α－亚甲基内酯和α－取代的亚烃基内酯的制备方法

专利名称：α－亚甲基内酯和α－取代的亚烃基内酯的制备方法
技术领域：
本发明属合成有机化学领域。本发明属生产α-亚甲基内酯和α-取代的亚烃基内酯的方法。更具体地说，本发明属于简单，有效且经济地由γ-丁内酯制造α-亚甲基-γ-丁内酯的方法。
发明技术背景α-亚甲基内酯已成为精细合成研究的题目。具体地说，α-亚甲基-γ-丁内酯基团是许多具有生物重要性的倍半萜的重要结构特征。另外，α-亚甲基-γ-丁内酯被认为是均聚物和共聚物中潜在重要单体。目前，α-亚甲基-γ-丁内酯的成本太高以致不能保证合成聚合物的工业生产。现在的一些合成路线要承受低产率，形成副产品和昂贵的起始原料。本发明已经克服这些问题，并且在有诸如碳酸铯或碳酸钾这样的碱存在下，通过加热γ-丁内酯和低聚甲醛能够获得高产率的α-亚甲基-γ-丁内酯。
早期的α-亚甲基-γ-丁内酯合成包括两步(Martin等人，J.Chem.Soc.D127(1970))。第一步是将γ-丁内酯用碳酸甲基甲氧镁(Stiles’试剂)羧基化生成酸。接着，简单地用水合甲醛和二乙胺的混合物处理酸，随后用醋酸钠在乙酸中把粗产品分离处理。第一步需要6-7个小时并且取得的几乎是定量的产率，虽然第二步在不到30分钟内完成，但产率仅50％。
Murray等人(Synthesis 135-38(1985)，也可参见U.S.5,166,357)公开了也包括两步顺序的α-亚甲基-γ-丁内酯的合成路线。包括在碱存在下用甲酸乙酯与γ-丁内酯反应，接着是在四氢呋喃中在氮气下回流生成的α-亚甲基-γ-丁内酯的钠盐与低聚甲醛。蒸馏产出所需的α-亚甲基-γ-丁内酯为无色的油。此反应顺序可以用把甲酰从碳传递到氧接着是羰化物阴离子的消除来最好地解释。
所有的α-亚甲基-γ-丁内酯的制备方法基本上是液相过程。一个例外是描述于JP10120672中的气相过程。α-亚甲基-γ-丁内酯的生产包括，将γ-丁内酯或烃基取代γ-丁内酯(在烃基取代γ-丁内酯的β-或γ-位置的一个或多个氢原子用C1-C18烷基取代)在催化剂存在下用含有甲醛或其衍生物的原料气气相催化反应。优选把分子氧加入到原材料气体中，并且催化剂优选硅铝催化剂。具体地说，γ-丁内酯，甲醛，水，氮气和氧气的气体混合物通过充满Wakogel C-200的反应器，用水合氢氧化钾溶液预处理并在330℃下加热得到转化率35.5％，选择率46.9％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
尽管上述的α-亚甲基-γ-丁内酯的生产方法是有用的，但它们耗费时间多并且是多步方法。本方法是通过提供高的产率和良好的选择性的步骤在低温下运转的单步反应方法代表本领域的进步。
发明概述本发明涉及一种式II的α-亚甲基内酯的制备方法，其包括在碱的存在下加热式I的内酯和甲醛。 式I 式II其中，n＝1-11；R1，R2，R3和R4独立地是氢，烃基或取代的烃基，未取代或取代的C1-C18烷基，未取代或取代的链烯基，未取代或取代的环烷基，至少包含一个杂原子的未取代或取代的环烷基，未取代或取代的芳香环，至少包含一个杂原子的未取代或取代的芳香环。
本发明进一步提供一种式II化合物的制备方法，其中R1，R2，R3和R4中的任意两个是环状结构，其选自未取代或取代的环烷基，环中至少包含一个杂原子的未取代或取代的环烷基，未取代或取代的芳香环，环中至少包含一个杂原子的未取代或取代的芳香环。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供一种制备式III的α-取代的亚甲基内酯的方法，其在碱存在下加热式I的内酯和甲醛衍生物。其中， 式I式IIIn＝1-11；R是烃基或取代的烃基；和R1，R2，R3和R4独立地是氢，烃基或取代的烃基，未取代或取代的C1-C18烷基，未取代或取代的链烯基，未取代或取代的环烷基，至少包含一个杂原子的未取代或取代的环烷基，未取代或取代的芳香环，至少包含一个杂原子的未取代或取代的芳香环。
本发明进一步提供式III化合物的制备方法，其中R1，R2，R3和R4中的任意两个是环状结构，其选自烃基或取代的烃基，未取代或取代的C1-C18烷基，未取代或取代的链烯基，未取代或取代的环烷基，环中至少包含一个杂原子的未取代或取代的环烷基，未取代或取代的芳香环，环中至少包括一个杂原子的未取代或取代的芳香环。
在两种方法中，碱是金属碳酸盐，氧化物，氢氧化物或磷酸盐或其混合物，并且可以用作均相或非均相催化剂。该方法在至少约70℃的温度范围，压力小于或等于2000psi下进行。反应也可以任选在更高的温度，约从250℃到300℃和约700psi更高的压力下进行。反应也可以任选使用有机溶剂并使用相转移催化剂。另外，反应也可以任选在用于减少水分的干燥剂的存在下进行。
