗小鼠IgG HRP偶联抗体；Cell Signaling，USA；#7076)，在37℃温育30min.。然后，向各孔加入100μl TMB底物(0.05％3，3’，5，5’四甲基联苯胺，0.1％过氧化氢，复合多肽，在缓冲溶液中；Cell Signaling，USA；#7160)，在25℃温育30min.。最后，向各孔加入100μl反应终止液(0.05vol％α和β不饱和羰基化合物)，轻轻的振摇平板。加入反应终止液后，在30min.内，在λ＝450nm(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)处测量吸光度。使用统计程序(Excel；Microsoft，USA)分析数据。优选的化合物显示对Akt磷酸化的抑制活性(小于10μM)。
细胞pGSK3测定 为了研究本发明的化合物的细胞活性，建立针对磷酸化的蛋白糖原合成酶激酶3(GSK3)的基于ELISA的测定。该测定基于固相夹心ELISA，其使用磷酸-GSK3(Ser9)特异性抗体(BioSource International，Inc.；产品目录#KHO0461)检测磷酸化GSK3的内源水平。与细胞裂解液一起温育后，涂布的抗体捕获磷酸化GSK3蛋白。然后，充分清洗，加入GSK3多克隆抗体，以检测捕获的磷酸-GSK3蛋白。然后，使用二抗(抗兔IgG-HRP)识别结合的检测抗体。第二次温育，清洗以除去所有过量的抗兔IgG-HRP，然后加入底物溶液，结合的酶作用于底物溶液以产生颜色。该着色产物的强度与存在于原始样本中的GSK-3β[pS9]的浓度成正比。
将MCF7细胞(ATCC HTB-22)以10000细胞/孔的密度接种到96孔平底平板中。24小时后，将1μl各化合物稀释液(将供试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)，成为10mM溶液，然后稀释)加入到96孔板的各孔中，然后在包含5％CO2的加湿气氛中，在37℃温育48h。
收集细胞，在细胞提取缓冲液(10mM Tris，pH 7.4，100mM NaCl，1mMEDTA，1mM EGTA，1mM NaF，20mM Na4P2O7，2mM Na3VO4，1％TritonX-100，10vol％甘油，0.1vol％SDS，0.5vol％脱氧胆酸盐，1mM苯甲基磺酰氟(PMSF))中裂解。在4℃将裂解液离心10min.，将上清液转移至新试管中。加入50μl样品稀释液(标准稀释缓冲液，Biosource)，向该管转移100μl细胞裂解液，然后振荡。向适当的ELISA孔板中加入100μl各稀释的细胞裂解液，然后在室温下温育3h。用1x清洗缓冲液(Biosource)清洗平板4次。向各孔加入50μl检测抗体(GSK3(Ser9)检测抗体；BioSource)，在室温下温育30min.。在各步骤之间重复清洗步骤。向各孔加入100μl HRP偶联的二抗(抗小鼠IgG HRP偶联抗体)，在室温下温育30min.。向各孔加入100μlTMB底物(0.05％3，3’，5，5’四甲基联苯胺，0.1％过氧化氢，复合多肽，在缓冲溶液中；Biosource)，在室温下温育30min.。最后，向各孔加入100μl反应终止液(0.05vol％α和β不饱和羰基化合物)，轻轻的振摇平板几秒钟。加入反应终止液后，在30min.内，在

(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)处测量吸光度。
使用统计程序(Excel；Microsoft，USA)分析数据，测定pGSK3抑制的IC50。
表 细胞PI3K/Akt途径抑制-细胞pGSK3测定 IC50＞10μM + 10μM＞IC50＞1μM ++ 1μM＞IC50 +++ 细胞增殖/细胞毒性测定 使用OvCAR3，HCT116和A549细胞系与Alamar Blue(刃天青)细胞生存力测定(O′Brien等，Eur J Biochem 267，5421-5426，2000)评价本文所述的化合物的抗增殖活性。刃天青被与生存的增殖细胞相关的细胞脱氢酶活性还原成发荧光的试卤灵。将供试化合物溶于DMSO，成为10mM溶液，然后稀释。将细胞如HCT116或A549细胞以10000细胞/孔(OvCAR3细胞)、1000细胞/孔(HCT116细胞)或2000细胞/孔(A549细胞)的密度接种到96孔平底平板中，体积为200μl/孔。接种24小时后，将1μl各化合物稀释液加入到96孔板的各孔中。各化合物稀释液至少试验平行两份。包含未处理的对照细胞的孔用200μl包含0.5％v∶v DMSO的DMEM(Dulbecco改进的eagle培养基)充满。然后在包含5vol％CO2的加湿气氛中，在37℃，与这些物质一起温育细胞72h。为了测定细胞的生存力，加入20μl刃天青溶液(90mg/l)。在37℃温育4h后，通过在

处消光和

的发射测量荧光(Wallac Victor2；Perkin Elmer，USA)。为了计算细胞生存力，得自未处理的细胞的发射值设为100％生存力，处理的细胞的荧光强度相对于未处理的细胞的值进行设定。生存力表示为％值。通过非线性回归，由浓度-效应曲线测定化合物的细胞毒活性的相应IC50值。使用生物统计程序(GraphPad Prism，USA)分析数据。
在上述测定中测定的抗增殖/细胞毒效力的代表性IC50值从下表得出，该表中化合物的编号对应实施例的编号。
表 抗增殖/细胞毒活性(OvCAR3细胞和A549细胞) IC50＞10μM+ 10μM＞IC50++ 化学致敏测定 评价本文公开的化合物使癌细胞对凋亡刺激剂致敏的能力。单独地以及与化疗剂和靶向性癌症治疗剂联合地试验Akt的抑制剂，以测定对凋亡诱导的效力。
将癌细胞以2×103-1×104细胞/孔的浓度接种在96孔板中的它们各自的生长培养基中。48-72小时后，如下建立凋亡测定 对于与化疗剂、特别优选地与拓扑异构酶抑制剂(例如阿霉素、依托泊苷、喜树碱或米托蒽醌)或抗有丝分裂剂/微管蛋白抑制剂(例如长春新碱)的联合测定，以所示的各个浓度加入化合物，将平板在CO2培养箱中在37℃下温育18小时。对于利用通过化疗剂进行处理的标准联合测定，同时以所示的各个浓度加入化合物。
对于包括加入靶向性促凋亡剂例如死亡受体配体TRAIL/Apo2L(Research Diagnostics)的联合测定，加入化合物1，5小时后加入TRAIL，加入TRAIL后再将平板温育3-4小时。就时间过程来说，在结束测定之前，将平板与TRAIL配体一起温育2、3、4和6个小时。
