具有特异性结晶习性的晶型以及含有作为活性成分的该晶型的药物组合物的制作方法_3

文档序号:9307938阅读:来源:国知局
0055] 可适当地选择使用方式,并考虑,例如患者的体重、年龄、性别和症状或病症。但 是,对于成人而言,在正常情况下,优选以〇. 〇 l_5g/天的量给药卢立康唑。可参考在治疗由 任何真菌引起的疾病中常用的卢立康唑的量。在由毛滴虫等引起的任何疾病的情况下,卢 立康唑也据此使用。
[0056] 例如,在任何外用制剂的情况下,可举例说明如下,即以适当量一次性或每日若干 次施用于患病部位。优选的是,上述治疗是每天进行的。在任何外用药物(试剂)的情况 下,优选的是给药500mg-2000mg,每天给药一次或多次。在任何阴道用片剂的情况下,优选 进行调整,使得卢立康唑的量为500-1500mg且进行阴道内给药,每日一次或几日一次。在 阴道给药卢立康唑的情况下,可同时治疗原生动物(例如毛滴虫)和真菌(例如念珠菌), 这是优选的。特别地,在混合感染(组合感染)的情况下,可使用一种试剂进行治疗,这是 优选的。此外,在单纯的毛滴虫感染导致的阴道炎的情况下,使用该药物治疗也能够同时预 防性地避免念珠菌等的真菌感染,这是优选的。此外,即使是当目标微生物是任何真菌时, 本发明的疗效也会显露。因此,具有该结晶习性的晶体以及含有作为本发明活性成分的所 述晶体的药物组合物的权利或保护范围还包括作为抗真菌剂在治疗或预防由上述原生动 物引起的同时感染(共感染(coinfection))中的用途。
[0057] 在症状平息后再给药本发明的药物组合物1-2周,可避免上述疾病的复发和再感 染。以此方式,本发明的药物组合物具有预防作用。 实施例
[0058] 本发明将以实施例为示例,在下文中进行详细解释。但是,本发明并不限于下述实 施例。
[0059] 实施例1:
[0060] 将150mL乙醇加至5g的卢立康唑中,然后回流并使其溶解。缓慢冷却至65°C,同 时搅拌,并将这一温度保持10分钟。在这之后,向其中加入20mL水,然后搅拌并冷却。通 过过滤收集沉降的晶体,然后干燥48小时,并在30°C进行鼓风风干,得到本发明的晶体1。 晶体1的粉末X射线衍射图如图1所示。该粉末X射线衍射测定在以下条件下进行:仪器: 由Rigaku Corporation生产的XRD-DSCII,条件:X射线源:CuKa,测量温度:室温,管电 压:40kV,管电流:40mA,2 Θ :5-35°,步距角:0.05°。基于该数据,分析认为,这个图的2 Θ = 13.5°的衍射峰位于(011)平面,同时将其与单晶X射线结构分析的数据进行对照。单 晶X射线结构分析所得到的特征值如下述〈单晶X射线结构分析数据〉中所示。该单晶X 射线结构分析是在以下条件下进行的:仪器:由Rigaku Corporation生产的RU-H2R,条件: X射线源=CuKa,测量温度:26°C,管电压:50kV,管电流:180mA,2 Θ最大值:150. 0°,结构 分析方法:直接法(SHELX 86)。此外,该单晶X射线结构分析的各种数据片段,以及(11-1) 平面和(011)平面在该粉末X射线衍射图中的峰面积比如下述〈在粉末X射线衍射测定中 的积分强度比〉所示。图2显示的是通过计算(软件名称:Mercury)由单晶X射线结构分 析所得到的分析值而确定的晶体结构和特异性晶体生长平面。
[0061] 其中该(11-1)平面为特异性晶体生长平面的比较性实施例的晶体是通过从混合 溶剂中重结晶卢立康唑得到的,所述混合溶剂是通过将等量的乙酸乙酯与正己烷混合而得 至丨J。在这个物质的情况下,I (011)相对于 I (001)、I (100)、I (10 1)、I (011)、I (110)、I (11 1)、I (10 2)、I (11 2)、 1 (020)、1(021)、1 (20 2)、1(121)、1(013)、1(11 3)和 I (221) 的总和为61%,且I Wll)相对于该总和为2%, 条件是针对在2 Θ = 5至35°范围内检测的衍射峰,对应于(001)、(100)、(10-1)、(011)、 (110)、(11-1)、(10-2)、(11-2)、(020)、(021)、(20-2)、(121)、(013)、(11-3)和(221)平面 的衍射峰的积分强度分别被指定为 I (001)、I (100)、I (10 I)、I (Oil)、I (110)、I (11 I)、I (10 2)、I (11 2)、I (020)、 I (021)、I (20 2)、I (121)、I (013)、I (11 3)和 I (221)。
