专利名称：细胞－介导的免疫疾病的治疗方法
技术领域：
本发明涉及9-顺式视黄酸和其衍生物或前体在制备一种治疗1型T-助细胞介导的免疫疾病的药物中的应用，以及所述活性物质对治疗这类疾病的用途。
尽管在最近27年深入进行了视黄酸及其衍生物类物质(retinoid)的临床研究，但还没有用视黄酸及其衍生物类物质治疗免疫介导疾病的报道。也没有视黄酸及其衍生物类物质与1-型T助细胞(Th 1)依赖的细胞免疫引起的疾病或2-型T-助细胞(Th 2)依赖的体液免疫引起的疾病相关的报道。至于这两种疾病的分类，Th1依赖性疾病-比如自身免疫和其他细胞-介导的免疫疾病，例如，风湿性关节炎、多发性硬化症、眼色素视网膜炎(uveoretinitis)、甲状腺炎、局限性回肠炎、胰岛素依赖性糖尿病、湿疹和系统性红斑狼疮、以及异源器官移植的排斥反应，Th 2依赖性疾病-即主要与体液有关的疾病或例如变应性紊乱的抗体-介导的疾病，例如变应性皮炎、变应性鼻炎、花粉热和变应性支气管哮喘，参见Romagnani编，Th 1和Th 2细胞与健康和疾病(Th 1 and Th 2 Cellsin Health and Disease)，化学免疫(Chem.Immunol)，Karger，Basel，63，158-170页和187-203页(1996)。
我们首次非常意外地发现，视黄酸及其衍生物类物质-即9-顺式视黄酸、它的盐类、酯类、它的代谢前体或者药物前体、以及9-顺式视黄酸的代谢产物，例如4-氧-9-顺式视黄酸，在治疗Th 1依赖性疾病临床上非常有效。
在本发明的范围内，术语“代谢前体和药物前体以及9-顺式视黄酸的代谢产物”包括能代谢转化成9-顺式视黄酸的化合物，具体地说，它包括9-顺式视黄醛和9-顺式视黄醇，9-顺式视黄醛药学上可接受的缩醛类和9-顺式视黄醇药学上可接受的可水解的酯类，以及9-顺式视黄酸的代谢产物，例如4-氧-顺式视黄酸或它们的葡糖苷酸。
根据本发明，还发现9-顺式视黄酸，其药学上可接受的盐类、和其药学上的可接受的可水解的酯类，9-视黄醛，和其药学上的可接受的缩醛类，9-顺式视黄醇，和其药学上可接受的可水解的酯类，以及9-顺式视黄酸的代谢产物，能有效治疗患有1型T-助细胞(Th1)介导的疾病的患者。
因此，本发明涉及使用9-顺式视黄酸、它的一种药学上可接受的盐或一种药学上可接受的可水解的酯、9-顺式顺式视黄醛或它的一种药学上可接受的缩醛、或者9-顺式视黄醇或它的一种药学上可接受的可水解的酯、以及9-顺式视黄酸的代谢产物，来制造一种治疗1型T-助细胞(Th 1)介导的免疫疾病的药物。
本发明也涉及一种方法，用来治疗患有1型T-助细胞(Th1)介导的免疫疾病的患者，包括对所述人类患者施用一种化合物，该化合物选自9-顺式视黄酸、其药学上可接受的盐类和其药学上可接受的可水解的酯类、9-顺式视黄醛和其药学上可接受的缩醛类、9-顺式视黄醇和其药学上可接受的可水解的酯类、以及9-顺式视黄酸的代谢产物，并且以有效治疗上述疾病的剂量施用。
在本发明的范围内，术语“1型T-助细胞介导的免疫疾病”涉及主要是细胞免疫反应的疾病，具体地说，它包括自身免疫和其他细胞-介导的免疫疾病，例如风湿性关节炎、多发性硬化症、眼色素视网膜炎、甲状腺炎、局限性回肠炎、胰岛素依赖性糖尿病、湿疹、系统性红斑狼疮和异源移植排斥反应，(例如异源皮肤、肾、心脏、肝、或肺移植的排斥反应)。更具体地说，术语“湿疹”涉及因迟发型过敏反应产生的湿疹。术语“治疗措施”或“治疗方法”包括预防和/或治疗处理。
9-顺式视黄酸和它的衍生物和代谢前体和药物前体，以及9-顺式视黄酸的代谢产物在施用到患者时是有效的，特别是在治疗下列1型T-助细胞(Th1)介导的疾病风湿性关节炎、多发性硬化症、眼色素视网膜炎、甲状腺炎、局限性回肠炎、胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮以及湿疹，湿疹包括各种外生性湿疹，例如刺激性皮炎、突变性接触性皮炎、胼胝湿疹或汗疱；内生性湿疹，例如皮脂溢疹(也称为皮脂溢性皮炎或皮脂溢)、皮脂缺乏性湿疹(asteatotic eczema)和盘形湿疹(discoid eczama)；以及位于身体各部位的湿疹。对所有的以某种方式与Th 1细胞活性的增加和有关细胞因子，白介素-12、白介素-2、干扰素γ、肿瘤坏死因子α、β的分泌的增加相连的免疫疾病，9-顺式视黄酸、其衍生物以及代谢前体和药物前体都是有效的。
