(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及（2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内酯（(2R) -2-fluor〇-2-C-m ethyl-D-ribono- γ -lactone)类的工业的制造方法。
【背景技术】
[0002] 已经报道了几种（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的制造方法。作 为也适于大量规模的制造的手法，可以举出向环状硫酸酯体的开环氟化，本申请人公开了 1，2_二醇类与在有机碱的存在下的硫酰氟的反应（专利文献1)。该反应中，通过立体选择 性地导入氟原子，可以以高收率、再现良好地得到（2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内 酯前体。另一方面，报道了以下方法：通过2-氟丙酸乙酯与碱存在下的（R)-(+)-2, 2-二甲 基-1，3-二氧戊环-4-甲醛的醛醇缩合反应（aldol reaction)，从而得到作为非对映异构 体混合物的（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯前体，然后，进行利用酶的基质选 择性水解反应，从而进行非对映异构体的分离[参照下述方案，Et表示乙基，Bz表示苯甲酰 基](专利文献2、非专利文献1)。另外，还报道了以下方法：通过使用2-氟丙酰胺类或硫 酯代替2-氟丙酸酯，从而提高与碱存在下的（R)-(+)-2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲 醛的醛醇缩合反应中的（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯前体的选择性（专利 文献3)。
[0003]
[0004] 现有技术文献
[0005] 专利文献
[0006] 专利文献I :国际公开2011/152155号公报
[0007] 专利文献2 :美国公开2008/0145901号公报
[0008] 专利文献3 :美国公开2008/0177079号公报
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献 I :Tetrahedron:Asymmetry (英国）、2009 年、第 20 卷、P. 305-312
【发明内容】
[0011] 发明要解决的问题
[0012] 本发明的目的在于提供（2R)-2_氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的工业的 制造方法。
[0013] 专利文献1的方法中，公开了作为本发明的原料基质的1，2_二醇类，虽说该化合 物可以通过公知的方法制造，有时也采用利用Wittig反应、使用金属试剂的立体选择性的 二羟基化反应进行制造的方法，但成本削减稍困难。另一方面，专利文献2、非专利文献1 的方法中，与专利文献1的制法相比，可以缩短工序，但总收率低，而且非对映异构体的分 离中利用酶反应从而在再现性、生产率的方面也依然残留有问题，因此，难以满足作为工业 的制造方法的条件（高的生产率且再现良好）。专利文献3中，无法得到充分的选择性和 收率，依然要求有效的分离法。由此，本发明中作为对象的（2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖 酸-γ -内酯的纯化方法的开发中，与现有方法相比，强烈期望利用简便的操作的有效的非 对映异构体的分离。
[0014] 需要说明的是，前述的现有技术中，对于（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内 酯前体和3, 5位被酰化的（2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内酯类，已经进行了使用 酶反应、重结晶、柱等的非对映异构体的分离纯化研究，但完全没有报道3, 5位未被酰化的 (2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内酯的、基于非对映异构体的分离纯化的有效的制 造方法。
[0015] 用于解决问题的方案
[0016] 本发明人等鉴于上述课题进行了深入研究，结果发现：将通式[2]所示的 (2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内酯前体的非对映异构体混合物在酸性条件下进行 脱保护，接着使其内酯化，从而得到通式[3]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物，接 着将该混合物进行重结晶纯化，从而可以有效地分离非对映异构体，可以容易地制造光学 活性2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内酯。
[0017]
[0018] [式[2]中，R1表示烷基或取代烷基，A表示氧原子、氮原子或硫原子。P 1和P 2分 别表示羟基的保护基团。*表示不对称碳。]
[0019]
[0020] [式[3]中，*表示不对称碳。]
[0021] 另外，发现：作为重结晶溶剂，可以使用醇系、腈系、酯系、醚系、脂肪族烃、芳香族 烃、卤代烃系、酮系、水，它们可以单独使用或组合使用，从而可以以高的收率且再现良好地 得到高纯度的光学活性2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内酯。
[0022] 此处所得该内酯通过进行酰化反应，可以收率良好地得到对应的保护体。
