、烷基酯基（任选被取代）、 芳基酯基（任选被取代）、氰基、硝基、酰氨基、氨基、被取代的氨基、内酰氨基、脲基、氨基甲 酸酯基、磺酰基或上述基团的任一子集，其中任选一或多对取代基与其所键接的原子一起 形成3至7元环。
[0030] 术语"烷酰基"是指连接至羰基的烷基（即，-C (0)-烷基）（其可任选如上文所述 被取代）。类似地，术语"芳酰基"是指连接至羰基的芳基（即，-C(O)-芳基）（其可任选 如上文所述被取代）。
[0031] 在整个说明书中，基团及其取代基可经选择以得到稳定部分和化合物。
[0032] 本文所述化合物可形成盐或溶剂化物，这些盐或溶剂化物也在本发明范围内。应 理解，除非另有说明，否则对本文所述化合物的提及包括对其盐的提及。本文所用术语"盐" 表示利用无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。另外，当本文所述化合物含有碱 性部分和酸性部分二者时，可形成两性离子（"内盐"）且其包括于如本文所用的术语"盐" 中。在一个实施方案中，所述盐是可药用（即，无毒、生理学上可接受）的，但其它盐亦可用 于，例如，可在制备期间采用的分离或纯化步骤中。本文所述化合物的盐，例如，可通过使化 合物与一定量的酸或碱（例如，等量），在例如其中可沉淀盐的介质等介质中反应或在水性 介质中反应、然后冻干来形成。
[0033] 本发明意欲覆盖呈中性状态的化合物、这些化合物的盐或呈中性状态的化合物与 一种或多种盐形式的混合物或各种盐形式的混合物。
[0034] 含有碱性部分的本文所述化合物可与多种有机酸和无机酸形成盐。实例性酸加 成盐包括乙酸盐（例如，与乙酸或三卤乙酸，例如三氟乙酸形成的那些）、己二酸盐、海藻酸 盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟 脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、 glucoh印tanoates、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐（与盐酸形成）、氢溴酸 盐（与溴化氢形成）、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐（与马来酸形成）、甲 烷磺酸盐（与甲烷磺酸形成）、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐（例如与 硫酸形成的那些）、磺酸盐（例如本文所提到的那些）、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐，例 如对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等等。
[0035] 含有酸性部分的本文所述化合物可与多种有机碱和无机碱形成盐。实例性碱 式盐包括铵盐、碱金属盐（例如钠盐、锂盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）、与 有机碱的盐，有机碱例如有机胺，如Ν，Ν' -二苄基乙二胺（benzathines)、二环己胺、哈 胺（hydrabamines)(与N, N-双（去氢松香基）乙二胺形成）、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲 基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，和与氨基酸（例如，精氨酸、赖氨酸等）的盐。
[0036] 可使用例如以下试剂使碱性含氮基团季胺化：低级烷基卤化物（例如，甲基、乙 基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物）、硫酸二烷基酯（例如，硫酸二甲基酯、硫酸二 乙基酯、硫酸二丁基酯和硫酸二戊基酯）、长链卤化物（例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬 脂基的氯化物、溴化物和碘化物）、芳烷基卤化物（例如，苄基和苯乙基的溴化物）等。
[0037] 可在体内转化而得到生物活性剂（即，式（I)化合物）的任一化合物是在本发明 的范围及精神内的前药。
[0038] 本文所用术语"前药"包括通过以下方式形成的酯和碳酸酯：采用本领域技术人员 已知的步骤使式（I)化合物的一或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以生 成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。
[0039] 各种形式的前药为本领域所熟知且描述于以下文献中： a) ffermuth, C. G.等人，The Practice of Medicinal Chemistry, ^ 31 ^；, Academic Press (1996)； b) Bundgaard，H.编辑，Zfesi即 of Prodrugs, Elsevier (1985)； c) Bundgaard, H. ,''Design and Application of Prodrugs，'，A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsenj P.等人编辑，Harwood Academic Publishers (1991)，第 5 章，第 113 至 191 页；和 d) Testa, B. Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, ffiley-VCH (2003)〇