对于治疗不同于湿疹的Th 1介导的疾病，可口服该活性化合物，即，9-顺式视黄酸、它的一种药学上可接受的盐或一种药学上可接受的可水解的酯、9-顺式视黄醛或它的一种药学上可接受的缩醛、或9-顺式视黄醇或它的一种药学上可接受的可水解的酯、或9-顺式视黄酸的代谢产物。对于治疗湿疹，可口服或局部施用该活性化合物。优选地，以一种组合物的形式施用上述化合物，该组合物包含上述活性化合物和一种与上述化合物相容的药学上可接受的载体或稀释剂。在制备这种组合物时，可以利用任何常规的药学上可接受的载体。当口服该药物时，通常每隔一定间隔服用，可以方便地在进餐时间或每天一次服用。已经确定在口服或局部使用时，该化合物在其显示不出或只有轻微的副作用的剂量上是有效的。因此，通常优先口服该活性化合物。然而对于治疗湿疹，局部施用也可以是更为有利的。
在治疗1型T-助细胞介导的免疫疾病时，当口服9-顺式视黄酸、其衍生物、代谢前体和药物前体、以及它的代谢产物时，其治疗有效剂量是不引起不利的作用，或只有轻微的副作用，例如嘴唇发干和短暂的头痛的剂量。目前，所有在皮肤病和肿瘤病适应症发挥治疗效果的视黄酸及其衍生物类物质必须口服，其剂量或多或少引起显著的副作用，该副作用属于维生素A过多症的中毒性综合症，例如表现为粘膜与皮肤，肌肉与骨骼和神经中毒性综合症，特别是头痛。另外，产生实验异常，例如转氨酶水平升高(ALAT，ASAT)、碱性磷酸酶水平升高、以及甘油三酯和胆固醇水平的升高。相反，9-顺式视黄酸、其衍生物、代谢前体和药物前体、以及9-顺式视黄酸的代谢产物在治疗1型-助细胞介导的免疫疾病是有效的日剂量(通常为20到60mg)，只产生非常轻微的副作用，例如嘴唇发干和短暂的头痛，而不能引起所有的其他有毒的症状和维生素A过多症的中毒性综合症，包括实验异常。
然而，同样低的日剂量的9-顺式视黄酸不能有效治疗非-恶性皮肤病，例如痤疮、牛皮癣、层板状鱼鳞病、毛囊角化病和扁平苔藓病。总的说来，发现能够忍受的日低剂量20到60mg的9-顺式视黄酸(和其衍生物和代谢前体和前提药物)对治疗1型T-助细胞介导的免疫疾病是有效的，而这一剂量对治疗非-恶性皮肤病例如痤疮、牛皮癣和其他角质化皮肤病不是有效的。在治疗恶性皮肤病和其他器官的固体肿瘤时，即使每天口服高剂量的9-顺式视黄酸的剂量达300mg，也不能引起主要的目标肿瘤消退。
在治疗1型T-助细胞介导的免疫疾病时，可单独使用9-顺式视黄酸、它的一种药学上可接受的盐、或它的一种药学上可接受的可水解的酯、9-顺式视黄醛或它的一种药学上可接受的缩醛、或9-视黄醇或它的一种药学上可接受的可水解的酯、或9-顺式视黄酸的代谢产物，或者与其它物质结合使用，例如，与其它药学上活性的物质例如局部或全身皮质类固醇和其它免疫抑制剂(细胞生长抑制剂、抗代谢物、生物效应改良剂、例如，干扰素、白介素和其它细胞因子)合并使用。如果与其它物质合并使用，可以单独使用9-视黄酸、其衍生物、代谢前体、药物前体或其代谢产物，或者是优选以有效剂量加入到药学组合物中。
在本发明的范围内，″药学上可接受的盐″包含任何在本技术领域已知的9-顺式视黄酸化学上可允许的盐，并且其药学上可接受的制剂适用于人类患者。可以利用9-顺式视黄酸的任何常规的药学上可接受的盐类。其能利用的常规的盐是碱式盐，包括，例如，碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，和铵或烷基铵盐。
按照本发明，9-顺式视黄酸也可以以其药学上可接受的可水解的酯的形式施用。在本组合物和本发明的方法中，可以使用任何药学上可接受的可水解的酯。本发明优选的酯是芳香酯例如苄基酯，其中苄基的一部分没有被取代，或被低级烷基、卤素、硝基、硫基或取代硫基取代；或低级烷基酯，例如乙基、叔丁基、环戊基、环己基、或环庚基酯；或9-芴基甲基酯。
在本发明的范围内，术语“烷基”是指直链、支链或环烷残基，尤其是那些含有1到12个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、癸基、十二基、环戊基、环已基、环庚基等。术语“低级烷基”是指那些含有1到12个碳原子的烷基。