发明详述α-亚甲基内酯，α-取代的亚烃基内酯，尤其是α-亚甲基-γ-丁内酯在均聚物和共聚物中作为关键单体是很有用的。
本发明关于生产α-亚甲基内酯的方法。(方案1)方案1 式I 式II其中n＝1-11；R1，R2，R3和R4独立地是氢，烃基或取代的烃基，未取代或取代的C1-C18烷基，未取代或取代的链烯基，未取代或取代的环烷基，至少包含一个杂原子的未取代或取代的环烷基，未取代或取代的芳香环，至少包含一个杂原子的未取代或取代的芳香环。
本发明进一步关于生产α-取代的亚烃基内酯的方法。(方案2)方案2 式I 式III其中，
n＝1-11；R是烃基或取代的烃基；和R1，R2，R3和R4独立地是氢，烃基或取代的烃基，未取代或取代的C1-C18烷基，未取代或取代的链烯基，未取代或取代的环烷基，至少包含一个杂原子的未取代或取代的环烷基，未取代或取代的芳香环，至少包含一个杂原子的未取代或取代的芳香环。
当某基团包含的取代基可能是氢时，例如R1，R2，R3和R4，那么，当这个取代基为氢时，则认为其等同于所说的未取代的基团。
在碱存在下，本方法在合适的温度下通过接触本内酯得以进行，以生成产物α-亚甲基内酯和α-取代的亚烃基内酯。反应也可以任选通过使用有机溶剂和相转移催化剂而实施。其中，水在反应中产生问题时，也可以加入干燥剂。
在此公开的上下文中，将使用许多术语和缩写。给出下面的定义。
术语“烷基”包括直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，或不同的丁基，戊基和己基异构体。也包括了包括高至十八烷基并包括十八烷基的所有异构体。
“α-亚甲基-γ-丁内酯”缩写为MBL。
“γ-丁内酯”缩写为GBL。
“气相色谱”缩写为GC。
“核磁共振”缩写为NMR。
“分子量”缩写为MW。
用在这里的术语“甲醛衍生物”表示具有通式RCHO的化合物。
“烃基”是一个仅含有碳和氢的单价基团。如果没有其它说明，此处优选烃基包含1到大约30个碳原子。
此处的“取代的烃基”的意思是包含一个或多个取代基团的烃基，取代基在含有这些取代基团的化合物所经受的反应条件下是惰性的。这些取代基团基本上也不干扰反应过程。如果没有其它说明，此处优选取代的烃基包含1到大约30个碳原子。芳香杂环包含在“取代的”的意思中。
术语“均相催化剂”是本发明中的碱性催化剂，其处在溶解形式并与反应物存在于相同的相(固，液或气)中。
术语“非均相催化剂”指的是本发明的碱性催化剂，其对发生在表面的反应起作用，在那里反应物通过吸附而滞留在催化剂的表面。典型的非均相催化剂不处于溶液中，也不与反应物存在于相同的相(固，液或气)中。甲醛和甲醛衍生物本发明的一个组份是甲醛。甲醛可以以不同的方式供给，包括溶液或甲醛聚合物的方式。甲醛聚合物更常被称作聚缩醛类，其特征在于是包含重复的-(CH2O)-基元或基团的直链聚合物链。本发明的组合物中优选的甲醛聚合物是聚甲醛，其对于热降解是不稳定的，例如，通过用稳定端基将直链聚合物链的端部封端。因此，优选的甲醛聚合物是低聚甲醛，它是低分子量直链聚合物，市场上供应的是微粉。另一个合适的甲醛聚合物是，例如，三噁烷。在美国专利No.2,768,994中大体上描述了甲醛聚合物。在E.I.du Pont de Nemous and CompanyInc.注册商标Delrin下销售的是另一种不同的聚合物。通常Delrin对于热降解是稳定的，但这些聚合物依然可以用在本发明中，如例9所示。
用甲醛衍生物代替甲醛，发明也可以进行。一类合适的甲醛衍生物是取代的醛类。当在反应中使用甲醛，加到式I的化合物上，(方案1)的基团是亚甲基。但是，如果使用烷基取代醛，例如RCHO，新的基团将会是烷基取代的亚烃基，也就是，RCH＝。合适地取代的醛类的例子是乙醛，丙醛，丁醛，异丁醛，正戊醛，2-甲基丁醛，3-甲基丁醛，正己醛，2-甲基戊醛，3，3-二甲基丁醛，2-乙基己醛，2-甲基癸醛，以及二醛类如乙二醛，甲基乙二醛，丙二酸二醛，琥珀酰二醛和戊二酸二醛，以及其它的醛类，如3-羟基-2，2-二甲基丙醇(氢化三甲基乙醛)，甲氧三甲基乙醛，丁氧基三甲基乙醛，4-乙酰氧基丁醛和5-甲酰基戊醛。碱催化剂碱性催化剂选自金属氧化物，氢氧化物，碳酸盐和磷酸盐。这里选用的氧化物，氢氧化物，碳酸盐和磷酸盐可以以粉末，颗粒或其它微粒的形式使用，或者可以承载于在催化工艺常用的基本是惰性的载体上。有代表性的催化剂包括但不限于碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸钡，碳酸氢钠，氧化镁，氧化钡，氢氧化钡，氧化镧，氢氧化钾，氧化钙，氧化铷，氢氧化锂，氢氧化锶，氢氧化钠，氢氧化钙，氢氧化钾，磷酸钾及其混合物。
