作为钾离子通道抑制剂的吡咯并三嗪类化合物的制作方法
【专利说明】作为钾离子通道抑制剂的吡咯并三嗪类化合物
[0001]【相关申请的交叉引用】 本申请要求2013年3月11日提出申请的第61/775, 750号美国临时申请的优先权，该 申请的内容以引用方式并入本文中。
[0002] 【技术领域】 本发明提供可用作钾通道功能抑制剂（尤其是电压门控K+通道的K V1亚族抑制剂，更 尤其是KvL 5通道（已将其与超快速激活延迟整流K+电流I _关联）和/或K vl. 3通道和 /或KvL 1通道的抑制剂）的吡咯并三嗪类化合物以及含有这些化合物的药物组合物。本 发明进一步提供使用这些化合物治疗和预防心律不齐、Ikui-相关疾病及由离子通道功能介 导的其它疾病的方法。
[0003] 【【背景技术】】 据信超快速激活延迟整流K+电流（I 代表指定为KvL 5的克隆（cloned)钾通道的 天然对应物，且尽管存在于人类心房中，但其似乎不存在于人类心室中。此外，由于其激活 的快速性和受限的缓慢失活，据信显著地促成人类心房中的再极化。因此，I1^的特异 性阻断剂（其是阻断KvL 5的化合物）可通过减缓人类心房中的再极化以延长不应性来克 服其它化合物的缺点，且不会引起心室再极化的延迟（其是在去极化后导致心律不齐的原 因）及在用现行III类抗心律不齐剂治疗期间观察到的获得性长QT综合征。（III类抗心 律不齐剂是引起作用电位持续时间的选择性延长而无显著心脏抑制的药物）。
[0004] 已表明免疫调节异常存在于很多种自体免疫和慢性炎性疾病中，包括全身性红斑 狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型和II型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发 性硬化和其它疾病，例如克罗恩氏病（Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、 类肉瘤病、牛皮癣、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病（Graves ophthalmopathy)和哮喘。尽管所述疾 病中每一种的潜在发病机制可能不同，但其皆出现多种自体抗体和自反应性淋巴球。这种 自反应性可部分地归因于丧失自我平衡性控制，正常免疫系统在该控制下运作。类似地，在 骨髓或器官移植后，淋巴球识别外来组织抗原并开始产生导致移植物排斥或移植物对宿主 排斥的免疫介质。
[0005] 自体免疫或排斥过程的一个最终结果是由炎性细胞及其所释放的介质引起的组 织破坏。例如NSAID类抗炎药主要通过阻断所述介质的作用或分泌而起作用，但不会改变 该疾病的免疫学基础。另一方面，例如环磷酰胺类细胞毒剂以停止正常免疫反应和自体免 疫反应二者的非特异性方式起作用。实际上，用这些非特异性免疫抑制剂治疗的患者死于 感染的可能性与其死于其自体免疫疾病的可能性一样高。
[0006] 1983年经US FDA批准的环孢菌素 A目前是用于预防移植器官排斥的主要药物。 在1993年，FK-506 (PR0GRAF?)经US FDA批准用于预防肝移植的排斥。环孢菌素 A和 FK-506通过抑制机体的免疫系统动员其巨大的天然保护剂库以排斥移植物的外来蛋白质 来起作用。在1994年，环孢菌素 A经US FDA批准用于治疗严重牛皮癣并被欧洲管理机构 批准用于治疗异位性皮炎。尽管这些药物在对抗移植物排斥方面有效，但已知环孢菌素 A 及FK-506引起多种不良的副作用，包括肾毒性、神经毒性及胃肠不适。因此，仍有待研发没 有这些副作用的选择性免疫抑制剂。如本申请所述的钾通道抑制剂有希望成为这一问题的 解决方案，这是由于KvL 3的抑制剂（例如）有免疫抑制性。参见WulfT等人，"Potassium channels as therapeutic targets for autoimmune disorders，" Curr. Opin. Drug Discov. DeveI., 6 (5) : 64O-M7 (2OO3 年 9 月）；Shah 等人，" Immunosuppressive effects of a KvL 3 inhibitor, ^ Cell Immunol 221 (2) : 100-106 (2003 年 2 月）； Hanson 等人，"UK-78, 282，a novel piperidine compound that potently blocks the KvL 3 voltage-gated potassium channel and inhibits human T cell activation， " Br. J· Pharmacol, 126 (8) : 1707-1716 (1999 年 4 月）。
[0007] KvL 5和其它KvL x通道的抑制剂刺激胃肠运动。因此，相信本发明化合物可 用于治疗胃肠动力障碍，例如反流性食道炎。参见Frey等人，"Blocking of cloned and native delayed rectifier K channels from visceral smooth muscles by phencyclidine, ^ NeurogastroenteroL Motilf 12 (6) : 509-516 (2000 年 12 月）； Hatton 等人,Functional and molecular expression of a voltage-dependent K (+) channel (KvLl) in interstitial cells of Cajalj ^ J. Physiol, 533(Pt 2) :315-327 (2001 年 6 月 I 日）；Vianna_Jorge 等人,Shaker-type KvI channel blockers increase the peristaltic activity of guinea-pig ileum by stimulating acetylcholine and tachykinins release by the enteric nervous system，'' Br. J. Pharmacol.， 138(1):57-62 (2003年 I月）；Koh等人，"Contribution of delayed rectifier potassium currents to the electrical activity of murine colonic smooth muscle， " J. Physiolf 515 (Pt. 2) :475-487 (1999 年 3 月 I 日）。