具体说来，本发明的9-顺式视黄酸的代谢前体或药物前体、或9-顺式视黄酸的代谢产物是，9-顺式视黄醛、9-顺式视黄醇，可使用一种9-顺式视黄醛的药学上可接受的缩醛、或一种9-顺式视黄醇药学上可接受的可水解的酯来代替9-顺式视黄酸，并且在本发明中的组合物和方法中可使用9-顺式视黄醛的任一种药学上可接受的缩醛和9-顺式视黄醇或4-氧-9-顺式视黄酸的任一种药学上可接受的可水解的酯。优选的视黄醛的缩醛是二烷基缩醛、特别是二(低级烷基)缩醛，例如二乙基缩醛，和二苄基缩醛，其中苄基部分没有被取代，或被低级烷基，卤素、硝基、硫基或取代硫基取代。优选的9-顺式视黄醇可水解的酯是用C1-C20-羧酸类，例如C1-C20-链烷酸和C1-C20-链烯酸形成的酯；尤其优选的是那些在羧酸部分含偶数碳原子的羧酸酯，例如乙酸酯，硬脂酸酯或软脂酸酯。
上述的9-顺式视黄酸和其盐，酯和其代谢前体或药物前体，以及代谢产物，以在药学上可接受的口服或局部施用方式尤其有用。这些药学组合物包含上述活性化合物，以及一种相容的药学上可接受的载体材料。可以利用任何常规的载体材料。载体资料可以是适合于口服的有机或无机惰性的载体材料。适合的载体包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉，硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林等等。此外，药学上活性的制剂可以含有其它药学活性剂。另外，可以根据药学配方的公认实践加入添加剂，例如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等等。
可以以任何常规的形式制备该药物制剂，尤其是(a)口服固体形式，例如片剂、胶囊、(例如硬或软的明胶胶囊)、丸剂、袋剂(sachet)、粉剂、粒剂等等；和(B)局部施用的制剂，例如溶液、悬浮液、膏剂、乳剂、凝胶、微粉化粉剂、气溶胶等等。该药物制剂可以被灭菌，和/或可以包含佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂，用来改变渗透压的盐和/或缓冲剂。
当局部施用到皮肤或粘膜时，上述的衍生物优选被制成膏剂、酊剂、乳剂、凝胶、溶液、洗剂、喷剂、悬浮物、洗发剂、洗发用肥皂、香水等等。事实上，在本发明可以利用任何常规的组合物。优先应用含本发明的药剂的组合物的方法是以膏剂、乳酪或洗液的形式。用来局部施用到皮肤上的药物制剂可通过把上述的活性成分与通常用于制剂的非毒性的、治疗惰性的固体或液体载体混合。这些制剂通常包含基于本组合物的总重至少约0.0005重量％，优选0.0005到0.05重量％，更优选约0.001到0.01重量％的本活性成分(即，9-顺式视黄酸、或其衍生物、其代谢前体或药物前体、或代谢产物)。因为本活性成分的毒性和刺激取决于所应用的正常或病理改变的组织的种类而各不相同，在局部应用的组合物中的量通常可以达到0.15重量％甚至更高。优选每天对皮肤应用该制剂一或两次。也可以根据患者需要应用这些制剂。在实施本发明的过程中；可以在水溶液中或醇溶液例如乙醇溶液中应用本活性成分。
在制备上述局部施用制剂的过程中，可以使用在本技术领域局部施用制剂的药学配方中的常规的添加剂，例如防腐剂、增稠剂、香料等等。另外，可以向含上述活性剂的局部施用制剂中加入常规的抗氧化剂或常规的抗氧化剂混合物。在这些制剂可以利用的常规的抗氧化剂包括N-甲基-α-维生素E-胺、维生素E类、丁基化的羟基甲苯、乙氧喹等等。根据本发明使用的含该活性剂的乳剂药物剂型，包括含一种脂肪酸醇、半-固体石油烃、乙二醇和一种乳化剂。
根据本发明含活性剂的膏剂剂型包括半固体石油烃与本活性材料溶剂分散体的混合物。本发明的含本活性成分的乳剂组合物优选包括从润湿剂水相形成的乳液、一种粘度稳定剂和水，一种脂肪酸醇的油相，一种半-固体石油烃和乳化剂、稳定剂、以及含分散在稳定剂-缓冲液水溶液中的活性剂的相。可以向本局部施用制剂中加入稳定剂。根据本发明可以利用任何常规的稳定剂。在油相中，脂肪酸醇成分起稳定剂的作用。这些脂肪酸醇成分来自含至少约14个碳原子的长链饱和脂肪酸的还原作用。而且，根据本发明可以利用通常在局部施用的制剂中的常规香水和洗液。此外，如果需要的话，在本发明的局部施用制剂中可以利用传统的乳化剂。