[0062]〈单晶X射线结构分析数据〉
[0063] 晶系:单斜晶体
[0064] 空间群M1
[0065] 晶格常数:
[0066]
[0067]
[0068]
[0069] β = 95. 917(9)。
[0070] R 因子:
[0071] R = 0.046
[0072] Rw= 0. 047
[0073] 〈在粉末X射线衍射测定中的积分强度比〉
[0074] I (oil)相对于 I (001)、I (100)、I (10 1)、I (011)、I (110)、I (11 1)、I (10 2)、I (11 2)、I (020)、I (021)、I (20 2)、 1(121)、1(013)、1(11 3)和 I (221) 的总和是54%,且I U1 1}相对于该总和为2%,条件是针对在2 Θ =5 至 35° 范围内检测的衍射峰,对应于(001)、(100)、(10-1)、(011)、(110)、(11-1)、 (10-2)、(11-2)、(020)、(021)、(20-2)、(121)、(013)、(11-3)和(221)平面的衍射峰的积 分强度分别被指定为 I (001)、I (100)、I (10 I)、I (Oil)、I (110)、I (11 I)、I (10 2)、I (11 2)、I (020)、I (021)、I (20 2)、 1(121)、1(013)、1(11 3)和 I (221)。
[0075] 〈实施例2>
[0076] 将150mL乙醇加至5g卢立康唑中,然后回流并将其溶解。缓慢冷却至70°C并搅 拌,将这一温度保持10分钟。向其中加入15mL水,然后搅拌并冷却。通过过滤收集沉降的 晶体,然后干燥48小时,同时在30°C鼓风风干,得到本发明的晶体2。晶体2的粉末X射线 衍射图如图1所示。
[0077] 由该单晶X射线结构分析获得的特征值如下。此外,该单晶X射线结构分析的各种 数据片段,以及(11-1)平面和(oil)平面在该粉末X射线衍射图中的峰面积比如下所示。
[0078] 所示粉末X射线衍射测定以及所述单晶X射线结构分析以与实施例1相同的方式 进行。
[0079] 〈单晶X射线结构分析数据〉
[0080] 晶系:单斜晶体
[0081] 空间群M1
[0082] 晶格常数:
[0083] a = 9.0171(9) A
[0084] b = 8.167(1) A
[0085] C= 10.878(1) A
[0086] β = 95. 917(9)。
[0087] R 因子:
[0088] R = 0.0 46
[0089] Rw= 0. 047
[0090]〈粉末X射线衍射测定中的积分强度比〉
[0091 ] I (oil)相对于 I (001)、I (100)、I (10 1)、I (011)、I (110)、I (11 1)、I (10 2)、I (11 2)、I (020)、I (021)、I (20 2)、 1(121)、1(013)、1(11 3)和 I (221) 的总和为26%,且I U1 1}相对于该总和为5%,条件是针对在2 Θ =5 至 35° 范围内检测的衍射峰,对应于(001)、(100)、(10-1)、(011)、(110)、(11-1)、 (10-2)、(11-2)、(020)、(021)、(20-2)、(121)、(013)、(11-3)和(221)平面的衍射峰的积 分强度分别被指定为 I (001)、I (100)、I (10 I)、I (Oil)、I (110)、I (11 I)、I (10 2)、I (11 2)、I (020)、I (021)、I (20 2)、 1(12
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