[0040] "可药用"是指在合理的医学判断范围内适于与人类及动物组织接触而无过度毒 性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理效益/风险比相称或者已经美国食品与 药品管理局（United States Food and Drug Administration)批准为可接受用于人类或 家养动物的化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0041] 本文所述各种化合物或其可药用盐可含有一或多个不对称中心且因此可产生异 构体，例如对映异构体、非对映异构体或其它立体异构体形式。这些形式可根据绝对立体 化学结构定义为汉或β；-或对于氨基酸而言定义为（D)-或（L)-。本发明意欲包括所 有这些可能的个别立体异构体及其混合物，包括其外消旋和光学纯对映异构体或非对映异 构体形式。所述化合物可制备为外消旋体且可方便地按原样使用，或光学活性（+)和（_)、 汉;-和或（D)-和（L)-异构体或相应非对映异构体可使用手性合成子或手性试剂制 备，或可使用常规技术（例如手性色谱或反相HPLC)将外消旋混合物拆分。当本文所述化 合物含有烯烃双键或其它几何不对称性中心时，除非另有说明，否则是指所述化合物包括E 和Z几何异构体。
[0042] 本发明还包括本发明的同位素标记化合物，其中一或多个原子被具有相同原子数 但原子量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子量或质量数的原子替代。适于纳入本 发明化合物中的同位素的实例包括氢同位素（例如2H或D和3H或Τ)、碳同位素（例如nC、13C和14〇、氯同位素（例如36C1)、氟同位素（例如1SF)、碘同位素（例如 123I和1251)、氮同位 素（例如13N和15N)、氧同位素（例如150、17O和 18O)、磷同位素（例如32P)和硫同位素（例 如35S)。本发明的某些同位素标记化合物（例如引入放射性同位素的那些）可用于药物和 /或基质组织分布研究中。放射性同位素氚（3H)和碳-H(14C)因其易于引入且检测手段容 易而尤其可用于此目的。被例如氘（2H或D)等较重同位素取代可因较强代谢稳定性而提供 某些治疗优点，例如体内半衰期延长或剂量要求降低，因此在某些情况下可能是优选的。被 正电子发射同位素（例如nC、lsF、150和13N)取代可在正电子发射断层扫描（PET)研究中用 于检查基质受体占据情况。
[0043] 就本文所述化合物及其盐可以其互变异构体形式存在而言，所有这些互变异构体 形式都涵盖在本文中作为本发明的一部分。
[0044] 本发明范围内涵盖本发明化合物的所有立体异构体，例如可因各种取代基上的不 对称碳而存在那些，包括对映异构体形式（其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在）和 非对映异构体形式。本发明化合物的个别立体异构体可（例如）实质上不含其它异构体， 或者可（例如）作为外消旋体混合物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。 [0045] "稳定化合物"和"稳定结构"是指化合物足够稳定从而可从反应混合物中分离出 达到可用纯度且可调配成有效治疗剂的化合物。本发明意欲覆盖稳定化合物。
[0046] 当任何变量（例如R13)在化合物的任何组成或结构式中出现一次以上时，其每次 出现时的定义皆独立于其在其它每一情况下出现时的定义。因此，例如，若显示基团被〇至 2个R13取代，则该基团可任选被最多两个R 13基团取代，并在每次出现时独立地从R 13的定 义来选择R13。同样，取代基和/或变量的组合仅在这些组合可产生稳定化合物时才容许存 在。
[0047] "治疗有效量"是指化合物在向个体施用时足以实现对本文所述疾病或病症的治 疗的量。构成"治疗有效量"的化合物的量将根据该化合物、所述疾病和其严重程度以及欲 治疗个体的年龄而变化，但可由本领域普通技术人员常规地确定。
[0048] 本文所用"治疗（Treating或treatment) "覆盖治疗、预防例如人类等个体的本 文所述疾病或病症和/或降低其风险，或治疗、预防疾病或病症的症状或降低其风险，且包 括： i. 抑制疾病或病症，即，阻止其发展；或 ii. 缓解疾病或病症，即，使疾病消退。
[0049] "个体"是指罹患本文所述一种或多种疾病和病症或具有罹患本文所述一种或多 种疾病和病症的可能性的温血动物，例如哺乳动物，例如人类或人类孩童。
[0050] 术语"包括"、"例如"、"诸如"等是指实例性实施方案且并不限制本发明的范围。
[0051] 【发明详述】 本发明提供式（I)化合物 (I)
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中： A 是-(CH丄-R2、-CH (R26) -R2、- (CH2) n「0-R2、- (CH2) n !-NR25-R2、-CH (R26) -CO2-R2或-(CH2)n !-NR25-CO2-R2; R1是被1至2个-OH取代的C i i。烷基、卤代C i i。烷基、C 2 12烯基或C 3 i。环烷基，其中所 述环烷基可被0至2个R13取代，或者
R2是苯基、环戊基、环己基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮基、吡咯烷 基、四氢吡喃基或噻唑基，任一个被〇至2个R2a取代； 1?2?每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、C i i。烷基、C i i。烷氧基、卤代C1 i。烷 基、C3 i。环烷基、C 2 12烯基、C 2 12炔基、C 6 i。芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4 至 12-元杂芳基-C1 10烷基、-CN、-N02、-(CH丄-S02R14、-NR 14SO2R' =0、-C0NR14R14、-(CH2)n-S02NR14R14、- (CH2) n-NR14S02R14、- (CH2) n-NR14S02NR14R14、-NR 14SO2NR14Ri4' -CO2NR14R14' -NR14CO2N R14R14、-NR14C0R14、-S0 2NR14C0R14、-S02NR14C0NR 14R14、-NR14C02R14、-C0 2R14、-NR14R14、-Nr14CONR 14R14、-C (=NOR14) NR14R14、-CONR14ORi4或-NC0R 14,其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳 基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或 4个独立地选自N、S或0的杂原子组成； R3是苯基、吡啶基、嘧啶基或二氢吡喃基或四氢吡喃基，任一个可被0至1个R3a取代； 俨是卤素、CN、NH 2、-O-C1 3烷基或吗啉基； R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C i i。