优选的口服剂型包括片剂、丸剂、袋剂、或硬或软明胶胶囊、甲基纤维素或容易地溶解在消化道中的另一合适的材料。每一片，丸，袋或胶囊优选含从约5到约50mg，更优选从约10到约20mg的活性成分。根据本发明预定的口服剂量将根据单个患者的需要而改变，由处方医师来确定。然而，通常每天使用的剂量为每公斤患者体重约0.05mg到约1.5mg，优选为每公斤体重0.30mg到约0.9mg。根据患者的需要，可以按照医师确定的剂量时间表来施用该剂量。
每天口服的剂量从每公斤体重约0.05mg到约1.5mg，优选从每公斤体重约0.3mg到约0.9mg，或者连续地服用或者按一个间歇时间表，例如按每周治疗3天、休息4天的重复周期，或交替地按7天治疗、休息7天的周期。为了维持足够高的血浆或组织水平，必须避免伴随服用P450同功酶诱导物和/或加入P450同功酶的抑制剂。剂量时间表取决于Th 1介导的免疫疾病，例如湿疹、风湿性关节炎、多发性硬化症或局限性回肠炎，也取决于疾病的阶段、9-顺式视黄酸的血浆和组织水平，相伴的药物治疗和该患者情况。可以连续每天治疗或按上述的一个间歇时间表进行9-顺式视黄酸治疗。9-顺式视黄酸治疗本也可以作为一种诱导治疗被包括在一种连续治疗中，直到病情达到缓和，然后按一个间歇时间表进行治疗，如维持疗法。
9-顺式视黄酸治疗可以与其他治疗Th1-介导的疾病的药物一起使用，该Th1-介导的疾病例如风湿性关节炎，多发性硬化症或局限性回肠炎，该药物例如氨甲喋呤、硝基咪唑硫嘌呤(azathioprim)、皮质甾类、环孢子菌素、mycophenolic mofetil或干扰素例如干扰素β。
治疗剂量通常取决于施用途径、每个患者的年龄、重量和病情。在本技术领域合适的剂型是公知的，或可以容易地以自身已知方式的获得。在本发明的范围内特别适合的洗液、凝胶、乳剂，硬或软明胶胶囊、片剂和袋剂，或根据上面所述容易调整的剂型，都已在例如US-A-5,428,071中公开。
在优先的实施方案中，通过口服或局部实施治疗湿疹。
在一个实施方案中，本发明提供一种对饱经湿疹折磨的患者治疗湿疹的方法，包括口服或对所述患者投送有效量的9-顺式视黄酸以治疗所述患者的湿疹。治疗患有正在发作的湿疹的患者，以减轻湿疹损伤或其它症状的严重程度。在患者以前曾经发作过湿疹而现在已经减轻的情况下，本发明提供一种预防治疗方法，避免湿疹症状的复发。本发明所述的方法可以治疗任何湿疹。被治疗的发作或缓和状态下的湿疹病的例子包括急性和慢性刺激性皮炎、突变性接触性皮炎、胼胝湿疹或汗疱；内生性湿疹、皮脂缺乏性湿疹和盘形湿疹。
9-顺式视黄酸能以有效治疗湿疹的任何量口服。例如，优选每公斤体重投送约0.3到约0.9毫克的9-顺式视黄酸或其前体。这一剂量可按照医生根据患者的需要而确定的时间表进行施用。根据特定的实施方案，每天口服的剂量从每公斤体重约0.3mg到约0.9mg，或者连续地服用或者按一个间歇时间表，例如按每周治疗3天、休息4天的重复周期，或交替地按治疗7天、休息7天的周期。9-顺式视黄酸治疗本也可以作为一种诱导治疗被包括在一种连续治疗中，直到病情达到缓和，然后按一个间歇时间表进行治疗，如维持疗法。
对于通过口服9-顺式视黄酸治疗湿疹，9-顺式视黄酸的投送是通过向患者口服一种含9-顺式视黄酸或产生9-顺式视黄酸的前体的组合物来进行的。合适的9-顺式视黄酸前体例子包括药学上可接受的9-顺式视黄酸的盐类、9-顺式视黄酸可水解的酯类、9-顺式视黄醛、9-顺式视黄醛可水解的酯类，9-顺式视黄醇，和9-顺式视黄醇可水解的酯类。
在口服治疗湿疹方法的具体方案中，含9-顺式视黄酸或其前体的组合物以单位剂量的形式呈现。在更具体的实施方案中，该口服剂型是片剂、胶囊、丸剂或袋剂，含从5到50毫克，优选10到20mg的9-顺式视黄酸或它的一种药学上可接受的盐类或可水解的酯类。
该药学上可接受的盐类包括任何9-顺式视黄酸化学上可允许的盐，并且其药学上可接受的制剂适用于人类患者。可以利用9-顺式视黄酸的任何常规的药学上可接受的盐类。其能利用的常规的盐包括碱式盐，例如，碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，和铵或烷基铵盐。