[0023] 需要说明的是，本发明中，进行"重结晶纯化"和"酰化反应"的顺序存在特征。 即，将非对映异构体自混合的3, 5位被酰化的（2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内 酯类中进行重结晶，即，在最初进行酰化后即使进行重结晶也无法有效地分离具有目标立 体构型的产物（参照后述的比较例1)。该结果暗示了在3, 5位为羟基的情况（3, 5位未被 酰化的情况）和3, 5位被酰化的情况下，非对映异构体的分离中的行为明显不同，特别是 (2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内酯类与（2S) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内 酯类的分离中，在行为上可见显著的差异。这大幅超出专利文献2、专利文献3和非专利文 献1中公开的内容。
[0024] 如此，发现了（2R)-2_氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的极其有用的制造方 法，完成了本发明。
[0025] 即，本发明提供[发明1]-[发明7]所述的（2R)-2_氟-2-C-甲基-D-核糖 酸-γ -内酯类的工业的制造方法。
[0026] [发明 1]
[0027] -种（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内酯类的制造方法，在通式[1]所 示的（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内酯类的制造方法中包括以下工序：将通式 [2]所示的内酯前体的非对映异构体混合物在酸性条件下进行脱保护，接着使其内酯化，从 而得到通式[3]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物的工序；将所得混合物进行重结 晶，从而将通式[4]所示的（2R) -2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内酯进行分离纯化的工 序；和将被分离纯化的内酯进行酰化的工序。
[0031][式[2]中，R1表示烷基或取代烷基，A表示氧原子、氮原子或硫原子。P 1和P 2分 别表示羟基的保护基团。*表示不对称碳。]
[0035] [发明 2]
[0036] 根据发明1所述的制造方法，其中，二羟基内酯的非对映异构体混合物的重结晶 中使用的溶剂为选自由醇系、芳香族烃系、酯系、腈系、醚系、卤代烃系、酮系、水、和脂肪族 烃系组成的组中的至少1种溶剂。
[0037] [发明 3]
[0038] 根据发明1或2所述的制造方法，其中，二羟基内酯的非对映异构体混合物的重结 晶中使用的溶剂为异丙醇、甲苯、乙酸乙酯或正庚烷。
[0039] [发明 4]
[0040] 根据发明1所述的制造方法，其中，通式[2]中的R1为碳数为1至6的直链或支 链的烷基或取代烷基。
[0041][发明 5]
[0042] 根据发明1所述的制造方法，其中，通式[2]中的P1和P2为异丙叉基或环己叉基。
[0043][发明 6]
[0044] 根据发明1所述的制造方法，其中，将内酯前体的非对映异构体混合物在酸性条 件下进行脱保护，接着使其内酯化时，所使用的酸为乙酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、 或三氟乙酸。
[0045] [发明 7]
[0046] 根据发明1所述的制造方法，其中，通式[1]中的R2为苯甲酰基、甲酰基、或乙酰 基。
[0047] 以下描述本发明与现有技术相比的有利之处。
[0048] 本发明中，通过对二羟基内酯的非对映异构体混合物进行重结晶纯化，从而可 以有效地得到该混合物中所含的非对映异构体中的、作为目标的（2R) -2-氟-2-C-甲 基-D-核糖酸-γ -内酯。进而，通过采用适合的重结晶条件，从而可以以高的收率且再现 良好地得到高纯度的（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯。与专利文献2和非专 利文献1相比，本发明中，无需现有的使用酶的基质选择性水解反应，而基于无需酶反应的 简便的操作的有效的非对映异构体的分离具有再现性，也可以提高生产率。本发明也同时 满足作为工业的制造方法的条件。
【具体实施方式】
[0049] 对本发明的（2R)-2_氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的制造方法进行详细说 明。
[0050] 本发明为（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内酯类的制造方法，其包括以下 工序：将通式[2]所示的内酯前体的非对映异构体混合物在酸性条件下进行脱保护和内酯 化反应，从而得到通式[3]所示的二羟基内酯的非对映异构体混合物的工序；通过将前工 序中得到的该混合物重结晶得到通式[4]所示的高纯度的（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖 酸-γ -内酯的工序；和将前工序中得到的（2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ -内酯进 行酰化的工序。
[0051] 通式[2]中的R1表示烷基或取代烷基。烷基可以采用碳数为1至12的、直链或支 链的链式、或环式（碳数为3以上的情况）。对于取代烷基，在该烷基的任意的碳原子上以 任意的数量进而以任意的组合具有取代基。作为所述取代基，可以举出：氟