优选的碱是碳酸钾，碳酸铯或磷酸钾。所需的接触时间将依赖于接触温度。大气压下，反应的温度范围从大约70℃到约160℃，优选的范围是从约120℃到140℃。本发明的方法可以通过施加高于大气压的压力而在更高的温度下进行。例如，压力从约1到约100个大气压变化或高达约2000psi时，反应可以在高于70℃的温度下进行，得到更高的转化率。在这些条件下，优选的是从约250℃到300℃的温度和约700psi的压力。1到100个大气压或高至约2000psi的压力会保证反应物保持在液相中。
此外，本反应可以利用非均相催化剂来实现内酯转化成α-亚甲基内酯和α-取代的亚烃基内酯的转化。这样的催化剂在本领域是常用的并且众所周知的(见，例如，Hondnett等，非均相催化剂，表面科学催化剂研究(1999)，123(催化剂集成方法(第二版))，209-287，在此引入供参考)。合适的多相催化剂-载体-助催化剂的组合包括但不限于BaO/SiO2，Ba/1％K/SiO2，Ba/1％Na/SiO2Ba/1％Au/SiO2，Ba/1％Re/SiO2，Ba/1％Fe/SiO2，Ba/1％Cr/SiO2，K2CO3，Li/SiO2，Cs/SiO2，BaO/SiO2，Ba/1％K/SiO2，Ba/1％Na/SiO2，其中碱和金属助催化剂以氢氧化物，氧化物，碳酸盐和磷酸盐的形式提供。
在某些情况下，反应条件可以导致催化效率下降。在这些条件下，改变反应方法以使催化剂再生是有效的。例如，此催化剂在高温下与氧气接触有再激活催化剂的效果。与氧气的接触温度范围从约300℃到约500℃，其中优选的温度是约400℃到约425℃。
本发明的金属氧化物，氢氧化物，碳酸盐和磷酸盐催化剂进一步可以包含提高催化剂效率的催化剂添加剂和助催化剂。这些材料在本领域中是常用的并且是众所周知的(见，例如，Kirk-OthmerEncyclopedia of Chemical Technology，Howe-Grant编，卷5，页326-346，(1993)，John Wiley & Sons，纽约和Ullmann’s Encyclopediaof Industrial Chemistry，Vol.A5，Gerhartz等人编，页337-346，(1986)，VCH Publisher，纽约，在此引入这两篇作参考)。在本发明中特别有用的助催化剂包括但不局限于Au，Na，K，Cs，Re，Fe和Cr。催化剂的助催化剂的相对百分比可以变化。助催化剂的有效含量是催化剂的重量的约0.01％到约0.05％。
本发明的碱性催化剂可以是有载体的也可以是没有载体的。其中，载体希望是合适的载体，包括但不局限于二氧化硅，二氧化钛，氧化锆，氧化铝，碳，各种沸石及其混合物。相转移催化剂和溶剂系统本方法可以任选使用有机溶剂。合适的有机溶剂包括但不限于甲苯，异丙醇，甲醇，乙腈，2，2-二乙氧基丙烷，正丁醇和聚乙二醇。用在本发明中优选的溶剂是甲苯。
其中用于本发明中的溶剂也可以任选地使用相转移催化剂。虽然已经知道并且用于化学工业中有各种各样的相转移催化剂，但对于具体的化学反应和个别的反应物，某些相转移催化剂比其它的更有效。如溴化四丁基铵这样的催化剂能够用在本反应中。这里有用的其它催化剂包括但不限于季铵盐，季膦盐，冠醚和聚醚。对于聚醚，相转移催化剂选自不同分子量(MW)的聚乙二醇(PEG’s)。平均分子量从200到＞20,000的PEG’s市购得到。作为相转移催化剂，PEG中重复基元的数目n对于其效率是一个重要的因素。作为相转移催化剂的n值通常优选大于或等于8。使用相转移催化剂的量为每重量份反应基体0到0.25份，优选0.05到0.1份。相转移催化剂在本领域中是常用的并且是众所周知的，见，例如，Cook等人，Chim.Oggi 16(1/2)44-48(1998)；“相转移催化剂基础，应用和工业前景”，C.M.Starks，C.L.Liotta，和M.Halpern著，Chapman & Hall，Inc.1994。干燥剂在本发明中，反应中干燥剂的添加能够通过消除水分提高起始原料转化成产品的转化率。合适的干燥剂包括但不限于无水硫酸钠，无水硫酸镁，分子筛(不同孔径)，氧化钙，氯化钙，碳酸钾，噁唑烷类，原酸酯类和它们的混合物。优选的干燥剂是碳酸钾。若不能使用干燥剂，也能够通过恒沸蒸馏去掉水分。回收方法所需的产品，包括α-亚甲基-γ-丁内酯，使用现有的工艺技术回收。例如，冷却α-亚甲基-γ-丁内酯反应混合物形成粘稠的，透明的物质。作为另一种选择，真空下加热能够将α-亚甲基-γ-丁内酯/γ-丁内酯的混合物从反应混合物中直接蒸馏出来。