具有特异性结晶习性的晶型以及含有作为活性成分的该晶型的药物组合物的制作方法
【专利说明】具有特异性结晶习性的晶型以及含有作为活性成分的该晶 型的药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及具有结晶习性的卢立康唑（luliconazole)的晶体，其用作活性药物 成分，并涉及含有所述晶体作为活性药物成分的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 卢立康唑为抗真菌剂，其在对真菌的作用方面表现优异。目前，卢立康唑广泛地 用作治疗脚癣和体癣的药物或医药，并且其也将被应用于甲癣。关于卢立康唑的药物制剂 (医药制剂），以下是已知应该解决的问题，例如，卢立康唑被转化成立体异构体，例如SE异 构体和Z异构体，以及施用后立即引起卢立康唑结晶（参见例如，专利文献1-6)。卢立康唑 具有的溶解特性的问题在于如上所述的施用后立即引起结晶的问题，针对这一问题已经做 出了很多调查或研究以实现药物制剂（医药制剂）。但是，由于该药物制剂系统在长期存储 过程中形成结晶的问题，非常多的制剂已被淘汰或不被接受。系统中结晶是与有效浓度有 关的问题，并因此确定的是，在该系统中的晶体沉淀是重要的问题之一。
[0003] 此外，还可预期将卢立康唑施用于治疗肺炎和阴道炎（阴道炎，colpitis)，并不 限于发癣菌，因为卢立康唑具有很强的抗真菌作用。特别地，对于这些疾病，卢立康唑还对 毛滴虫（Trichomonas)具有抗原生动物作用，这些疾病极有可能共存。因此，可以肯定的 是，卢立康唑与任意其他抗真菌剂相比，预期应用于此。对于上述疾病而言，通常采用口服 给药或注射给药作为其给药途径。在注射给药的情况下，确实存在增溶（溶解）的问题。换 句话说，肯定的是，期望开发任何提高卢立康唑溶解性的方式。
[0004] 现有技术文件
[0005] 专利文件：
[0006] 专利文件 I :W02007/102241 ;
[0007] 专利文件 2 :W02007/102242 ;
[0008] 专利文件 3 :W02007/102243 ;
[0009] 专利文件 4 :TO2009/031642 ;
[0010] 专利文件 5 :W02009/031643 ;
[0011] 专利文件 6 :TO2009/031644。
【发明内容】
[0012] 技术问题
[0013] 本发明是在如上所述的情况下形成的，其目的是提供改善卢立康唑的溶解度的手 段。
[0014] 问题的解决
[0015] 考虑到前面的情况，本发明的发明人不断进行了刻苦的研究和努力，为的是探寻 改善卢立康唑的溶解性的任何方式。结果发现，具有（oil)平面为特异性晶体生长平面这 一结晶习性的晶体是通过以下获得的，在将卢立康唑重晶体在醇（例如乙醇等）中轻轻地 搅拌的同时使卢立康唑重结晶，所述醇可含有水，发现该晶体具有对溶剂优异的亲和力，并 且发现通过使用该晶体制备的溶液使卢立康唑的溶解度提高。因此，本发明已经完成。在 本文中，本发明所用的短语"溶解度优异"并不是指以下状态，即肉眼观测到看起来为溶解 状态，但不能被肉眼检测到的细小或微小晶体却以分散的方式存在，而是指这样的状态，即 即使是当使用孔径为0. 2-0. 4 μπι的过滤器进行过滤时也不存在任何可通过过滤除去的晶 体的状态。
[0016] 具体地，本发明具有以下特征。
[0017] (1)卢立康唑的晶体，卢立康唑由下式表示，其中所述晶体具有这样的结晶习性， 即（011)平面为特异性晶体生长平面：
[0018]
[0019]