对于这两种程序，总的终体积不超过250μl。在温育时间的最后，通过离心(200x g；10min.，RT)使细胞成球，弃去上清液。使细胞再悬浮，并在RT下用裂解缓冲液温育30min.(Cell Death Detection ELISAPLUS，Roche，Cat.No.11774425001)。重复离心(200xg；10min.，RT)后，将上清液的等分试样转移至微量培养板的涂布链霉亲和素的孔中。然后，温育(2h，RT)，用抗组蛋白抗体(生物素标记的)和抗DNA抗体(过氧化物酶缀合的；Cell DeathDetection ELISAPLUS，Roche，Cat.No.11774425 001)结合上清液中的核小体。使抗体-核小体复合物与微量培养板结合。在RT下将固定的抗体-组蛋白复合物清洗三次，以除去非免疫反应性的细胞成分。加入底物溶液(2，2′-连氮基-双[3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)；Cell Death DetectionELISAPLUS，Roche，Cat.No.11 774 425 001)，然后在RT下将样品温育15min.。分光光度法(

处的吸光度)测定着色产物的量。数据表示为用顺铂的对照(用作阳性对照)的百分比活性。50μM顺铂的凋亡诱导被任意地定义为100顺铂单位(100CPU)。
权利要求
1.式(I)的化合物
其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中
R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，
R2是氢或1-4C-烷基，
R3是氢、1-4C-烷基或卤素，
R4是苯基或噻吩基，
R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基，
R6是氢或1-4C-烷基，
R7是-W-Y，
W是单环的5-元亚杂芳基，所述亚杂芳基包含1个氮原子，并任选地还包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，
并且其中所述亚杂芳基任选地被R8取代，
R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基，
Y是苯基或单环的5或6元杂芳基，所述杂芳基包含1个氮原子，并任选地还包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，
并且其中所述杂芳基任选地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中
R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，
R2是氢或1-4C-烷基，
R3是氢，
R4是苯基或噻吩基，
R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基，
R6是氢或1-4-C-烷基，
R7是-W-Y，
W是亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基，
其中每一个任选地被R8取代，
R8是1-4C-烷基或3-7C-环烷基，
Y是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每一个任选地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中
R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、-C(O)NH2、-C(O)OR2或三氟甲基，
R2是氢或1-4C-烷基，
R3是氢，
R4是苯基或噻吩基，
R5是氢、1-4C-烷氧基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基或3-7C-环烷基，
R6是氢或甲基，
R7是-W-Y，
W是1，2，4-亚三唑基、亚吡唑基或亚咪唑基，
Y是苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基，其中每一个任选地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中环B和与其稠合的嘧啶形成选自以下的环体系
其中
R1是氢、1-4C-烷基、卤素、氨基、1-4C-烷氧基、氰基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、单-或双-1-4C-烷基氨基、-C(O)OR2或三氟甲基，
R2是1-4C-烷基，
R3是氢，
R4是苯基或噻吩基，
R5是氢、1-4C-烷氧基、单-或双-1-4C-烷基氨基或者1-4C-烷基，
R6是氢或甲基，
R7是-W-Y，
W是1，2，4-亚三唑基或亚吡唑基，
Y是苯基、呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-4-基或哒嗪-3-基，其中每一个任选地被R9取代，
R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
5.权利要求1、2、3或4的化合物，其选自
6-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-2-基吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-环丁基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-腈；
3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
N-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-胺；
3-溴-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-氯-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-乙炔基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯；
2-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(4-吡啶-2-基咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-乙基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{1-[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-氟-6-苯基-7-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
5-甲基-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-异丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
