专利名称：一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和化学治疗学领域，具体涉及一类四氢原小檗碱类化合物的合成及其在制备治疗神经系统疾病药物特别是与多巴胺受体相关神经系统疾病药物领域的应用。
背景技术：
神经系统疾病是当代社会流行疾病之一，然而许多神经系统疾病临床上尚未得到有效治疗，特别是精神分裂症是一种严重的精神疾病，其临床治疗远未得到满意解决。近些年来，神经科学家们应用动物和病人工作记忆操作[Working Memory Task]试验和反映大脑皮层前额叶(PFC)功能的短期记忆实验[Castner，S.A.Science 2000，2872020；Abi-Dargham，A.The J Neurosciences.2002，22，3708]，以及临床上利用正电子发射扫描图(PET)试验，证明了患者PFC的D1受体功能低下与阴性症状发生相关，皮层下结构(NAc，VTA等)的D2受体功能亢进与阳性症状相关[Okubo，Y.Nature.1997，385634；Abi-Dargham，A.EurPsychiatry 2005；2015]，而PET试验则表明5HT2A对PFC并不起关键作用[Okubo，Y.Life sciences 2000；662455]。因此，人们提出精神分裂症的新病因学是由于大脑内侧前额皮层(mPFC medical PrefrontalCortex)中的多巴胺D1受体功能下调，同时下皮质区(Subcorticalregions)如中脑腹侧被盖区(VTA，Ventral Tegmental Area)和伏膈核(NAc，Nucleus Accumbens)中的多巴胺D2受体机能亢进。基于这一假说，一个同时具有D1激动和D2拮抗的双重作用功效的药物应当有可能成为一类崭新的抗精神病药物而极具开发前景(Jin GZ.TiPS，2002，234)。
金国章等首次报道四氢原小檗碱类化合物(THPBs)千金藤啶碱(l-SPD)是第一个已知具有D1激动和D2拮抗双重作用的先导药物(JinGZ.TiPS，2002，234)。临床效用初步表明其对阳性和阴性症状均有疗效，对阴性症状疗效更好，确具有非经典安定剂特性，有可能成为一类新型抗精神分裂症药物。中国专利CN115318公开了左旋和右旋氯代斯库利啉适合工业化生产的合成方法及其用途。中国专利CN1603324公开了具有抗精神分裂症作用的左旋卤代斯库利啉各种盐，特别是甲磺酸盐显著提高了左旋卤代斯库利啉的水溶性和稳定性。
本发明提供一类结构新颖的四氢原小檗碱类化合物、合成方法及用途，这类化合物具有D1激动-D2阻滞双重药理作用，可应用于制备治疗神经系统疾病药物特别是与多巴胺受体相关神经系统疾病药物领域。
发明内容
本发明的目的之一是提供如下式(I)所示的四氢原小檗碱类化合物及其药学上可接受的无机或有机盐，结晶水合物、溶剂合物以及它们的药物组合物
(I)式(I)中R1、R2、R3和R4代表氢、直链或者支链的C1-4烷基、环丙基、环丙基甲基、甲氧甲基、甲氧羰基甲基、芳基、苄基、烯丙基、或者取代的芳基或苄基；R5、R6代表氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、取代或非取代的直链或者支链的C1-4烷基或其它适合的烷基；14位碳原子的构型可以是R型、S型或者是消旋体；本发明将R1＝R4＝甲基，R2＝R3＝R6＝氢，R5＝卤素排除在外。
本发明的另一个目的是提供具有上述式(I)所示的四氢原小檗碱类化合物及其药学上可接受的无机或有机盐，结晶水合物、溶剂合物的三种制备方法以及它们的药物组合物。
本发明的又一目的是提供上述式(I)所示的四氢原小檗碱类化合物作为前药的应用。
本发明还提供具有上述式(I)所示的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐，结晶水合物、溶剂合物、前药以及它们的药物组合物在制备治疗神经系统疾病药物特别是与多巴胺受体相关神经系统疾病药物领域的应用。
下面对本发明进行详细描述。除非特别注明，本文所用的术语具有如下定义“烷基”表示饱和或不饱和的、取代或非取代的直链、支链烷烃链，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基、乙基和丙基为更佳，以甲基、乙基为最佳。
“芳基”表示具有芳香性的基团，以6-14个碳原子的芳基为佳，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的为苯基或萘基，最佳的为苯基。
“取代的烷基”、“取代的芳基”、“取代的苄基”分别表示上述“烷基”、“芳基”、“苄基”可任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的基团取代。
“药理上可接受的盐”具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等有机酸，和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸所成的盐。
本发明的式(I)所示的四氢原小檗碱类化合物及其制备中间体中，具有代表性的化合物如下1、3-甲氧基-4-苄氧基-ω-硝基苯乙烯(1)；2、3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(2)；
3、2-氯-4-苄氧基-5-羟基-苯乙酸(3)；4、N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基苯乙基)-2-氯-4-苄氧基-5-羟基-苯乙酰胺(4)；5、N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基苯乙基)-2-氯-4-苄氧基-5-乙氧甲酰氧基-苯乙酰胺(5)；6、1-(2’-氯-4’-苄氧基-5-乙氧甲酰氧基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐(6)；7、1-(2’-氯-4’-苄氧基-5-羟基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7)；8、(±)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羟基-12-氯四氢原小檗碱(8)；9、(±)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯四氢原小檗碱(9)；10、(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯四氢原小檗碱(10)；11、(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-溴四氢原小檗碱(11)；12、(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氟四氢原小檗碱(12)；13、(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-硝基四氢原小檗碱(13)；14、(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基四氢原小檗碱(14)；15、(14S，2’S)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(N-对甲苯磺酰基吡咯-2’-甲酰)氧基-12-氯四氢原小檗碱(15)；16、(14R，2’S)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(N-对甲苯磺酰基吡咯-2’-甲酰)氧基-12-氯四氢原小檗碱(16)；