烷基、C i i。烷氧基、卤代C1 1Q 烷基、C3 i。环烷基、C 2 12烯基、C 2 12炔基、C 6 i。芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、 4 至 12-元杂芳基-C1 10烷基、-CN、-NO 2、-(CH2)ni-SO2R14' -NR14SO2R14, =0、-C0NR14R14、-(CH2)n-S02NR14R14、- (CH2) n-NR14S02R14、- (CH2) n-NR14S02NR14R14、-NR 14SO2NR14Ri4' -CO2NR14R14' -NR14CO2N R14R14、-NR14C0R14、-S0 2NR14C0R14、-S02NR14C0NR 14R14、-NR14C02R14、-C0 2R14、-NR14R14、-Nr14CONR 14R14、-C (=NOR14) NR14R14、-CONR14ORi4或-NCOR 14或OR 14,其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳 基、杂芳基和杂环基可被〇至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、 3个或4个独立地选自N、S或0的杂原子组成； R14在每次出现时独立地选自氢、C i i。烷基、C 3 i。环烷基、C 6 i。芳基、4至12-元杂芳基 或4至12-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个1?143取 代并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或0的杂原 子组成，或 另一选择为，两个R14与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环可被〇至1 个#43取代且任选含有1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或0的杂原子； R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C i i。烷基、卤代C i i。烷基、C 6 i。芳基、C 3 i。环 烷基、4 至 12-元杂芳基、4 至 12-元杂环基、F、Cl、Br、I、-CN、_N02、-C02R26、-C0 2NR24R24、-0 CF3、-0R25，=0、-CONR24R' -COR24、-S02R24、-NR24R 24、-NR24CO2R' -SO2NR24R24或 C 6 !。芳基 C ! 10烷基，其中所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或0的杂 原子组成； R24在每次出现时独立地选自氣、C i i。烷基、C 3 6环烷基或苯基； R25在每次出现时独立地选自氣、C i i。烷基、C 3 6环烷基或苯基； R26在每次出现时独立地选自氣、C i i。烷基、C 3 6环烷基或苯基； m是O至4 ; η是O至4 ;和 η~1是2至4。
[0052] 本发明提供式（I)化合物
(I) 或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中： A 是-(CH丄-R2、-CH (R26) -R2、- (CH2) n「0-R2、- (CH2) n !-NR25-R2、-CH (R26) -CO2-R2或-(CH2)n !-NR25-CO2-R2; R1是被1至2个-OH取代的C i i。烷基、卤代C i i。烷基、C 2 12烯基或C 3 i。环烷基，其中所 述环烷基可被0至2个R13取代，或者
R2是苯基、环戊基、环己基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡啶酮基、吡咯烷 基、四氢吡喃基或噻唑基，任一个被〇至2个R2a取代； 1?2?每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、C i i。烷基、C i i。烷氧基、卤代C1 i。烷 基、C3 i。环烷基、C 2 12烯基、C 2 12炔基、C 6 i。芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、4 至 12-元杂芳基-C1 10烷基、-CN、-NO 2、-(CH2)ni-SO2R' -NR14SO2R14, =0、-C0NR14R14、-(CH2) n-S02NR14R14、- (CH2) n-NR14S02R14、- (CH2) n-NR14S02NR14R14、-NR 14SO2NR14Ri4' -CO2NR14R14' -NR14CO2N R14R14、-NR14C0R14、-S0 2NR14C0R14、-S02NR14C0NR 14R14、-NR14C02R14、-C0 2R14、-NR14R14、-Nr14CONR 14R14、-C (=NOR14) NR14R14、-CONR14ORi4 or - NR14COR14,其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、 杂芳基和杂环基可被〇至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3 个或4个独立地选自N、S或0的杂原子组成； R3是苯基、吡啶基、嘧啶基或二氢吡喃基或四氢吡喃基，任一个可被0至1个R3a取代； 俨是卤素、CN、NH 2、-O-C1 3烷基或吗啉基； R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C i i。烷基、C i i。烷氧基、卤代C1 1Q 烷基、C3 i。环烷基、C 2 12烯基、C 2 12炔基、C 6 i。