在本发明的组合物和方法中，也可以使用药学上可接受的可水解的酯类。在酯类中芳香酯例如苄基(OBzl)酯或被低级烷基、卤素、硝基、硫基或取代硫基，即，低级烷基(1-7个碳原子)硫基取代的苄基酯；脂族酯，例如低级烷基、叔丁基、环戊基、环已基、或环庚基和9-芴基甲基酯。
在另一个实施方案中，本发明提供一种对需要如此治疗的人类患者治疗皮肤湿疹的方法，包括向所述湿疹患者的皮肤区域局部应用有效量的9-顺式视黄酸，以减轻本湿疹的效果。治疗患有发作湿疹的患者以减轻本湿疹损失或其它症状。如果患者以前曾经发作湿疹损伤，现在已经消除，本发明提供一种预防治疗方法，避免湿疹症状的复发。根据本发明，可以所述的方法治疗任何的湿疹。治疗发作或消除情况下的湿疹病的例子包括刺激性皮炎、突变性接触性皮炎、胼胝湿疹或汗疱；内生性湿疹、皮脂缺乏性湿疹和盘形湿疹。
在通过局部投送9-顺式视黄酸治疗湿疹时，向患者局部施用一种局部施用的组合物投送9-顺式视黄酸，该组合物含一种9-顺式视黄酸和皮肤学可接受的盐类。在配制该局部施用的组合物的过程中，将式I的化合物、其药学上接受的盐类或其药学上接受的酯类与药学上接受的载体混合来局部施用。根据本发明可以利用任何常规的药学上可接受的药学组合物。
这些含9-顺式视黄酸和其盐类的局部施用的组合物可以含任何通常在制备局部使用组合物中使用的常规赋形剂和添加剂。根据本发明，可以用来制备这些组合物的常规添加剂或赋形剂是，防腐剂、增稠剂、香料等等。另外，可以向这些组合物中加入传统的抗氧化剂、例如丁基化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸棕榈酸酯、丙基没食子酸、柠檬酸、丁基化的羟基甲苯(BHT)、乙氧喹、维生素E等等。这些局部施用的组合物可以含常规的用于局部施用的可接受的载体，该载体在这些组合物中通常被利用。这些组合物可以含增稠剂、润湿剂、乳化剂和粘度稳定剂，例如被广泛利用的那些。另外，这些组合物可含有在制备化妆组合物中常规的着色剂、和香料。
局部施用的组合物可以含任何浓度的9-顺式视黄酸或其盐，该9-顺式视黄酸或其盐能有效治疗湿疹。例如，可以使用一种组合物，含有按组合物重量计浓度约0.001到约0.05％的化合物。在本方法中适合的化合物更具体的浓度包括按组合物重量计约0.003到约0.03％；按组合物重量计约0.005到约0.01％。化合物其它适合的浓度为至少约0.0005重量％；0.0005到0.15重量％；和按组合物重量计约0.001到约0.01％。
药学上接受的盐类包括任何9-顺式视黄酸化学上允许的盐类，该盐类在药学上接受的制剂中对人类患者是接受的。可以利用任何药学上接受的9-顺式视黄酸药学上可接受的盐类。可以利用的常规的盐类包括碱式盐、例如，碱金属盐盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，和铵或烷基铵盐。
局部施用的组合物可以是任何用作局部施用组合物的常规剂型。例如局部施用的组合物可以呈现为膏剂、乳剂、凝胶、洗液或洗发水。其它用作局部施用组合物的适合剂型的例子包括酊剂、溶液、悬浮液、微粉化粉末、悬浮液、肥皂、香水、和气溶胶。
从下面的实施例中可以更好地理解本发明，但该实施例只是用于说明本发明，并不限制本发明的范围。
实施例19-顺式视黄酸对治疗慢性手湿疹的活性a)对15个患者用9-顺式视黄酸进行治疗，其中8位是男性，7位是女性，都患有慢性手湿疹，用常规治疗方法难以控制。平均年龄为52.3岁、年龄范围从21到83岁。在用9-顺式视黄酸治疗之前，其湿疹已经患了3个月到8年，平均是29个月。除了避免刺激和过敏外，它们先前的治疗方法包括局部皮质类固醇(15名患者)、局部焦油(2名患者)、异维A酸(2名患者)、维A酸(1名患者)和X-线(3名患者)治疗。在所有的病历中这些治疗方法的反应都不令人满意，其中4名患者反应适度、3名患者反应轻微、8名患者根本没有反应。治疗包括每天早餐口服剂量为40mg的9-顺式视黄酸，供给形式为两个软明胶胶囊的，每个含20mg的9-顺式视黄酸。8名患者在第一个周仅服用20mg。平均疗程为2个月，疗程范围从1到3个月。按0-4计分记录下面的损伤和症状(0＝无，1＝较轻，2＝中等，和4＝严重)，并用来评价治疗效果红斑、丘疹、泡、脱皮、表皮角化病、皲裂和皮肤瘙痒症。副作用，尤其是属于维生素A过多症症状，被记录为头痛、嘴唇发干、其它粘膜与皮肤的表现、肌肉与骨骼症状和实验异常。b)结果从