17、(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羟基-12-氯四氢原小檗碱(17)；18、(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羟基-12-氯四氢原小檗碱(18)；19、(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯四氢原小檗碱(19)；20、(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯四氢原小檗碱(20)；21、(S)-(-)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯四氢原小檗碱(21)；22、(R)-(+)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯四氢原小檗碱(22)；23、(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氨基四氢原小檗碱(23)；根据本发明式(I)所示四氢原小檗碱类化合物可用如下三种反应路线制备。
反应路线1如下
试剂和反应条件a)HOSU，DCC，CH2Cl2，r.t.；b)Et3N，苯，ClCOOEt；c)POCl3，苯，回流；d)NaBH4，CH3OH；e)37％HCHO，H2O，CH3OH，回流；f)THF，CH2N2，3days；g)浓盐酸/乙醇，回流；反应路线一制备方法详细说明如下化合物2的制备参照文献(a.A.I.Meyeres & Joseph Guiles，Heterocycles，1989，28(1)，295-301.b.Paul W.Ford，Mathew R.Narbut，Jack Belli，and Bradley S.Davidson，J.Org.Chem.，1994，59(20)，5955-5960)制备。
化合物3的制备参照文献(B Hegedus，Helv.Chim.Acta.，1963，46(7)，2604-2612.)制得。
化合物4的制备以N-羟基琥珀酰亚胺(NHS/HOSU)与苯乙酸类化合物3制备成活化酯，再滴加入苯乙胺2即可以良好的产率(70-90％)制得酰胺化产物4。这一方法在该类化合物的制备中表现出明显的优势，操作简单，反应条件温和，产物几乎不用纯化。化合物3羧基的活化也可以制成其它活性酯或混和酸酐，反应采用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙醚等惰性溶剂，反应温度0-100℃，反应时间0.1-72小时，粗产品用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、正己烷或者其中两种或多种组分按合适的比例组成的混合溶剂重结晶。最适反应条件为二氯甲烷中，室温反应0.1-24小时，粗产品用乙醇重结晶；化合物5的制备化合物4经过对酚羟基的保护制得化合物5。反应溶剂可使用苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙醚等惰性溶剂，优选使用苯、甲苯。该反应一般在酸受体存在下进行，优选用于该反应的酸受体包括无机碱如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等；有机碱如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基氨基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)等。用乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、正己烷或者其中两种或多种组分按合适的比例组成的混合溶剂重结晶，优选使用乙醇，甲醇，乙酸乙酯；常规用于有机化学领域中的可在反应后易于去除而不易分解目标化合物的结构的任何保护基，可用作此制备方法中适宜的酚羟基保护基。可用于此目的的保护基的具体例子包括甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，对甲苯磺酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，对甲氧基苄氧基羰基等；化合物6和7的制备化合物5在适当的条件下缩合关环可以得到化合物6，缩合剂可为三氯氧磷，三溴氧磷、五氧化二磷等，反应溶剂可为苯、甲苯、丙酮、乙腈等。酚羟基保护后的化合物可以根据保护基的相关性质，通过水解、溶剂解、或还原等方法将保护基去除，形成化合物7；化合物8的制备化合物7的盐酸盐与37％甲醛水溶液进行Mannich环化反应，制得8。Mannich反应采用的溶剂为甲醇，乙醇、水或者其中两种的适当组合，反应温度从室温至回流均可，最优为回流。重结晶溶剂用乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷或者其中两种或多种组分按合适的比例组成的混合溶剂；化合物9和10的制备化合物8用常规的重氮甲烷甲基化试剂进行甲基化后得到化合物9，然后在酸性条件下回流水解即可得到10，反应中所用酸可以为适宜浓度的盐酸、磷酸、硫酸、冰醋酸、三氟乙酸等，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、水等，最优条件为浓盐酸和乙醇。
R1、R2、R3、R4、R5和R6，定义前。
反应路线二详细说明如下 试剂和反应条件a)Me2SO4，K2CO3，丙酮；b)HNO3(conc.)，AcOH c)EtOH，回流；d)i.POCl3，苯；ii.NaBH4，MeOH；e)conc.HCl-EtOH，回流；f) Pd/C，H2.