芳基、4至12-元杂芳基、4至12-元杂环基、 4 至 12-元杂芳基-C1 10烷基、-CN、-NO 2、-(CH2)ni-SO2R14' -NR14SO2R14, =0、-C0NR14R14、-(CH2)n-S02NR14R14、- (CH2) n-NR14S02R14、- (CH2) n-NR14S02NR14R14、-NR 14SO2NR14Ri4' -CO2NR14R14' -NR14CO2N R14R14、-NR14C0R14、-S0 2NR14C0R14、-S02NR14C0NR 14R14、-NR14C02R14、-C0 2R14、-NR14R14、-Nr14CONR 14R14、-C (=NOR14) NR14R14、-CONR14ORi4或-NR 14COR14或 OR 14，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷氧基、 芳基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2 个、3个或4个独立地选自N、S或0的杂原子组成； R14在每次出现时独立地选自氢、C i i。烷基、C 3 i。环烷基、C 6 i。芳基、4至12-元杂芳基 或4至12-元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个R14a取代 并且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或0的杂原子 组成，或者 另一选择为，两个R14与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环可被〇至1 个#43取代且任选含有1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或0的杂原子； R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C i i。烷基、卤代C i i。烷基、C 6 i。芳基、C 3 i。环 烷基、4 至 12-元杂芳基、4 至 12-元杂环基、F、Cl、Br、I、-CN、_N02、-C02R26、-C0 2NR24R24、-0C F3、-OR25、=0、-CONR24R' -COR24、-S02R24、-NR24R 24、-NR24CO2R' -SO2NR24R24或 C 6 !。芳基 C i 10烷 基，其中所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或0的杂原 子组成； R24在每次出现时独立地选自氢、C i i。烷基、C 3 6环烷基或苯基； R25在每次出现时独立地选自氢、C i i。烷基、C 3 6环烷基或苯基； R26在每次出现时独立地选自氢、C i i。烷基、C 3 6环烷基或苯基； m是0至4 ; η是0至4 ;和 η~1是2至4。
[0053] 另一方面，本发明提供式（Ia)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构 体、前药或盐，其中： (Ia) ο
[0054] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： A 是-(CH丄-R2、-CH (R26) -R2或-(CH 2) n「0-R2; R1是被1至2个-OH取代的C i 6烷基、C 2 6烯基或C 3 6环烷基，其中所述环烷基可被0 至2个R13取代，或者
P是苯基、环己基、吡啶基、哒嗪基或四氢吡喃基，任一个被〇至2个Ra取代； 1^在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I或SO 2NH2; R3是苯基或吡啶基，任一个可被〇至1个R3a取代； 俨是卤素、CN、NH 2、-O-C13烷基或吗啉基； R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、CN、C i 6烷基、C i 6烷氧基、卤代C1 6烷 基、C2 12烯基、4 至 6-元杂芳基、4 至 6-元杂环基、-NR 14S02R14、-C0NR14R14、-S0 2NR14R14、-C02NR14R14、-NR14CO2NR14R' -NR14C0R14、-S02NR14C0R 14、-C02R14、-NR14R14或-OR 14,其中所述烷基、环烷 基、烯基、烷氧基、杂芳基和杂环基可被0至2个R14a取代，并且所述杂芳基和杂环基由碳原 子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或0的杂原子组成； R14在每次出现时独立地选自氢、C i 6烷基、C 3 6环烷基、苯基或4至6-元杂环基，其中 所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被0至3个1?143取代并且所述杂环基是吡咯烷 基或二氧杂环己烷基，或 另一种选择为，两个R14与它们所连接的原子一起形成环状环，其中所述环状环可被〇 至1个1?143取代且所述环状环选自吗啉基、哌啶基或哌嗪基； R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C i 6烷基、苯基、C 3 6环烷基、-CO 2R26、-CO2NR2 4R24-OR25-COR' -NR24R24或-NR24CO2R24; R24在每次出现时独立地选自氢、C i i。烷基、C 3-6环烷基或苯基； R25在每次出现时独立地选自氣、C i i。烷基、C 3 6环烷基或苯基； R26在每次出现时独立地选自氣、C i i。烷基、C 3 6环烷基或苯基； m是O至4 ; η是O至4 ;和 η~1是2至4。
[0055] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： R1是被1至2个-OH取代的C i i。烷基、卤代C i i。烷基或C 3 i。环烷基，其中所述环烷基 可被0至2个R13取代，或者
代。
[0056] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： R1是被1至2个-OH取代的C i i。烷基、卤代C i i。烷基或C 3 i。环烷基，其中所述环烷基 可被〇至1个R13取代，或
个可被〇至2个R13取代。
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