图1中可以看到，通过治疗所有15个患者与9-顺式视黄酸(9-顺式-RA)的反应显著，所有的损伤和症状都得到改善。14名相应的患者的总损伤和症状分数减少了平均81.3％(范围从53-到100％)。各种损伤和症状例如红斑、丘疹、和泡等都受到了有利的影响，并恢复了62-100％。每天40mg剂量的9-顺式视黄酸是非常容易忍受的。在这15名患者中记录的唯一的副作用是，2名患者短暂头痛、5名患者嘴唇发干。没有较高剂量时可以看到的其它的粘膜与皮肤的表现或其它肌肉与骨骼或其它症状。这些症状是在较高剂量是可以看到的[Kurie等，临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)，2，287-293(1996)；Miller等，临床癌症研究.2，471-475(1996)]。公知的实验异常，例如由视黄酸及其衍生物类物质引起的转氨酶(ALAT，ASAT)，碱性磷酸酶、以及甘油三酯和胆固醇水平的升高，在这一低剂量的9-顺式视黄酸下没有看到。由医生、患者评定用9-顺式视黄酸对患者治疗的反应，被认为非常好，15名患者中有13名或87％的患者认为很好或好(表1和2)。
表1用9-顺式视黄酸治疗慢性手湿疹
表1用9-顺式视黄酸治疗慢性手湿疹(续表)
表1用9-顺式视黄酸治疗慢性手湿疹(续表)
表2用口服9-顺式视黄酸(9-cisRA)治疗慢性手湿疹患者编号 15性别 8男，7女年龄 21-83岁，平均年龄52.3湿疹时间 3-96个月，平均29月先前治疗 局部皮质类固醇(15)、焦油(2)、异维生素A酸(2)、维生素A酸(1名患者)、acitretin(1)对先前治疗的反应 中等(4)、较轻(3)、无(8)9-顺式视黄酸治疗口服剂量 40mg疗程 1-3月，平均2个月患者对9-顺式视黄酸治疗的反应评定结果 出患者评定 由医生评定很好 10 (67％) 6(40％)好3 (20％) 7(47％)中等 1 (6.5％)1(6.5％)较轻 0 (0％) 0(0％)无1 (6.5％)1(6.5％)副作用嘴唇发干 5 (33.3％)短暂头痛 2 (13.3％)
权利要求
1. 9-顺式视黄酸和其药学上可接受的盐类和其药学上可接受的可水解的酯类，以及其药物前体和代谢产物和它们的药学上可接受的盐类和药学上可接受的可水解的酯类在生产一种治疗1型T-助细胞介导的免疫疾病的药物中的应用。
2.一种将选自9-顺式视黄酸和其药学上可接受的盐类或其药学上可接受的可水解的酯类，9-顺式视黄醛和其药学上可接受的缩醛类，和9-顺式视黄醇和其药学上可接受的可水解的酯类的化合物作为活性成分在生产一种治疗1型T-助细胞介导的免疫疾病的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中该活性成分是与一种药学上接受的载体组合使用的。
4.根据权利要求1、2或3所述的用途，其特征在于该药物被制备成口服或局部施用的形式。
5.根据权利要求1到4中任何一项所述的用途，其特征在于该药物被生产成一种片剂、胶囊、丸剂、袋剂、膏剂、乳剂或洗液。
6.根据权利要求1到5中任何一项所述的用途，在特征在于该药物被生产成一种含5到50mg，优选10到20mg活性成分的片剂、胶囊、丸剂或袋剂。
7.根据权利要求1到6中任何一项所述的用途，其特征在于该药物被生产成口服剂量为每公斤体重0.05mg到1.5mg，优选0.3mg到0.9mg的形式。
8.根据权利要求1到5中任何一项所述的用途，其特征在于该药物被生产为一种含0.0005到0.05重量％，优选0.001到0.01重量％活性成分的膏剂、乳剂或洗液。
9.根据权利要求1到8任何一项所述的用途，其特征在于该活性成分选自9-顺式视黄酸和其碱金属盐类、碱土金属盐类、苄基酯类、低级烷基酯和9-芴基甲基酯类，9-顺式视黄醛和其二烷基缩醛类和二苄基缩醛，9-顺式视黄醇和其与C1-C20-羧酸形成的酯类。