化合物24的制备参照文献方法(J.Org.Chem.，1979，44(3)，407-409)化合物25的制备24与常规的烷基化试剂硫酸二甲酯、碘甲烷、重氮甲烷、三氟甲基磺酸甲酯或其它烷基化试剂等，在有机碱或无机碱的作用下烷基化得到25。反应溶剂可用甲醇，丙酮，二氧六环，乙醚，四氢呋喃，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，二氯甲烷等，优选使用丙酮，甲醇，四氢呋喃。用于该反应的无机碱可以是氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢化钾，氢化钠，叔丁醇钾，碳酸钾，碳酸钠等等，用于该反应的有机碱可以是三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基氨基吡啶，2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)等，优选化合物24与硫酸二甲酯在碳酸钾中甲基化得到化合物25；化合物26的制备25在常规的硝化试剂作用下得到硝基化产物26。反应温度0-40℃，反应时间0.1-24小时，硝基化试剂可以是浓硫酸与浓硝酸的不同比例混合物、不同浓度硝酸、硝酸钠与浓硫酸的混合物、硝酸钾与浓硫酸的混合物、亚硝酸钠与浓硫酸的混合物、硝酸铁、硝基乙酸乙酯、浓硝酸与冰醋酸的混合物等，优选用于该反应的是浓硝酸与冰醋酸的混合物；化合物27的制备化合物26与化合物2缩合反应得到27。反应温度0-100℃，反应时间0.1-48小时。反应采用的溶剂可使用乙醇、甲醇、乙腈、苯、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等，优选使用乙醇、苯；化合物28的制备化合物27在适当的条件下缩合关环，经还原可以得到化合物28。缩合剂可为三氯氧磷，三溴氧磷、五氧化二磷等，反应溶剂可为苯、甲苯、丙酮、乙腈等，还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾等，反应采用的溶剂可使用乙腈、苯、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等，优选使用苯、甲苯；最优条件可见实施例28；化合物13的制备与化合物10的制备方法类似，制得化合物13；化合物23的制备化合物13在适当的条件下催化氢化还原得到23。催化氢化的催化剂可选用10％或5％的钯碳或其他含钯的催化剂，或Raney-Ni，或其它含钯或镍的催化剂；优选的催化剂是10％的钯碳。溶剂可选用二氯甲烷与低烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇等的混合溶剂，冰乙酸；最好的是甲醇与二氯甲烷的混合溶剂或冰乙酸。反应时间从0.1小时到不再吸收氢气均可。反应温度从室温到40℃均可，最好是室温。反应压力从常压到几十个大气压均可，最优的条件是常压。
反应路线3制备方法(以R5＝Cl产物为例)详细说明如下
试剂和反应条件a)草酰氯；NaOH，四丁基硫酸氢铵，四氢呋喃，HPLC拆分；b)20％KOH，EtOH；c)CH2N2，THF；d)HCl/EtOH，回流化合物15和化合物16的制备(±)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢原小檗碱8与由适宜的手性酸生成的酰氯在碱作用下成酯，经HPLC分离生成一对非对映异构体(14S，2’S)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(N-对甲苯磺酰基吡咯-2’-甲酰)氧基-12-氯-四氢原小檗碱15和(14R，2’S)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(N-对甲苯磺酰基吡咯-2’-甲酰)氧基-12-氯-四氢原小檗碱16。酸可以是任何适宜的具有光学活性的有机酸，本反应优选L-脯氨酸在氯化亚砜中酰化后与化合物8在氢氧化钠和相转移催化剂四丁基硫酸氢铵的作用下成酯；化合物17和化合物18的制备化合物15和16在碱性条件下回流水解即可得到相应的(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢原小檗碱17和(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢原小檗碱18，反应中所用碱可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠等，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、水等，最优条件为氢氧化钾和乙醇；化合物19和化合物20的制备化合物17和18参照化合物9的制备方法得到(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氢原小檗碱19和(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氢原小檗碱20；化合物21和化合物22的制备(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氢原小檗碱19和(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氢原小檗碱20参照化合物10的制备方法得到(S)-(-)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氢原小檗碱21和(R)-(+)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氢原小檗碱22。
代表性化合物的结构式见表1。
药理学试验本发明还提供了四氢原小檗碱类化合物对多巴胺D1、D2受体的作用特性。
一.四氢原小檗碱类化合物对多巴胺D1、D2受体的亲和力测定1、试验方法D1受体结合竞争实验时，将不同浓度(10-5M～10-11M)的本系列化合物及阳性对照药物(-)-SPD与放射性配基[3H]SCH23390(D1-Selective)及一定量的转染昆虫细胞(Sf9细胞)所表达的D1受体蛋白加于反应管中，30℃水浴孵育60min后，置冰中终止反应。在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸抽虑并烘干后，置于0.5ml试管中，加入500ul液体闪烁液，计数测定放射强度。
D2受体结合竞争实验同上，但同位素受体配基使用[3H]Spiperone(D2-Selective)。
2、试验材料受体构建及细胞培养材料大肠杆菌E.coli.DH5α菌株；昆虫病毒转移载体pVL1393质粒；BaculoGold线性化杆状病毒DNA，购自PharMingen公司；mkD1R cDNA；rD2R cDNA；草地夜蛾离体细胞SF9(Spodoptetra Frugiperda 9)；各种限制性内切酶、Taq DNA聚合酶、T4连接酶等购自TakaRa公司；质粒纯化、胶回收、PCR产物纯化试剂盒购自上海华舜生物技术有限公司；LB培养基；昆虫细胞培养基TNM-FH。
受体结合实验材料同位素配基[3H]SCH23390(85.0Ci/mmol)，[3H]Spiprone(77.0Ci/mmol)购自Amersham公司；(+)Butaclamol购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸购自Whatman公司；液体闪烁液。
受试化合物均先以DMSO溶解，然后用双蒸水稀释至相应浓度(10-5M～10-11M)，试验结果见表2。
二.四氢原小檗碱类化合物对多巴胺D1受体激动作用特性的测定，以cAMP水平的改变作为药物对DA受体亚型作用的指标。