另外，反应混合物能够溶解在水中，用6N HCl调节至pH＝4，再蒸馏。相似地，用旋带精馏塔真空蒸馏可以实现从γ-丁内酯中分离出α-亚甲基-γ-丁内酯。另外，通过解聚方法可以回收和提纯本发明的α-亚甲基-γ-丁内酯。例如，含有自由基引发剂(例如，VAZO 64TM或VAZO 67TM〔E.I.du Pont de Nemours andCompany，Wilmington DE〕)的GBL中的MBL溶液连续地加入含有GBL的加热反应器中。MBL/GBL溶液慢慢加入以控制聚合放热。MBL聚合物通过沉淀析出在非溶剂(典型的是甲醇)中并经过滤回收。随后在真空，温度大于约320℃下加热聚合物以回收MBL单体。
作为另一种选择，MBL可以经蒸汽蒸馏析出。典型地，使蒸汽流经含有MBL的蒸馏装置。随后用有机溶剂如乙酸乙酯萃取水蒸馏物(含有MBL)。随后，在真空中去除溶剂以回收MBL。
在另外一种回收方法中，也可以用熔体结晶来提纯MBL。在此方法中，MBL冷却至其熔点(低于约35℃)以下以形成固体。在那个温度下，GBL和其它杂质是液态的，可以从纯的，固体MBL中流走。之后升高温度以熔化MBL，并以更纯净的形式回收它。熔体结晶方法可以反复进行而获得高纯度的MBL。反应条件和过程本方法适用于间歇或连续过程。在α-亚甲基-γ-丁内酯制备的实例中，连续方法使用管道式反应器用于γ-丁内酯向α-亚甲基-γ-丁内酯的转化。液态γ-丁内酯加入包括两个试剂床的管道中。在第一个床中，在合适的温度下，通过液态γ-丁内酯流过低聚甲醛，使γ-丁内酯为甲醛(气)所饱和。溶液再继续进入催化床(如碳酸钾)，在那里发生生成α-亚甲基-γ-丁内酯的反应。其余的废气排出管道的末端，α-亚甲基-γ-丁内酯/γ-丁内酯溶液以液态落下。如果需要，混合物可以再次通入管道以提高α-亚甲基-γ-丁内酯整体转化率。
制备式II和式III化合物所描述的一些试剂和反应条件或许与存在于内酯起始原料(式I)的某些官能团不相容。在这些例子中，保护/去保护链的结合或官能团之间相互转化成合成物有助于获得所需的产物。保护基团的选择和使用对于化学合成领域的技术人员是显而易见的(见，例如，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.有机合成中的保护基团，第二版；Wiley纽约，1991)。本领域技术人员会了解到，在一些情况下，在如任何单独方案中所述引入一种给定的试剂后，需要进行并未详细描述额外的路线合成步骤以完成式II和式III化合物的合成。本领域技术人员也会了解，有可能将如上述方案中举例说明的步骤进行结合，其次序不是制备II和式III化合物所用的特殊顺序。
实施例在下面的实施例中进一步定义本发明，其中除非另有说明，所有的份数和百分比都按重量计，温度为摄氏度。还应该清楚的是，这些实施例同时表明本发明优选的实施方案，只以举例说明的形式给出。从以上的讨论和这些实施例，本领域的技术人员可以确定本发明主要特征，并在不脱离其本质和范围下，可以对本发明进行变化和改进以使其适应不同的用途和条件。
普通的试剂是从Sigma-Aldrich购买的，溶剂是从VWR Scientific购买的。核磁共振谱用Varian VXR-500分光计记录。气相色谱(GC)在装备HP-5(5％苯基甲基硅氧烷)柱并运行HP Chemstation软件的惠普6890系列仪器上进行。用在气相色谱法中的纯α-亚甲基-γ-丁内酯用Murray报道的方法(合成135-38(1985))合成。在0.5 torr/65℃下通过蒸馏提纯α-亚甲基-γ-丁内酯，得到一种无色液体1HNMR(500Hz，CDCl3)δ2.9(m，2H)，4.3(t，J＝2.5，2H)，5.6(t，J＝2.5，1H)，6.2(t，J＝3.2，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ171.49，134.40，122.98，66.06，28.16。1H NMR是在ppm级低磁场下四甲基硅烷中得到记录的；s＝单线，d＝双线和br s＝宽线。
如下所示，气相色谱用于确定相对于起始原料％的制品％。用气相色谱，假设响应因子对于制品和起始原料都是相同的。除了气相色谱GC，核磁共振NMR也用来确定产物与起始原料的相对百分比(数据未列)。
缩写的意思如下“μL”意思是微升，“mL”意思是毫升，“L”意思是升，“mM”意思是毫摩尔，“M”意思是摩尔，“mmol”意思是毫摩尔，以及“ng”意思是纳克。