[0008] KvL 5的抑制剂松弛肺动脉平滑肌。因此，相信本发明化合物可用于治疗高血压并 改进血管健康D 参见 Davies 等人，"Kv channel subunit expression in rat pulmonary arteries，" Z"/?a179(3): 147-161 (2001)，于 2002 年2月 4 日电子出版；Pozeg 等人， ^ In Vi vo gene transfer of the 02-sensitive potassium channel KvL 5 reduces pulmonary hypertension and restores hypoxic pulmonary vasoconstriction in chronically hypoxic rats, ^ Circulation, 107 (15):2037-2044 (2003年 4 月 22 日）， 于2003年4月14日电子出版。
[0009] KvL 3的抑制剂增加胰岛素敏感性。因此，相信本发明化合物可用于治疗糖尿病。 参见 Xu 等人，aThe voltage-gated potassium channel KvL 3 regulates peripheral insulin sensitivity，" Proc. Natl· Acad ScL U. S. A.， 101 (9) : 3112-3117 (2004年3月2日），于2004年2月23日电子出版；MacDonald等人，"Members of the KvI and Kv2 voltage-dependent K(+) channel families regulate insulin secretion, ^ Mol. Endocrinol. ? 15 (8) : 1423-1435 (2001 年 8 月）；MacDonald 等人， ^Voltage-dependent K(+) channels in pancreatic beta cells: role, regulation and potential as therapeutic targets, ^ Diabetologia, 46(8):1046-1062 (2003 年 8月），于2003年6月27日电子出版。
[0010] 相信KvL 1的刺激通过使神经元超极化而降低癫痫发作活动。因此，相信本发明 化合物可用于治疗癫痫发作，包括与癫痫和其它神经疾病相关的癫痫发作。参见Rho等 人，"Developmental seizure susceptibility of KvL I potassium channel knockout mice, ^ Dev. NeuroscL , 21 (3-5) : 320-327 (1999 年 11 月）；Coleman 等人，"Subunit composition of KvI channels in human CNS，" J. Neurochem. f 73 (2) : 849-858 (1999 年 8 月）；Lopantsev 等人,Hyperexcitability of CA3 pyramidal cells in mice lacking the potassium channel subunit KvI.1，" Epilepsia， 44 (12):1506-1512 (2003 年 12 月）；Wickenden "Potassium channels as anti-epileptic drug targets， " Neuropharmacology, 43 (7) : 1055-1060 (2002 年 12 月）。
[0011] KvL x通道的抑制改良动物模型中的认知。因此，相信本发明化合物可用于改良 认知和/或治疗认知障碍D参见Cochran等人，"Regionally selective alterations in local cerebral glucose utilization evoked by charybdotoxin, a blocker of central voltage-activated K+_channels，" Eur. J. Neurosci.， 14 (9) : 1455-1463 (2001 年 11 月）；Kourrich 等人,Kaliotoxin，a KvL I and KvL 3 channel blocker, improves associative learning in rats，'' Behav. Brain Res.， 120 (I) : 35-46 (2001年4月8日）。
[0012] 【发明概述】 本发明提供具有通式α)结构的化合物和相关化合物： (I)
其中A、R1、R3和R24是如下文所定义。
[0013] 通过使用各有效量的至少一种本文所述化合物，提供治疗（包括改善）心律不齐、 心房纤维性颤动、心房扑动、室上性心律不齐、胃肠疾病（例如反流性食道炎或胃肠动力障 碍）、炎性或免疫性疾病（例如慢性阻塞性肺病）、糖尿病、认知障碍、偏头痛、癫痫、高血压， 或治疗Ikui-相关病症或控制心率的方法，降低所述疾病的风险或预防所述疾病。