试验方法根据检测给药后胞内cAMP量的变化来判断四氢原小檗碱类化合物对D1受体激动作用，用含100uM IBMX的无血清培液孵育稳定表达D1受体的HEK293细胞40min后，加入各种浓度的不同药物37℃反应10min，加入100ul预冷的1M HClO4，于4℃终止反应1hr，加入20ul 2M K2CO3中和反应，3000rpm离心15min，弃KClO4沉淀，取一定量的上清液作cAMP的检测。阳性对照药为Dopamine和l-SPD，试验结果见表3。
三.四氢原小檗碱类化合物对多巴胺D2受体阻滞作用特性的测定试验方法各药物溶解于含100uM IBMX的无血清F12培液中，37℃预孵育稳定表达D2受体的CHO细胞10min后，再同时加入10uMForskolin和10uM Dopamine反应10min，加入100ul预冷的1MHClO4，于4℃终止反应1hr，加入20ul 2M K2CO3中和反应，3000rpm离心15min，弃KClO4沉淀，取一定量的上清液作cAMP的检测。阳性对照药为Haloparidol和l-SPD，试验结果见表4。
表2部分代表性化合物对多巴胺D1、D2受体的亲和力测定结果
#表示药物的最高浓度也没有明显的抑制作用表3部分代表性化合物对多巴胺D1受体激动作用特性的测定结果
*Max Stimulation为该药物激动D1受体后产生cAMP的最大值，数据中转换成百分比，以L-SPD为100％。
表4部分代表性化合物对多巴胺D2受体阻滞作用特性的测定结果
由以上可见，所测试的四氢原小檗碱类化合物对多巴胺D1、D2受体具有与L-SPD类似或更强的亲和力，如化合物13、12、11、10、21比对照药L-SPD对D1受体的亲和力强1-9倍。特别是化合物21对D2受体的阻滞作用比L-SPD强9倍。药理测试结果表明，本发明化合物具有强效的D1激动和D2阻滞双重作用。故而，本发明还提供具有上述式(I)所示的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物及它们的药物组合物可用于制备治疗神经系统疾病药物特别是与多巴胺受体相关神经系统疾病的药物。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury Plus 400MHz核磁共振仪测定；旋光由Perkin-Elmer 241MC型或P-1030(A012360639)型自动旋光仪测定；化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶均为200-300目。
实施例13-甲氧基-4-苄氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物1)参照文献(a.A.I.Meyeres & Joseph Guiles，Heterocycles，1989，28(1)，295-301.b.Paul W.Ford，Mathew R.Narbut，Jack Belli，and Bradley S.Davidson，J.Org.Chem.，1994，59(20)，5955-5960)，从香兰素出发，与溴苄，碳酸钾在丙酮中回流得到苄基保护的产物，该产物与硝基甲烷、醋酸铵一起在冰醋酸中回流生成3-甲氧基-4-苄氧基-ω-硝基苯乙烯(1)。M.P.117-119℃.1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，1H，J＝13.7Hz)，7.52(d，1H，J＝13.5Hz)，7.45-7.31(m，5H)，7.11-7.02(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.5Hz)，5.22(s，2H)，3.93(s，3H)。
实施例23-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(化合物2)氩气保护下，四氢铝锂(12.0g，0.32mol)悬浮在预先处理无水的四氢呋喃(250ml)中，化合物1(28.5g，0.10mol)溶解于无水的四氢呋喃(250ml)，搅拌下，将后者缓缓滴入前面的悬浊液中，控制滴速防止回流太过剧烈，滴加完毕后加热回流2小时，再于室温下搅拌过夜，冰水冷却，搅拌下依次缓缓滴入H2O(12ml)、15％的氢氧化钠溶液(12ml)、H2O(36ml)，形成的混浊物过滤，滤饼以丙酮反复洗之，滤液减压浓缩后用乙醚(100-150ml)溶解，水洗三遍后的乙醚溶液以碳酸钾干燥，减压浓缩至干，真空(2mmHg)减压蒸馏收集188-196°馏分，得到的油状物(19.0g)不久固化即为化合物2。收率73.9％。mp 59-61℃；TLC Rf＝0.54(1∶4 MeOH∶CH2Cl2，I2)；1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.27(m，5H)，6.81-6.62(m，3H)，5.12(s，2H)，3.82(s，3H)，2.93(t，2H，J＝6.7Hz)，2.65(t，2H，J＝6.7Hz)，1.41(br，2H)。
实施例32-氯-4-苄氧基-5-羟基-苯乙酸(化合物3)从3，4-二羟基苯甲醛开始参照文献(B Hegedus，Helv.Chim.Acta.，1963，46(7)，2604-2612.)制得。mp 100-102℃；1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.36(m，5H)，6.90-6.87(m，2H)，6.74(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)，5.69(br，1H)，5.09(s，2H)，3.56(s，2H)。
实施例4N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基苯乙基)-2-氯-4-苄氧基-5-羟基-苯乙酰胺(化合物4)化合物3(0.7g，2.3mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)，氮气保护下，向其中加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS/HOSu)(0.27g，2.3mmol)和DCC(0.47g，2.3mmol)，搅拌反应3小时，生成白色混浊物，停止反应，滤除固体物DCU，向滤液中滴加溶有化合物2(0.63g，2.3mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液，室温下继续搅拌反应23小时，依次以10％稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗三次，无水碳酸钾干燥，过滤浓缩，乙醇重结晶得化合物4(0.85g)。收率61.6％。mp 130-132℃；1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.27(m，10H)，6.87(s，1H)，6.80(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.2Hz)，6.62(d，1H，J＝1.8Hz)，6.51(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，5.37(br，1H)，5.08(s，2H)，5.04(s，2H)，3.81(s，3H)，3.51(s，2H)，3.43(dd，2H，J＝6.7，13.3Hz)，2.66(t，2H，J＝6.7Hz)。