实施例1α-亚甲基-γ-丁内酯的制备1L的烧瓶装入无水甲苯(200mL)和碳酸钾(28.6g，0.22mol)。混合物在加入溴化四丁基铵(4.5g，0.014mol)，γ-丁内酯(6.3g，0.07mol)和低聚甲醛(10.5g，0.35mol)之前搅拌1小时。混合物回流并搅拌1小时。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有7％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例2从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯向装有机械搅拌器，冷凝器和温度计的1升3口烧瓶装入无水甲苯(300mL)和碳酸钾(96g，0.7mol)。搅拌1小时后，加入碘化四丁基铵(26g，0.07mol)，γ-丁内酯(20g，0.23mol)和低聚甲醛(35g，1.16mol)。混合物加热至80℃并剧烈搅拌1小时。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有20％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例3从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯向装有机械搅拌器，冷凝器和温度计的1升3口烧瓶装入无水甲苯(200mL)和碳酸钾(80g，0.58mol)。搅拌1小时后，加入氯化三辛基甲基铵(季铵氯化物336)(4.7g，0.01mol)，γ-丁内酯(10g，0.12mol)和低聚甲醛(17.4g，0.58mol)。混合物回流加热并剧烈搅拌8小时。用气相色谱检查反应，在γ-丁内酯中含有25％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例4从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯向装有机械搅拌器，冷凝器和温度计的1升3口烧瓶装入无水甲苯(200mL)和碳酸钾(96g，0.58mol)。搅拌1小时后，加入氯化三辛基甲基铵(季铵氯化物336)(4.7g，0.01mol)，γ-丁内酯(20g，0.12mol)，硫酸镁(31g，0.26mol)和低聚甲醛(35g，1.2mol)。混合物回流加热并剧烈搅拌12小时。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有20％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例5从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯向装有机械搅拌器和Dean-Stark分水器的1升3口烧瓶装入无水甲苯(250mL)，聚乙二醇二甲醚(分子量1000)(11.6g)和碳酸钾(160g，1.2mol)。混合物回流(油浴温度140℃)加热并剧烈搅拌1小时。这段时间内，Dean-Stark分水器收集到约2mL水。加入γ-丁内酯(20g，0.12mol)，硫酸镁(31g，0.26mol)和低聚甲醛(35g，1.2mol)之前，在氮气下冷却混合物。混合物加热到120℃并剧烈搅拌6小时。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有32％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例6从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯除了没有用恒沸蒸馏预先干燥PEG 1000外重复实施例5。6小时后用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有11％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例7从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯向装有机械搅拌器和Dean-Stark分水器的500毫升3口烧瓶装γ-丁内酯(150g，1.74mol)，聚乙二醇(分子量1000)二甲醚(4.4g)，无水碳酸钾(180g，1.3mol)和低聚甲醛(78g，2.6mol)。混合物加热到100℃并剧烈搅拌2小时。