[0020] ⑵如⑴中定义的晶体，其中Iwin相对于I (001)、I (100)、I (10 1)、I (011)、I (110)、I (11 1)、 I (10 2)、I (11 2)、I (020)、I (021)、I (20 2)、I (121)、I (013)、I (11 3)和 I (221) 的总和不小于25%，条件是针对 在使用CuK α辐射的粉末X射线衍射法中在2 Θ = 5至35°范围内检测的衍射峰，对应于 (001)、（100)、（10-1)、（011)、（110)、（11-1)、（10-2)、（11-2)、（020)、（021)、（20-2)、（121)、 (013)、（11-3)和（221)平面的衍射峰的积分强度分别被指定为1_)、1_)、1(1。1}、I細、 I (110)、I (11 I)、I (10 2)、I (11 2)、I (020)、I (021)、I (20 2)、I (121)、I (013)、I (11 3)和 I (221)。
[0021] (3)如⑴或⑵中定义的晶体，其中所述晶体具有单斜晶系。
[0022] (4)如（1)至（3)中任一项定义的晶体，其中所述晶体从可含水的醇中重结晶。
[0023] (5)卢立康唑晶体，其具有这样的结晶习性，即硫原子排列在个特异性晶体生长平 面上。
[0024] (6)活性药物成分，其含有如⑴至（5)中任一项定义的晶体。
[0025] (7)生产药物组合物的方法，其包括以下步骤：将⑴至（5)中任一项定义的晶体 或如（6)中定义的活性药物成分溶解在溶剂中，然后过滤通过灭菌过滤器（除菌滤器）。
[0026] (8)如（7)定义的方法，其中所述灭菌过滤器是具有0.2 μπι至0.5 μπι孔径的过滤 器。
[0027] (9)通过（7)或（8)中定义的生产方法生产的药物组合物。
[0028] (10)如（9)中定义的药物组合物，其中所述药物组合物是用于阴道炎或肺炎的药 物组合物。
[0029] 本发明的有益效果
[0030] 根据本发明，可能的是提供提高卢立康唑的溶解性的方式。
【附图说明】
[0031] 图1显示的是针对实施例1的晶体1、实施例2的晶体2以及具有（11-1)平面为 特异性晶体生长平面这一结晶习性的晶体进行的粉末X射线衍射测量的结果。
[0032] 图2显示了对于实施例1的晶体1，通过使用卢立康唑的单晶X射线衍射数据获得 的堆积图（半色调图像）。符号S代表的原子是硫原子。
[0033] 实施方案描沐
[0034] (1)本发明的卢立康唑的晶体
[0035] 本发明卢立康唑的晶体的特征在于该晶体具有这样的结晶习性，即（011)平面是 特异性晶体生长平面。上述具有结晶习性的晶体可通过以下制备：将卢立康唑溶于低级醇 (例如乙醇等）中，同时加热（溶解温度：60-70°C)，冷却并温和搅拌，加入不良溶剂（例如 水等），晶体沉降，通过过滤的方式分离该晶体，并干燥该晶体，同时在30_40°C的低温下鼓 风。在这个过程中，优选的是，所加入的不良溶剂的量是所述低级醇体积的10-40%，原因 如下。也就是说，即使当该不良溶剂的量更大或更小时，该（011)平面在一些情况下也不能 成为特异性晶体生长平面。此外，对于低级醇，优选使用具有2-4个碳原子数的醇。可以例 如，乙醇，异丙醇和正丁醇作为优选实例来举例说明。还可以适当地加入乙醚和/或二异丙 醚来调节溶解度。可将选自上述醇的两种或多种醇混合并使用所述混合物也作为重结晶溶 剂。使用时上述醇可与水一起使用，或者，所述醇可按照预先含有的水的状态使用。优选采 用的形式是，在该晶体溶解后加入水作为不良溶剂。
[0036] 重结晶可依照任何常规的重结晶技术进行。
[0037] 就卢立康唑晶体而言，还未知具有结晶习性的那些晶体。但是，本发明的发明人已 经掌握，依据生产该晶体步骤的不同（例如，依据重结晶溶剂和重结晶方法的不同）得到各 种具有不同特性的晶体。为了阐明其原因，本发明的发明人进行了重结晶，同时改变了该重 结晶溶剂和重结晶方法，并且本发明的发明人进行了粉末X射线衍射测定。与此相关，图1 显示的是具有（011)平面为特异性晶体生长平面这一结晶习性的晶体进行的粉末X射线衍 射测量的结果。公认的是，对应于（011)平面的衍射峰的衍射角2 Θ的值为约13.5°。公 认的是，在本发明的发明人迄今为止所进行的卢立康唑晶体的调查研究中，任何衍射峰均 存在于该位置。但是，这种衍射峰从未出现过高强度。已判断发现了新的结晶习性。
[0038] 具有上述这样的结晶习性，即（011)平面是特异性晶体生长平面的晶体具有存在 于单斜晶体中的晶系。另一方面，具有（11-1)平面是特