7-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-氯-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；
3-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
3-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-[4-({4-[5-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
7-[4-({4-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
3-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
2，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-环丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
2，7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
N，N-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
N，N，2-三甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；
N-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺；
2-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺；
6-苯基-7-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-[[4-(3-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-[4-({4-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
2-甲基-5-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-苯基-5-(4-[[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸；
5-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2-甲基-6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
5-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；
7-[4-({4-[5-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶；和
6-苯基-7-{4-[4-(5-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)哌啶-1-基甲基]苯基}咪唑并[1，2-a]嘧啶；
或者所述化合物的盐、特别是药学上可接受的盐、互变异构体、或立体异构体，或者所述互变异构体或所述立体异构体的盐、特别是药学上可接受的盐。
6.权利要求1-5之任一项的化合物、其互变异构体或其立体异构体、或者所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，其用于治疗或预防疾病。
7.权利要求1-5之任一项的化合物、其互变异构体或其立体异构体、或者所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或者包含权利要求1-5之任一项的化合物、所述化合物的互变异构体或所述化合物的立体异构体、或者所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性疾病和/或应答诱导凋亡的病症。
8.权利要求1-5之任一项的化合物、其互变异构体或其立体异构体、或者所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或者包含权利要求1-5之任一项的化合物、所述化合物的互变异构体或所述化合物的立体异构体、或者所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗癌症。
9.药物组合物，其包含权利要求1-5之任一项的至少一种化合物、所述化合物的互变异构体或所述化合物的立体异构体、或者所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅剂。
10.联合，其包括一种或多种选自权利要求1-5之任一项的化合物、所述化合物的互变异构体或所述化合物的立体异构体、或者所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐的第一活性成分，和一种或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分。
11.权利要求1-5之任一项的化合物、所述化合物的互变异构体或所述化合物的立体异构体、或者所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐用于制备用于治疗、预防或改善由单种蛋白激酶或多种蛋白激酶功能失调介导的疾病和/或应答诱导凋亡的病症的药物组合物的用途。
12.权利要求1-5之任一项的化合物、所述化合物的互变异构体或所述化合物的立体异构体、或者所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐用于制备用于治疗良性和/或恶性瘤的药物组合物的用途。
13.权利要求1-5之任一项的化合物、所述化合物的互变异构体或所述化合物的立体异构体、或者所述化合物、互变异构体或立体异构体的药学上可接受的盐用于制备用于治疗癌症的药物组合物的用途。
全文摘要
式(I)的化合物、其互变异构体或立体异构体、或其盐是有效的Pi3K/Akt途径抑制剂，其中环B和与其稠合的嘧啶、R4、R5、R6和R7具有说明书和权利要求书中提供的含义。
文档编号A61K31/519GK101778851SQ200880103108
公开日2010年7月14日 申请日期2008年8月14日 优先权日2007年8月14日
发明者S·赫尔德, M·芬内曼, G·贝内克, A·齐尔西, V·格克勒, T·贝克尔斯, A·齐默尔曼, H·乔希 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司