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有18％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例8从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯向装有机械搅拌器和Dean-Stark分水器500毫升的3口烧瓶装入γ-丁内酯(150g，1.74mol)，无水碳酸钾(60g，0.44mol)和低聚甲醛(78g，2.6mol)。混合物加热到100℃并剧烈搅拌2小时。反应冷却，并加入额外量的低聚甲醛(78g，2.6mol)，且反应加热到100℃剧烈搅拌。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有34％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例9从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯向装有机械搅拌器和热电偶的250毫升烧瓶装入γ-丁内酯(100g，1.16mol)和无水碳酸钾。混合物加热到130℃并剧烈搅拌，同时向反应混合物通入过量的甲醛气体。无水甲醛气体来自2-乙基己醇的甲酰缩醛热裂解(Delrin法)。1小时后，用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有10％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例10从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯自硫酸镁和贮存的4-分子筛真空蒸馏γ-丁内酯。磷酸钾在120℃下干燥整夜。向装有机械搅拌器和蒸馏头的500毫升3口烧瓶装入γ-丁内酯(150g，1.74mol)，无水碳酸钾(60g，0.44mol)和低聚甲醛(52g，1.7mol)。混合物在130℃加热并剧烈搅拌1小时。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有52％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例11从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯向装有机械搅拌器和蒸馏头的1升3口烧瓶装入γ-丁内酯(100g，1.2mol)，无水碳酸铯(57g，0.17mol)和低聚甲醛(32g，1.2mol)。混合物在130℃加热并剧烈搅拌30分钟。反应降温后加入额外的碳酸铯(50g，0.15mol)和低聚甲醛(32g，1.2mol)。反应加热至130℃并搅拌1小时。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有65％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例12用两步法提高α-亚甲基-γ-丁内酯浓度向装有机械搅拌器和蒸馏头的1000毫升3口烧瓶装入125克65％MBL的α-亚甲基-γ-丁内酯溶液(见实施例11)。加入无水碳酸钾(53g，0.40mol)和低聚甲醛(46g，1.5mol)，混合物在130℃下加热并剧烈搅拌2小时。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有78重量％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例13从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯向装有机械搅拌器和蒸馏头的1000毫升3口烧瓶装入γ-丁内酯(150g，1.74mol)，无水碳酸钾(180g，1.3mol)，低聚甲醛(104g，3.5mol)和200毫升聚乙二醇(分子量900)。混合物在130℃加热并剧烈搅拌30分钟。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有60重量％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例14从δ-戊内酯制备α-亚甲基-δ-戊内酯向装有机械搅拌器和蒸馏头的500毫升3口烧瓶装入δ-戊内酯(53g，0.53mol)，无水碳酸钾(21g，0.15mol)和低聚甲醛(18g，0.62mol)。混合物在130℃加热并剧烈搅拌1小时。用气相色谱检测反应，在δ-戊内酯中含有35重量％的α-亚甲基-δ-戊内酯。
实施例15