10.根据权利要求1到9中任何一项所述的用途，其特征在于该活性成分是9-顺式视黄酸或一种其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1到7、9和10中任何一项所述的用途，其特征在于该药物被生产用来治疗自身免疫疾病、和其它细胞-介导的免疫疾病，例如风湿性关节炎、多发性硬化症、眼色素视网膜炎、甲状腺炎、局限性回肠炎、胰岛素依赖性糖尿病、湿疹、系统性红斑狼疮或异源移植排斥反应。
12.根据权利要求1到10中任何一项所述的用途，其特征在于该药物被生产用来治疗外生性湿疹，例如刺激性皮炎、突变性接触性皮炎、胼胝湿疹、汗疱或内生性湿疹，例如皮脂溢疹、皮脂缺乏性湿疹和盘形湿疹。
13.治疗患有湿疹的人类患者的方法，其特征在于包括向上述患者口服有效量的9-顺式视黄酸以治疗所述患者患有的病情。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于该病情包括发作的湿疹损伤。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于该病情包括下列疾病的发作湿疹损伤刺激性皮炎、突变性接触性皮炎、皮脂溢疹、皮脂缺乏性湿疹或盘形湿疹。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于该病情包括现已缓和的预先存在的湿疹损伤。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于该病情包括下列疾病预先存在的损伤刺激性皮炎、突变性接触性皮炎、胼胝湿疹或汗疱、皮脂溢疹、皮脂缺乏性湿疹或盘形湿疹；其损伤已经缓和。
18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于该9-顺式视黄酸的有效剂量每千克体重从0.3到0.9毫克。
19.根据权利要求13所述的方法，其特征在于该9-顺式视黄酸以一种投送9-顺式视黄酸的含9-顺式视黄酸或一种其前体的组合物施用。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于该前体选自下列药学上可接受的物质9-顺式视黄酸的盐类；9-顺式视黄酸的可水解的酯类；9-顺式视黄醛、9-顺式视黄醛可水解的酯类；9-顺式视黄醇；9-顺式视黄醇可水解的酯类。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于该组合物以一种口服单位剂型呈现。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于该口服单位剂型是一种片剂、胶囊、丸剂或袋剂，含20到60毫克的9-顺式视黄酸或药学上可接受的盐或可水解的酯。
23.一种对需要该治疗的人类患者治疗皮肤湿疹的方法，包括局部向所述遭受该病的患者的皮肤区域涂布有效量的9-顺式视黄酸以减轻病情的作用。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于该病情包括发作的湿疹损伤。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于该病情包括下列发作的湿疹损伤刺激性皮炎、突变性接触性皮炎、胼胝湿疹或汗疱、皮脂溢疹、皮脂缺乏性湿疹或盘形湿疹。
26.根据权利要求23所述的方法，其特征在于该病情包括现已缓和的预先存在的湿疹损伤。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于该病情包括下列疾病预先存在的损伤刺激性皮炎、突变性接触性皮炎、胼胝湿疹或汗疱、皮脂溢疹、皮脂缺乏性湿疹或盘形湿疹；其损伤已经缓和。
28.根据权利要求23所述的方法，其特征在于该9-顺式视黄酸以一种局部施用的组合物应用，该组合物包括一种选自9-顺式视黄酸和其皮肤学上可接受的盐类。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于该组合物含有量为基于组合物的重量0.001到0.05％的该化合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于该组合物含有量为基于组合物的重量0.003到0.03％的该化合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于该组合物含有量为基于组合物的重量0.005到0.01％的该化合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于该组合物以一种膏剂、乳剂、凝胶、洗液或洗发水呈现。