实施例5N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基苯乙基)-2-氯-4-苄氧基-5-乙氧甲酰氧基-苯乙酰胺(化合物5)化合物4(0.65g，1.2mmol)和三乙胺(0.25g，2.5mmol)一起溶解在苯(40ml)中，于5-10℃下，滴加氯甲酸乙酯(0.3ml，3.1mmol)，室温搅拌2小时，分离出苯层，依次用水洗，5％稀盐酸洗，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的残余物以乙醇重结晶得白色晶体即为化合物5(0.65g)。收率86.6％。mp 117-118℃；TLC Rf＝0.71(1∶2.5 Acetone∶PE)；1HNMR(CDCl3)δ7.43-7.29(m，10H)，7.08(s，1H)，6.99(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，6.66(d，1H，J＝2.0Hz)，6.53(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，5.41(br，1H)，5.11(s，2H)，5.08(s，2H)，4.26(q，2H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H)，3.55(s，2H)，3.45(dd，2H，J＝6.9，12.8Hz)，2.69(t，2H，J＝6.9Hz)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例6盐酸1-(2’-氯-4’-苄氧基-5-乙氧甲酰氧基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氢异喹啉(化合物6)化合物5(1.23g，2mmol)溶解于干燥的苯(9ml)中，加入新蒸的三氯氧磷(4ml)，升温至回流，搅拌反应2.5小时，停止反应，冷却后加入石油醚(100ml)，冷藏过夜，以倾倒法除去液体物质，附着于瓶壁的固体以石油醚浸洗三遍，用热甲醇(30ml)溶解，置放中析出黄色颗粒，再加入乙醚，直至乙醚的滴加不再产生混浊为止(约需100ml)，冰箱冷藏若干时，滤集结晶得化合物6(1.2g)。收率94.7％。mp216-217℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.29(m，10H)，7.13(s，1H)，7.12(s，1H)，6.98(s，1H)，6.75(s，1H)，5.03(s，2H)，4.97(s，2H)，4.67(s，2H)，4.19(q，2H，J＝7.1Hz)，3.94(m，5H)，3.01(t，2H，J＝7.6Hz)，1.25(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例71-(2’-氯-4’-苄氧基-5-羟基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物7)化合物6(1.32g，2mmol)溶解于甲醇(60ml)，冰水冷却下，缓慢加入硼氢化钠(0.75g，20mmol)，升温至回流，搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，加水稀释，以磷酸二氢钾溶液中和至pH不变(约6～7)，固体物以氯仿提取，提取液水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除氯仿，残余的灰白色固体经柱层析(MeOH∶CH2Cl2＝1∶20)纯化得化合物7(1.0g)。收率93.1％。mp 196-198℃(decomp.)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.29(m，10H)，7.03(s，1H)，6.79(s，1H)，6.64(s，1H)，6.63(s，1H)，5.08(s，2H)，4.93(s，2H)，3.88(dd，1H，J＝4.2，9.4Hz)，3.71(s，3H)，3.03(m，1H)，2.93(dd，1H，J＝4.2，13.4Hz)，2.78-2.75(m，1H)，2.68(dd，1H，J＝9.4，13.4Hz)，2.59-2.57(m，2H)。
实施例8(±)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢原小檗碱(化合物8)化合物7(0.3g，5.8mmol)悬浮于氯仿(6ml)，加入适量盐酸-甲醇溶液，振摇使固体溶解，减压旋干溶剂，残余物溶解于甲醇(13ml)，加入37％的甲醛水溶液(7ml)，再加入水(5ml)，室温放置两天，蒸除甲醇，残余物加碳酸氢钠水溶液中和，以氯仿提取三遍，饱和食盐水洗，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物以甲醇重结晶得到无色晶体即为化合物8(0.2g)。收率65.2％。mp 178-180℃；1H NMR(CDCl3)δ7.48-7.28(m，10H)，6.88(s，1H)，6.80(s，1H)，6.66(s，1H)，5.62(br，1H)，5.16(dd，2H，J＝3.0Hz)，5.07(s，2H)，4.20(d，1H，J＝15.7Hz)，3.89(s，3H)，3.48-3.43(m，2H)，3.22-3.09(m，3H)，2.69-2.60(m，2H)，2.51(dd，1H，J＝10.6，16.5Hz)。
实施例9(±)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氢原小檗碱(化合物9)化合物8(180mg，0.34mmol)溶解于四氢呋喃(3ml)，向其中滴加新鲜制备的重氮甲烷乙醚溶液(以2g亚硝基甲基脲制备)，室温放置3天，小心减压蒸除溶剂和多余的反应物，经柱层析(EtOAc∶PE＝1∶4)分离得到化合物9(120mg)。收率64.9％。mp 149-151℃；1H NMR(00MHz，CDCl3)δ7.48-7.28(m，10H)，6.92(s，1H)，6.65(s，1H)，6.79(s，1H)，5.17(d，2H，J＝2.4Hz)，5.08(d，2H，J＝5.6Hz)，4.21(d，1H，J＝15.9Hz)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，3.19-3.09(m，3H)，2.70-2.59(m，2H)，2.51(dd，1H，J＝11.3，16.6Hz)。
实施例10(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氢原小檗碱(化合物10)浓盐酸(3ml)与乙醇(6ml)混合一起，向其中加入化合物9(30mg，0.055mmol)，升温至回流，搅拌反应4小时后，停止反应，移除溶剂与多余反应物，以10％的氨水碱化，溶液变澄清，以乙酸乙酯萃取3次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶80)纯化得到10(10mg)。收率50.0％。mp 200℃(decomp.)；1H NMR(CD3OD)δ6.82(s，1H)，6.77(s，1H)，6.68(s，1H)，4.17(d，1H，J＝15.7Hz)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.53-3.49(m，2H)，3.38(dd，1H，J＝4.1，16.8Hz)，3.23-3.19(m，1H)，3.07-3.02(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.50(dd，1H，J＝10.4，16.8Hz)。