从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-戊内酯--连续法向200毫升烧瓶装入γ-丁内酯(100g，1.16mol)和低聚甲醛(38g，1.26mol)。随后悬浮液加热到100℃并倾入装有无水碳酸钾(450g，3.26mol)的熔结玻璃漏斗。用气相色谱检测滤液，在γ-丁内酯中含有11重量％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例16从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯--使用磷酸钾125毫升的石英振荡试管装入γ-丁内酯(30g，0.35mol)，无水磷酸钾(180g，0.034mol)和低聚甲醛(10.5g，0.35mol)。试管在压力容器中125℃下加热并振荡1小时。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有26重量％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例17从γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-戊内酯--使用2-乙基己基半缩甲醛为甲醛来源125毫升的石英振荡试管装入γ-丁内酯(10g，0.11mol)，无水碳酸钾(48.1g，0.35mol)和2-乙基己基半缩甲醛，2-乙基己醇中的20％溶液(22.3g，0.15mol当量甲醛)。试管在压力容器中135℃下加热并振荡3小时。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有36重量％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
实施例18在正丁醇中由γ-丁内酯制备α-亚甲基-γ-丁内酯向装有机械搅拌器，温度计，Dean-Stark分水器和冷凝器的500毫升烧瓶装入γ-丁内酯(150g，1.74mol)，无水碳酸钾(60.2g，0.43mol)，正丁醇(100mL)和低聚甲醛(57.6g，1.92mol)。混合物加热回流(瓶内温度120℃，顶部温度88℃)并剧烈搅拌60分钟。用气相色谱检测反应，在γ-丁内酯中含有45％的α-亚甲基-γ-丁内酯。
表1实施例19高压下用于GBL转化成MBL的非均相催化剂
1FA＝8∶1甲醛GBL使用福尔马林溶液2PFA＝低聚甲醛3nd＝未作4碱和金属助催化剂以氧化物，氢氧化物，碳酸盐或磷酸盐形式提供实施例19举例说明可以用非均相催化剂来实现由内酯转化为α-亚甲基内酯。此处GBL被加热，并在或者甲醛或者低聚甲醛存在下和700psi压力下通过处于非均相状态的催化剂生成产物MBL。依赖于所用的催化剂，MBL选择性范围为约1％到约23％。
权利要求
1.一种制备式II的α-亚甲基内酯的方法，其包括在碱存在下加热式I的内酯和甲醛 式I式II其中，n＝1-11；R1，R2，R3和R4独立地是氢，烃基或取代的烃基，未取代或取代的C1-C18烷基，未取代或取代的链烯基，未取代或取代的环烷基，至少含有一个杂原子的未取代或取代的环烷基，未取代或取代的芳香环，至少含有一个杂原子的未取代或取代的芳香环；以形成反应混合物；和任选回收式II的α-亚甲基内酯。
2.根据权利要求1的方法，其中R1，R2，R3和R4中的任两个是环状结构，选自烃基或取代的烃基，未取代或取代的环烷基，环中至少含有一个杂原子的未取代或取代的环烷基，未取代或取代的芳香环，以及环中至少含有一个杂原子的未取代或取代的芳香环。
3.根据权利要求1的方法，其中式I的内酯是γ-丁内酯，式II的α-亚甲基内酯是α-亚甲基-γ-丁内酯。
4.根据权利要求1的方法，其中R3是CH3。
5.根据权利要求1的方法，其中碱选自金属氧化物，氢氧化物，碳酸盐和磷酸盐及其混合物。
6.根据权利要求5的方法，其中碱选自碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸钡，碳酸氢钠，氧化镁，氧化钡，氢氧化钡，氧化镧，氢氧化钾，氧化钙，氧化铷，氢氧化锂，氢氧化锶，氢氧化钠，氢氧化钙，氢氧化钾，磷酸钾及其混合物。
7.根据权利要求6的方法，其中碱选自氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钠和磷酸钾。
8.根据权利要求1的方法，其中碱催化剂任选承载在合适的载体上。
9.根据权利要求6的方法，其中碱催化剂任选含有含金属或金属盐的助催化剂。
10.根据权利要求9的方法，其中所述助催化剂含有选自Au，Na，K，Cs，Re，Fe和Cr的金属。