[0014] 也提供包含治疗有效量的至少一种本文所述化合物和可药用的赋形剂或载体 的药物组合物。所述组合物可进一步包含一种或多种其它药物。例如，至少一种其它抗 心律不齐药（例如索他洛尔（sotalol)、多非利特（dofetilide)、地尔硫卓（diltiazem) 或维拉帕米（Verapamil))，或至少一种|丐通道阻断剂，或至少一种抗血小板剂（例如 氯 P比格雷（clopidogrel)、坎格雷洛（cangrelor)、噻氯匹定（ticlopidine)、CS-747、 伊非曲班（ifetroban)和阿司匹林（aspirin))，或至少一种抗高血压药（例如β肾 上腺素能阻断剂、ACE抑制剂（例如，卡托普利（captopril)、佐芬普利（zofenopril)、 福辛普利（fosinopril)、依那普利（enalapril)、色拉诺普利（ceranopril)、西拉普利 (cilazopril)、地拉普利（delapril)、喷托普利（pentopril)、喹那普利（quinapril)、雷 米普利（ramipril)或赖诺普利（lisinopril))、A II诘抗剂、ET诘抗剂、双重性ET/A II 诘抗剂或血管肽酶抑制剂（vasopepsidase inhibitor)(例如，奥马曲拉（omapatrilat) 或格莫曲拉（gemopatrilat)))，或至少一种抗血栓剂/抗溶血栓剂（例如tPA、重组tPA、 TNK、nPA、Vila因子抑制剂、Xa因子抑制剂（例如阿哌沙班（apixaban))、XIa因子抑制剂 或凝血酶抑制剂），或至少一种抗凝血剂（例如杀鼠灵（warfarin)或肝素），或至少一种 HMG-CoA还原酶抑制剂（普伐他汀（pravastatin)、洛伐他汀（Iovastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、NK-104 或 ZD-4522)，或至少一种抗糖尿病剂 (例如双胍或双胍/格列本脲（glyburide)组合），或至少一种甲状腺模拟物，或至少一种 矿物皮质素受体诘抗剂（例如螺内酯或依普利酮（eplerinone))，或至少一种强心苷（例如 洋地黄或乌巴苷（ouabain))。
[0015] 本发明的另一方面是涉及治疗、抑制或改善疾病或病症的症状的方法，该疾病或 病症受到钾通道功能抑制剂（尤其电压门控K+通道的K V1亚族抑制剂，更尤其KvL 5通道 (已将其与超快速激活延迟整流K+电流IKU1-关联）和/或KvL 3通道和/或KvL 1通道的 抑制剂）调节或影响，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其 个别异构体或异构体混合物或可药用盐。
[0016] 本发明的另一方面是涉及治疗、抑制或改善心律不齐或维持正常窦性节律的方 法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混 合物或可药用盐。
[0017] 本发明的另一方面是涉及控制心率的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有 效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。
[0018] 定义 术语"烷基（alk或alkyl) "是指具有1至12个碳原子或1至8个碳原子、1至6个碳 原子、1至4个碳原子或1至3个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基或上述基团的任一子集。术语"被取代的 烷基"是指被一或多个基团（例如被上文于Rw的定义中所述的基团）取代的烷基，该一或 多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟 基、烷氧基（任选被取代）、芳氧基（任选被取代）、烷基酯基（任选被取代）、芳基酯基（任 选被取代）、烷酰基（任选被取代）、芳酰基（aryo 1)(任选被取代）、氰基、硝基、氨基、被取 代的氨基、酰氨基、内酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基及磺酰基或上述基团的任一子集。
[0019] 术语"烯基"是指具有2至12个碳原子或2至4个碳原子和至少一个碳-碳双键 (顺式或反式）的直链或支链烃基，例如乙烯基。术语"被取代的烯基"是指被一或多个基团 (例如被上文于Rw的定义中所述的基团）取代的烯基，该一或多个基团例如选自芳基、被 取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基（任选被取代）、 芳氧基（任选被取代）、烷基酯基（任选被取代）、芳基酯基（任选被取代）、烷酰基（任选 被取代）、芳酰基（任选被取代）、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺基、脲基、 氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任一子集。
[0020] 术语"炔基"是指具有2至12个碳原子或2至4个碳原子和至少一个碳-碳三键 的直链或支链烃基，例如乙炔基。术语"被取代的炔基"是指被一或多个基团（例如被上文 于Rw的定义中所述的基团）取代的炔基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂 环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基（任选被取代）、芳氧基（任选被 取代）、烷基酯基（任选被取代）、芳基酯基（任选被取代）、烷酰基（任选被取代）、芳酰基 (任选被取代）、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基和 磺酰基或上述基团的任一子集。