化合物(11)-(14)用类似方法制得实施例11(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-溴-四氢原小檗碱(化合物11)化合物11为白色晶体，MP 200-202℃(decomp.)，1H NMR(CD3OD)δ7.01(s，1H)，6.77(s，1H)，6.68(s，1H)，4.17(d，1H，J＝15.9Hz)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.53-3.47(brm，2H)，3.34(dd，1H，J＝4.2，16.6Hz)，3.24-3.19(m，1H)，3.06(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.49(dd，1H，J＝11.4，16.6Hz)。
实施例12(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氟-四氢原小檗碱(化合物12)
化合物12为灰色晶体，MP 223-225℃(decomp.)，1HNMR(DMSO-d6)δ9.62(brs，1H)，8.76(s，1H)，6.72(s，1H)，6.65(s，1H)，6.55(d，1H，J＝10.6Hz)，4.05(d，1H，J＝14.7Hz)，3.73(s，3H)，3.69(s，3H)，3.33(brm，2H)，3.20-3.10(brm，2H)，2.90(brm，1H)，2.62-2.43(m，2H)，2.30(dd，1H，J＝11.7，14.8Hz)。
实施例13(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-硝基-四氯原小檗碱(化合物13)化合物13参照化合物10的制备方法从(±)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-硝基-四氢原小檗碱28得到，yield81.5％，MP＞200℃(decomp.)，1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(brs，1H)，8.77(s，1H)，7.51(s，1H)，6.71(s，1H)，6.66(s，1H)，4.10(d，1H，J＝14.8Hz)，3.88(s，3H)，3.45(s，3H)，3.33(brm，3H)，3.09(brm，1H)，2.90(brm，1H)，2.71(brm，1H)，2.59(brm，1H)，2.44(brm，1H)。
实施例14(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-四氢原小檗碱(化合物14)化合物14为白色晶体，MP 129-131℃(decomp.)，1HNMR(DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.73(s，1H)，6.70(m，3H)，6.64(s，1H)，4.06(d，1H，J＝15.7Hz)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.40(brm，3H)，3.17(m，2H)，2.90(m，1H)，2.55(m，2H)。
实施例15和16(14S，2’S)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(N-对甲苯磺酰基吡咯-2’-甲酰)氧基-12-氯-四氢原小檗碱(化合物15)和(14R，2’S)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(N-对甲苯磺酰基吡咯-2’-甲酰)氧基-12-氯-四氢原小檗碱(化合物16)L-脯氨酸(150mg，0.56mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)，冰浴下滴加草酰氯(5ml)，搅拌过夜，减压浓缩至干得到酰氯，向其中加入四氢呋喃(3ml)；化合物8(260mg，0.5mmol)、氢氧化钠粉末(50mg，1.25mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.6mg)一起溶解于四氢呋喃(5ml)，室温下把前述溶液加入至后面的溶液中(约0.5小时)，继续搅拌2.5小时，TLC监测反应完毕，以硅胶助滤，滤液浓缩后柱层析(CH2Cl2∶EtOAc＝10∶1)得油状物即为一对非对映异构体(-)-(14S，2′S)-15和(-)-(14R，2′S)-16。
(-)-(14S，2′S)-15[α]D25＝-85.2°(c＝0.1，CH3CN)1H NMR(CHCl3)δ7.78-7.74(m，2H)，7.42-7.29(m，12H)，7.00(s，1H)，6.76(s，1H)，6.65(s，1H)，5.18(d，2H，J＝3.3Hz)，5.01(s，2H)，4.10(d，1H，J＝15.9Hz)，3.91(s，3H)，3.22-3.43(m，6H)，2.90(m，3H)，2.64(m，3H)，2.37(s，3H)，1.95-2.08(m，3H)。
(-)-(14R，2′S)-16[α]D25＝-89.1°(c＝0.1，CH3CN)1H NMR(CHCl3)δ7.79(d，2H，J＝8.4Hz)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.42-7.25(m，10H)，6.96(s，1H)，6.79(s，1H)，6.68(s，1H)，5.22(d，2H，J＝3.4Hz)，4.98(s，2H)，4.10(d，1H，J＝15.8Hz)，3.94(s，3H)，3.20-3.45(m，6H)，2.70-2.84(m，3H)，2.69(m，3H)，2.44(s，3H)，1.93-2.10(m，3H)。
实施例17(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢原小檗碱(化合物17)化合物15(21mg)溶解于1∶1的20％氢氧化钾与乙醇混合液(5ml)中，回流搅拌4小时，停止反应，常规处理后，柱层析(EtOAc∶PE＝1∶4)得化合物(S)-(-)-17(8mg)。mp 127-130℃；[α]D25＝-130°(c＝0.12，CH3CN)；1H NMR(CHCl3)δ7.48-7.28(m，10H)，6.88(s，1H)，6.79(s，1H)，6.66(s，1H)，5.62(br，1H)，5.16(d，2H，J＝2.9Hz)，5.06(s，2H)，4.20(d，1H，J＝15.7Hz)，3.88(s，3H)，3.48-3.43(m，2H)，3.22-3.09(m，3H)，2.69-2.60(m，2H)，2.51(m，1H)。
实施例18(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢原小檗碱(化合物18)化合物16为原料，以类似于化合物17的方法制备得到化合物18。mp 128-129℃；[α]D25＝+130°(c＝0.12，CH3CN)；1H NMR(CHCl3)δ7.48-7.28(m，10H)，6.87(s，1H)，6.80(s，1H)，6.64(s，1H)，5.66(br，1H)，5.16(d，2H，J＝2.7Hz)，5.06(s，2H)，4.20(d，1H，J＝15.8Hz)，3.88(s，3H)，3.48-3.43(m，2H)，3.22-3.09(m，3H)，2.69-2.60(m，2H)，2.51(m，1H)。
实施例19(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氢原小檗碱(化合物19)化合物17为原料，以类似于化合物9的方法制备得到化合物19。m.p.113-115℃；[α]D25＝-149°(c＝0.08，CH3CN)；1H NMR(CHCl3)δ7.48-7.28(m，10H)，6.92(s，1H)，6.79(s，1H)，6.64(s，1H)，5.17(d，2H，J＝3.0Hz)，5.07(s，2H)，4.21(d，1H，J＝15.8Hz)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，3.19-3.09(m，3H)，2.70-2.59(m，2H)，2.51(m，1H)。
