专利名称：一类三嗪类化合物、该化合物的制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体而言，涉及通式I所示的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐，该化合物的制备方法及其在制备治疗癌症的药物中的用途。
背景技术：
PI3K是一类脂与蛋白的双重激酶，它可以将磷脂酰肌醇的3位磷酸化[1]，不同亚型的PI3K磷酸化的底物也不同，其中I型PI3K可以将磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯(PtdIns (4，5) P2，PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PtdIns (3，4，5) P3，PIP3)，III型PI3K可以将磷脂酰肌醇(PtdIns)磷酸化为磷脂酰肌醇_3_磷酸酯(PtdIns (3)P)。根据基因序列同源性、底物特异性及功能不同，PI3K超家族主要分为三型(Class) 1型、II型和III型PI3K。I型PI3K是到现在为止研究最为广泛的一类，该类 PI3K是由一个催化亚基(catalytic subunit, IlOkDa,pllO)和一个调节亚基(regulatorysubunit)组成的杂二聚体。由于催化亚基的高度同源性，I型PI3K又可分为四个亚型ρΙΙΟα、ρ110β、ρ110δ和pllO Y，这四种亚型分别由不同的基因所编码Pik3ca、Pik3cb、Pik3cd和Pik3cg。由此I型PI3K的四个亚型又被称为PI3K α、ΡΙ3Κ β、ΡΙ3Κ δ和ΡΙ3Κγ。病理生理学表明，ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κδ和ΡΙ3Κγ分别与肿瘤形成、血栓形成、机体免疫功能和炎症密切相关[2]。由于ΡΙ3Κ和AKT处于各种致癌通道的中心地带，所以针对它们作为肿瘤治疗的靶点研究显得非常具有应用前景。三嗪类化合物PKI-587 (Wyeth公司)已于2009年进入一期临床M，PKI-587为I型PI3K/mT0R双重抑制剂，其缺点为口服无效。PKI-402同样为Wyeth公司开发的新型I型PI3K/mT0R双重道抑制剂，PKI-402可以抑制乳腺癌、神经胶质瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌等癌细胞株的生长，PKI-402处于临床前研究阶段[4]。发明人从降低毒性、提高抗肿瘤活性和改善溶解性的角度出发，以三嗪为母核，引入甲基砜基侧链，实验证明其对体外肿瘤细胞生长表现出很强的抑制能力，合成的部分化合物对肝癌细胞BEL-7402、WI38等的活性优于阳性对照。参考文献[l]Toker, A. ；Cantley, L C. Nature 1997，387，673-676.[2] Samuels，Y. ；Wang, Z. ;Bardelli，A. ;Silliman，N. ;Ptak，J. ；Szabo, S. ;Yan，H. ；Gazdar, A. ；Powell, S. M. ；Riggins, G. J. ；Willson, J. Κ. V. ；Markowitz, S. ;Kinzler，K. W. ;Vogelstein，B. ；Velculescu,V.E.Science 2004，304，554.[3] Venkatesan，A. M. ；Dehnhardt, C. M. ；Delos Santos，E. ;Chen，Z. ;DosSantos，0. ;Ayral_Kaloustian，S. ；Khafizova, G. ；Brooijmans, N. ;Mallon，R. ;Hollander，I.；Feldberg，L. ;Lucas，J. ;Yu，K. ;Gibbons，J. ;Abraham，R. T. ；Chaudhary, I. ;Mansour，T.S. Journal of Medicinal Chemistry 53，2636-2645.[4]MalIon, R. ；Hollander, I. ;Feldberg，L. ;Lucas，J. ；Soloveva, V.；Venkatesan, A. ;Dehnhardt， C. ；Delos Santos， E. ;Chen， Z. ；dos Santos， 0.；Ayral-Kaloustian, S. ；Gibbons, J. Molecular Cancer Therapeutics 9，976—984.
发明内容
本发明目的是公开一类具有抑制肿瘤细胞的三嗪化合物或其药学上可接受的盐，所述三嗪化合物具有通式I所示的结构。本发明的另一目的是提供了制备该类化合物的方法。本发明的又一目的是提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种所述的三嗪化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。本发明的再一目的是提供了所述的三嗪化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞的药物中的用途。本发明的化合物具有如下结构
权利要求
1.一种三嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其中所述三嗪类化合物具有如下通式I所示的结构
2.根据权利要求I所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其中， R为H; C1-C4的烷基； C3-C5的环烷基； 金刚烧基； -(CH2)nNR4R5 ； 取代或未取代的吡啶基，取代的吡啶基上包含一个以上的取代基，所述取代基为卤素、C1-C4的烷基、或C1-C4的烷氧基；或者 取代或未取代的苯基，取代的苯基上包含一个以上的取代基，所述取代基为卤素、C1-C4的烷基X1-C4的烷氧基、或-CONR2R3，且所述取代基位于苯环的3位、4位或者5位上，其中，在苯环的3位和4位只能择一取代； 其中R2和R3各自独立地为H ；-(CH2)nNR4R5 ;或C1-C4的烷基，或者R2和R3与其相连的N原子一起形成哌嗪或者哌啶；且所述哌嗪或者哌啶非必须地被C1-C4的烷基或-NR4R5所取代；η为0-2的整数； R4和R5各自独立地为H，C1-C4的烷基或苯基。
3.根据权利要求I所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其中， R为H; 取代或未取代的吡啶基，取代的吡啶基上包含一个以上的取代基，所述取代基为卤素、C1-C6的烷基、或C1-C6的烷氧基；或者 取代或未取代的苯基，取代的苯基上包含一个以上的取代基，所述取代基为卤素、C1-C6的烷基、或C1-C6的烷氧基。
4.根据权利要求I所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式I所示的化合物为
5.一种根据权利要求I 4中任一项所述的三嗪类化合物的制备方法，其包括如下步骤
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中 所述步骤a)的反应条件为甲苯为溶剂，室温反应1-3小时； 所述步骤b)的反应条件为二氯甲烷为溶剂，氮气保护下0°C加入吗啉，室温反应I小时； 所述步骤c)的反应条件为二氧六环的水溶液为溶剂，在碳酸钾和钯催化剂存在下，100°c反应12-24小时； 所述步骤d)的反应条件为二氧六环为溶剂，100°C反应12小时； 所述步骤e)的反应条件为乙醇为溶剂，室温反应2小时； 所述步骤f)的反应条件为在二氯亚砜中回流2小时； 所述步骤g)的反应条件为甲醇为溶剂，回流反应12小时； 所述步骤h)的反应条件为在甲醇与水的混合溶剂中，50°C反应1-3小时； 所述步骤i)的反应条件为N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，三乙胺存在下，室温反应I小时；·· 所述步骤j)的反应条件为甲苯为溶剂，氮气保护下回流2小时。
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求I 4中任一项所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求I 4中任一项所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述癌症为肝癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌或神经胶质瘤。
全文摘要
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体而言，涉及通式I所示的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐，该化合物的制备方法及其在制备治疗癌症的药物中的用途。通式I
文档编号C07D401/12GK102887867SQ20111020502
公开日2013年1月23日 申请日期2011年7月21日 优先权日2011年7月21日
发明者杨春皓, 江敏, 王祥, 蒙凌华, 丁健 申请人:中国科学院上海药物研究所