[0021] 术语"芳基"是指（例如）具有6至12个成员的含有芳香族同素环状（即，烃）的 单环、二环或三环的基团，例如苯基、萘基和联苯基。苯基是芳基的实例。术语"被取代的芳 基"是指被一或多个基团（例如被上文于Rw的定义中所述的基团）取代的芳基，该一或多 个基团例如选自烷基、被取代的烷基、烯基（任选被取代）、芳基（任选被取代）、杂环（任 选被取代）、卤素、羟基、烷氧基（任选被取代）、芳氧基（任选被取代）、烷酰基（任选被取 代）、芳酰基（任选被取代）、烷基酯基（任选被取代）、芳基酯基（任选被取代）、氰基、硝 基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰氨基、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基或上述基团的任 一子集，其中任选一或多对取代基与其所键接的原子一起形成3至7元环。
[0022] 术语"环烷基"是指分别为完全饱和和部分不饱和的3至15个碳原子的单同素环 状、二同素环状或三同素环状基团。多环环烷基的环可以是稠合的、桥联的和/或通过一或 多个螺环接连接。术语"被取代的环烷基"是指被一或多个基团（例如被上文于Rw的定义 中所述的基团）取代的环烷基，该一或多个基团例如选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取 代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤素、羟基、烷氧基（任选被取代）、芳氧基（任选被取代）、 烷基酯基（任选被取代）、芳基酯基（任选被取代）、烷酰基（任选被取代）、芳酰基（任选 被取代）、氰基、硝基、氨基、被取代的氨基、酰氨基、内酰胺基、脲基、氨基甲酸酯基和磺酰基 或上述基团的任一子集。
[0023] 术语"卤素（halogen) "和"卤素（halo) "是指氟、氯、溴和碘。
[0024] 术语"卤代烷基"是指包括被一或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链饱和 脂肪族烃基和直链饱和脂肪族烃基二者，最多且包括全卤代烷基（其中所有氢原子都被卤 素替代），例如CF3。
[0025] 术语"杂环"、"杂环状"、"杂环状基团"或"杂环基"是指在至少一个含碳原子环中 具有至少一个杂原子的完全饱和或部分或完全不饱和（包括芳香族（"杂芳基"）或非芳香 族）环状基团（例如，3至13个环成员的单环、7至17个环成员的二环或10至20个环成 员的三环环体系，例如，在某些实施方案中，含有总共3至10个环原子的单环或二环）。含 有杂原子的杂环状基团的每一环可具有1个、2个、3个或4个选自氮原子、氧原子和/或硫 原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化且氮杂原子可任选被季铵化。杂环状基团 可在环或环体系的任一杂原子或碳原子处连接。多环杂环的环可以是稠合的、桥联的和/ 或通过一或多个螺环接连接。
[0026] 实例性单环杂环状基团包括氮杂丁环基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、 吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、 噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶 基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂草基、氮杂草基、 4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四氢吡喃基、四唑基、三唑基、吗啉 基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧杂环戊烷基和四氢-1，1-二氧 代噻吩基、
[0027] 实例性二环杂环状基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎 宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃 基（benzofuryl、benzofuranyl)、二氢苯并咲喃基、色酮基、香豆素基、苯并间二氧杂环 戊烯基、二氢苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基（benzodioxinyl)、嗜啉基 (cinnolinyl)、喹嚼啉基（quinoxalinyl)、剛唑基、吡略并吡啶基、咲喃并吡啶基（例如咲 喃并[2, 3-c]吡啶基、呋喃并[3, 2-b]吡啶基]或呋喃并[2, 3-b]吡啶基）、二氢异吲哚基、 二氢喹唑啉基（例如3, 4-二氢-4-氧代-喹唑啉基）、四氢喹啉基、氮杂二环烷基（例如 6_氮杂二环[3. 2. 1]辛烷基）、氮杂螺烷基（例如1，4二氧杂-8-氮杂螺[4. 5]癸烷基）、 咪唑并吡啶基（例如咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基）、三唑并吡啶基（例如1，2, 4-三唑并 [4, 3-a]吡啶-3-基）和六氢咪唑并吡啶基（例如1，5, 6, 7, 8, 8a-六氢咪唑并[1，5-a]吡 啶_3_基）、
[0028] 实例性三环杂环状基团包括咔唑基、苯并吲哚基（benzidolyl)、菲啉基、叮啶基、 啡啶基、咕吨基等等。
[0029] 术语"被取代的杂环"、"被取代的杂环状"、"被取代的杂环状基团"和"被取代的 杂环的"是指杂环、杂环状和杂环基团被一或多个基团（例如被上文于Rw的定义中所述的 基团）取代，所述一或多个基团例如选自烷基、被取代的烷基、烯基、氧代、芳基、被取代的 芳基、杂环、被取代的杂环、碳环（任选被取代）、卤素、羟基、烷氧基（任选被取代）、芳氧基 (任选被取代）、烷酰基（任选被取代）、芳酰基（任选被取代）