实施例20(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氢原小檗碱(化合物20)化合物18为原料，以类似于化合物9的方法制备得到化合物20。m.p.114-115℃；[α]D25＝+131°(c＝0.08，CH3CN)；1H NMR(CHCl3)δ7.48-7.28(m，10H)，6.92(s，1H)，6.79(s，1H)，6.64(s，1H)，5.17(d，2H，J＝2.9Hz)，5.07(s，2H)，4.22(d，1H，J＝15.8Hz)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，3.19-3.09(m，3H)，2.70-2.59(m，2H)，2.51(m，1H)。
实施例21(S)-(-)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氢原小檗碱(化合物21)化合物19为原料，以类似于化合物10的方法制备得到化合物21。m.p.166℃(decomp.)；[α]D25＝-287°(c＝0.090，CH3OH)；1HNMR(CD3OD)δ6.82(s，1H)，6.76(s，1H)，6.68(s，1H)，4.17(d，1H，J＝15.7Hz)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.53-3.49(m，2H)，3.38(dd，1H，J＝4.1，16.8Hz)，3.23-3.19(m，1H)，3.07-3.02(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.51(dd，1H，J＝10.4，16.8Hz)。
实施例22(R)-(+)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯-四氢原小檗碱(化合物22)化合物20为原料，以类似于化合物10的方法制备得到化合物22。m.p.166℃(decomp.)；[α]D25＝+285°(c＝0.095，CH3OH)；1HNMR(CD3OD)δ6.82(s，1H)，6.77(s，1H)，6.68(s，1H)，4.17(d，1H，J＝15.8Hz)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.53-3.50(m，2H)，3.38(dd，1H，J＝4.1，16.8Hz)，3.23-3.19(m，1H)，3.07-3.03(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.50(dd，1H，J＝10.4，16.8Hz)。
实施例23(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氨基-四氢原小檗碱(化合物23)室温下，化合物13溶解于冰醋酸中，在5％的Pd-C催化下常压吸氢还原后，经常规处理即可得化合物23。收率94.5％。mp127-130℃(decomp.)；1H NMR(CD3OD)δ6.83(s，1H)，6.70(s，1H)，6.28(s，1H)，4.30(d，1H，J＝15.4Hz)，3.83(s，3H)，3.72(s，3H)，3.88-3.68(m，overlap，2H)，3.39(brm，1H)，3.26-3.18(brm，2H)，2.94-2.76(brm，2H)，2.47(dd，1H，J＝1.7，16.1Hz)，1.94(s，2H)。
实施例247-苄氧基-8-甲氧基-3-氧代-异苯并二氢吡喃(化合物25)7-苄氧基-8-羟基-3-氧代-异苯并二氢吡喃24[J.Org.Chem.，1978，43(10)，1992](2.7g，10mmol)与无水碳酸钾粉末(2.8g，20mmol)一起混合于丙酮(100ml)中，滴加硫酸二甲酯(2ml，20mmol)，升温至回流，搅拌反应6小时，停止反应，冷却后过滤，滤饼以丙酮充分洗涤，浓缩至干，残余物柱层析(EtOAc∶PE＝1∶6)得到无色油状物25(2.7g)。收率95.1％；1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.34(m，5H)，6.93(d，1H，J＝8.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.2Hz)，5.40(s，2H)，5.12(s，2H)，3.91(s，3H)，3.62(s，2H)。
实施例255-硝基-7-苄氧基-8-甲氧基-3-氧代-异苯并二氢吡喃(化合物26)7-苄氧基-8-甲氧基-3-氧代-异苯并二氢吡喃25(1.4g，5mmol)溶解于冰醋酸(30ml)中，冷却至刚好不凝固时，向其中滴加浓硝酸(5ml)，充分搅拌，升至室温搅拌1小时，反应完毕后倒入冰水(200ml)中，固体物以乙酸乙酯提取，水洗有机相，干燥浓缩，柱层析(EtOAc∶PE＝1∶6)纯化得到化合物26(1.46g)。收率98.7％。mp 132-134℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.40(m，5H)，5.42(s，2H)，5.19(s，2H)，4.14(s，2H)，4.04(s，3H)。
实施例26N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基苯乙基)-2-硝基-4-苄氧基-5-羟基-6-羟甲基-苯乙酰胺(化合物27)5-硝基-7-苄氧基-8-甲氧基-3-氧代-异苯并二氢吡喃26(329mg，1mmol)和3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺2(0.51g，2mmol)溶解于乙醇(25ml)中，升温至回流，搅拌反应20小时，停止反应，减压蒸除溶剂，残余物以二氯甲烷溶解，依次以1N盐酸和水洗两遍，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后以乙醇-石油醚重结晶或柱层析(Acetone∶PE＝1∶4)纯化得到化合物27(576mg)。收率98.4％。mp 95-98℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.45-7.30(m，10H)，6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，6.74(d，1H，J＝1.9Hz)，6.66(dd，1H，J＝1.9，8.1Hz)，6.22(brt，1H)，5.16(s，2H)，5.12(s，2H)，4.79(s，2H)，4.04(s，3H)，3.85(s，3H)，3.79(s，2H)，353(m，2H)，2.76(t，2H，J＝7.0Hz)。
实施例27(±)-2，10-二苄氧基基-3，9-二甲氧基-12-硝基-四氢原小檗碱(化合物28)化合物27(2g，3.4mmol)溶解于干燥甲苯(15ml)中，加入新蒸三氯氧磷(3.3ml，45mmol)，氮气保护下，升温至回流，搅拌反应3小时，停止反应，蒸除溶剂，残余物溶解于甲醇(50ml)，冰浴冷却下小心分批加入硼氢化钠(2.8g，74mmol)，然后室温下搅拌反应过夜，反应完全后，加入水(20ml)淬灭，搅拌30分钟后再往其中倒入水(100ml)，以二氯甲烷萃取若干次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(Acetone∶PE＝1∶4)分离纯化得到化合物28(0.9g)，收率47.8％。mp 132-134℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.48-7.31(m，10H)，6.78(s，1H)，6.65(s，1H)，5.23(brs，4H)，4.27(d，1H，J＝14.8Hz)，3.98(s，3H)，3.88(s，3H)，3.54-3.43(brm，2H)，3.21-3.04(brm，4H)，2.75-2.60(m，2H)。