33.一种治疗人类患者的1型T-助细胞介导的免疫疾病的方法，包括向患者施用一种化合物，该化合物的量能有效治疗该疾病；其特征在于该化合物选自9-顺式视黄酸、其药学上可接受的盐类和可水解的酯类，9-顺式视黄酸的前体和代谢物和其药学上可接受的盐类和可水解的酯类。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于施用9-顺式视黄酸或一种其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求33所述的方法，其特征在于施用一种9-顺式视黄酸的前体，该前体选自9-顺式视黄醛、9-顺式视黄醛药学上可接受的缩醛类、9-顺式视黄醇、9-顺式视黄醇药学上可接受的可水解的酯类、和其药学上可接受的盐类。
36.根据权利要求33所述的方法，其特征在于该化合物可以口服。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于该化合物的有效量是每千克体重每天0.05到1.5毫克。
38.根据权利要求37所述的方法，其特征在于该化合物的有效量是每千克体重每天0.3到0.9毫克。
39.根据权利要求33所述的方法，其特征在于该疾病是一种湿疹，该化合物被局部施用。
40.根据权利要求33所述的方法，其特征在于该化合物在含有该化合物和一种药学上可接受的载体的组合物中被施用。
41.根据权利要求40所述的方法，其特征在于该组合物的形式为片剂、胶囊、丸剂或袋剂。
42.根据权利要求41所述的方法，其特征在于每一个片剂、胶囊、丸剂或袋剂含有5到50毫克该化合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于每一个片剂、胶囊、丸剂或袋剂含有10到20毫克该化合物。
44.根据权利要求40所述的方法，其特征在于该组合物的形式为膏剂、乳剂或洗液。
45.根据权利要求44所述的方法，其特征在于该组合物含有量为基于组合物的重量0.0005到0.05％的该化合物。
46.根据权利要求45所述的方法，其特征在于该组合物含有量为基于组合物的重量0.001到0.01％的该化合物。
47.根据权利要求33所述的方法，其特征在于该化合物选自9-顺式视黄酸和其碱金属盐类、碱土金属盐类、苄基酯类、低级烷基酯和9-芴基甲基酯类，9-顺式视黄醛和其二烷基缩醛类和二苄基缩醛，9-顺式视黄醇和其与C1-C20-羧酸的酯类。
48.根据权利要求36所述的用途，其特征在于要治疗的疾病是自身免疫疾病、和其它细胞-介导的免疫疾病，例如风湿性关节炎、多发性硬化症、眼色素视网膜炎、甲状腺炎、局限性回肠炎、胰岛素依赖性糖尿病、湿疹、系统性红斑狼疮或异源移植排斥反应。
49.根据权利要求33、36或39所述的方法，其特征在于该疾病是外生性湿疹。
50.根据权利要求49所述的方法，其特征在于该外生湿疹是刺激性皮炎、突变性接触性皮炎、胼胝湿疹或汗疱。
51.根据权利要求33、36或39所述的方法，其特征在于该疾病是内生性湿疹。
52.根据权利要求51所述的方法，其特征在于该外生湿疹是皮脂溢疹、皮脂缺乏性湿疹或盘形湿疹。
全文摘要
已经发现9－顺式视黄酸和其药学上可接受的盐类和其药学上可接受的酯类,9－顺式视黄醛和其药学上可接受的可水解的缩醛类,和9－顺式视黄醇和其药学上可接受的可水解的酯类,以及9－顺式视黄酸的代谢物以能够忍受的剂量对治疗1型T－助细胞介导的免疫疾病有效。优选,把活性成分配制成一种用于口服或局部施用的药物。
文档编号A61K31/07GK1268886SQ98808743
公开日2000年10月4日 申请日期1998年8月18日 优先权日1997年8月23日
发明者维尔纳·博拉格, 弗里兹·奥特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司