权利要求
1.一类式(I)所示的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物， 其中，R1、R2、R3和R4代表氢、直链或者支链的C1-4烷基、环丙基、环丙基甲基、甲氧甲基、甲氧羰基甲基、芳基、苄基、烯丙基、或者取代的芳基或苄基；R5、R6代表氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、取代或非取代的直链或者支链的C1-4烷基；14位碳原子的构型可以是R型、S型或者是消旋体；上述化合物不包括R1和R4为甲基，R2、R3和R6为氢，且R5为卤素的情况。
2.根据权利要求1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物，其中所述的芳基为6-14个碳原子的芳基。
3.根据权利要求1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物，其中，所述的取代的烷基、取代的芳基或苄基中的烷基、芳基或苄基任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的基团取代。
4.根据权利要求1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物，其中所述的药理上可接受的盐为与包括盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸的无机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸的有机酸，或包括天冬氨酸、谷氨酸的酸性氨基酸所成的盐。
5.根据权利要求1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物，其中所述化合物选自下列化合物(±)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羟基-12-氯四氢原小檗碱；(±)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯四氢原小檗碱；(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯四氢原小檗碱；(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-硝基四氢原小檗碱；(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氨基四氢原小檗碱；(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羟基-12-氯四氢原小檗碱；(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3-甲氧基-9-羟基-12-氯四氢原小檗碱；(S)-(-)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯四氢原小檗碱；(R)-(+)-2，10-二苄氧基-3，9-二甲氧基-12-氯四氢原小檗碱；(S)-(-)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯四氢原小檗碱；(R)-(+)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氯四氢原小檗碱；(±)-2，10-二羟基-3，9-甲氧基-12-溴四氢原小檗碱；(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基-12-氟四氢原小檗碱；(±)-2，10-二羟基-3，9-二甲氧基四氢原小檗碱；(±)-2，10-二苄氧基-3，9-甲氧基-12-硝基-四氢原小檗碱。
6.一种权利要求1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物的制备方法，反应路线如下 R1、R2、R3、R4、R5和R6，定义如权利要求1，反应步骤如下(a)将化合物3制成活化酯，然后与2反应生成4；(b)化合物4经过对酚羟基的保护制得化合物5；(c)化合物5在适当条件下缩合关环得到化合物6；(d)根据保护基的性质，通过水解、溶剂解或还原将保护基去除，形成化合物7；(e)化合物7的盐酸盐与37％甲醛水溶液进行Mannich环化反应，制得化合物8；(f)化合物8用烷基化试剂进行烷化后得到化合物9；(g)化合物9在酸性条件下回流水解得到化合物10；(h)可选择地，按常规方法，化合物8、9或10和等当量或适当过量的酸反应获得相应的盐；化合物8、9或10用不同的溶剂重结晶得到相应的结晶水合物、溶剂合物。
7.一种权利要求1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物的制备方法，反应路线如下 R1、R2、R3、R4、R5和R6，定义如权利要求1，反应步骤如下(a)化合物24用烷基化试剂在碱作用下烷化得到化合物25；(b)化合物25在硝化试剂作用下得到化合物26；(c)化合物26与化合物2缩合得到化合物27；(d)化合物27在适当条件下缩合关环，经还原得到化合物28；(e)化合物28在酸性条件下回流水解得到化合物13；(f)化合物13在适当条件下催化氢化还原得到化合物23；(g)可选择地，按常规方法，化合物28、13或23和等当量或适当过量的酸反应获得相应的盐；化合物28、13或23用不同的溶剂重结晶得到相应的结晶水合物、溶剂合物。
8.一种权利要求1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物的制备方法，反应路线如下 反应步骤如下(a)化合物8与由适宜的手性酸生成的酰氯在碱作用下成酯，经HPLC分离得到化合物15和16；(b)化合物15和16在碱性条件下回流水解得到相应的化合物17和18；(c)化合物17和18用甲基化试剂进行甲基化后得到相应的化合物19和20；(d)化合物19和20在酸性条件下回流水解得到相应的化合物21和22；(e)可选择地，按常规方法，化合物17～21和等当量或适当过量的酸反应获得相应的盐；化合物17～21用不同的溶剂重结晶即可得到相应的结晶水合物、溶剂合物。
9.以如下化学式表示的化合物
10.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物，和药学上可接受的辅料。
11.权利要求1的四氢原小檗碱类化合物作为前药的应用。
12.权利要求1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物在制备治疗神经系统疾病药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其中所述的神经系统疾病为与多巴胺受体相关的神经系统疾病。
全文摘要
本发明提供式(I)所示的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物以及它们的药物组合物。式(I)中，R
文档编号C07D215/20GK1900075SQ20061002938
公开日2007年1月24日 申请日期2006年7月26日 优先权日2006年7月26日
发明者杨玉社, 丁宇, 孙佩华, 莫骄, 金国章, 嵇汝运 申请人:中国科学院上海药物研究所