11.根据权利要求10的方法，其中助催化剂的浓度为催化剂重量的约0.01-5.00％。
12.根据权利要求8的方法，其中合适的载体选自二氧化硅，二氧化钛，氧化锆，氧化铝，碳，沸石及其混合物。
13.根据权利要求1的方法，其中甲醛以选自2-乙基己基半缩甲醛，低聚甲醛，三噁烷，缩醛类和聚缩醛类的形式供应。
14.根据权利要求1的方法，其中温度至少约70℃，压力小于或等于2000psi。
15.根据权利要求14的方法，其中温度为约120℃到约140℃，压力为大气压。
16.根据权利要求1的方法，其中温度为约250℃到约300℃，压力约700psi。
17.根据权利要求1，5，6或9的方法，其中碱是均相催化剂。
18.根据权利要求1，5，6或9任一项的方法，其中碱是非均相催化剂。
19.根据权利要求1的方法，其中内酯转化成α-亚甲基内酯发生在有机溶剂存在下。
20.根据权利要求19的方法，其中有机溶剂选自甲苯，异丙醇，甲醇，乙腈，2，2-二乙氧基丙烷，正丁醇和聚乙二醇。
21.根据权利要求1的方法，其中使用了相转移催化剂。
22.根据权利要求21的方法，其中相转移催化剂选自季铵盐，季膦盐，冠醚和聚醚。
23.根据权利要求1的方法，其中使用了干燥剂。
24.根据权利要求23的方法，其中干燥剂选自无水硫酸钠，无水硫酸镁，4A分子筛，氧化钙，氯化钙，碳酸钾，噁唑烷，原酸酯及其混合物。
25.一种制备式III的烷基取代的亚甲基内酯的方法，该方法包括在碱存在下加热式I的内酯和甲醛衍生物 式I 式III其中，n＝1-11；R是烃基或取代的烃基；和R1，R2，R3和R4独立地是氢，烃基或取代的烃基，未取代或取代的C1-C18烷基，未取代或取代的链烯基，未取代或取代的环烷基，至少含有一个杂原子的未取代或取代的环烷基，未取代或取代的芳香环，至少含有一个杂原子的未取代或取代的芳香环；以形成反应混合物；和任选回收式III的α-亚甲基内酯。
26.根据权利要求25的方法，其中R1，R2，R3和R4中的任两个是环状结构，选自未取代或取代的环烷基，环中至少含有一个杂原子的未取代或取代的环烷基，未取代或取代的芳香环，以及环中至少含有一个杂原子的未取代或取代的芳香环。
27.根据权利要求25的方法，其中甲醛衍生物是取代的醛类。
28.根据权利要求27的方法，其中取代的醛选自乙醛，丙醛，丁醛，异丁醛，正戊醛，2-甲基丁醛，3-甲基丁醛，正己醛，2-甲基戊醛，3，3-二甲基丁醛，2-甲基己醛，2-甲基癸醛，乙二醛，甲基乙二醛，丙二酸二醛，琥珀酰二醛和戊二酸二醛，3-羟基-2，2二甲基丙醇，甲氧三甲基乙醛，丁氧基三甲基乙醛，4-乙酰氧基丁醛和5-甲酰基戊醛。
29.根据权利要求25的方法，其中碱选自的种类包括金属氧化物，氢氧化物，碳酸盐和磷酸盐及其混合物。
30.根据权利要求29的方法，其中碱选自碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸钡，碳酸氢钠，氧化镁，氧化钡，氢氧化钡，氧化镧，氢氧化钾，氧化钙，氧化铷，氢氧化锂，氢氧化锶，氢氧化钠，氢氧化钙，氢氧化钾，磷酸钾及其混合物。
31.根据权利要求25的方法，其中碱催化剂任选承载在合适的载体上。
32.根据权利要求31的方法，其中碱任选含有催化剂的助催化剂。
33.根据权利要求31的方法，其中合适的载体选自二氧化硅，二氧化钛，氧化锆，氧化铝，碳，沸石及其混合物。
34.根据权利要求25的方法，其中温度至少约70℃，压力小于或等于2000psi。
35.根据权利要求25的方法，其中温度为约250℃到约300℃，压力约700psi。
36.根据权利要求25的方法，其中碱是均相催化剂。
37.根据权利要求25的方法，其中碱是非均相催化剂。
38.根据权利要求25的方法，其中内酯转化成α-亚甲基内酯发生在有机溶剂存在下。
39.根据权利要求25的方法，其中使用了相转移催化剂。
40.根据权利要求25的方法，其中使用了干燥剂。
41.根据权利要求1或25的方法，其中α-亚甲基内酯或烷基取代的亚甲基内酯用解聚方法回收，其包括以下步骤a) 在α-亚甲基内酯或烃基取代的亚甲基内酯聚合温度下，向反应混合物加入自由基引发剂；b) 沉淀步骤a)所聚合的α-亚甲基内酯或烃基取代的亚甲基内酯；和c) 加热沉淀的α-亚甲基内酯或烃基取代的亚甲基内酯聚合物，以回收α-亚甲基内酯或烃基取代的亚甲基内酯单体。
42.根据权利要求1或25的方法，其中α-亚甲基内酯或烷基取代的亚甲基内酯用蒸汽蒸馏方法回收，其包括以下步骤a) 用蒸汽与含有α-亚甲基内酯或烷基取代的亚甲基内酯的反应混合物接触，其中蒸汽与α-亚甲基内酯或烷基取代的亚甲基内酯形成混合物；b) 蒸馏蒸汽/α-亚甲基内酯混合物形成蒸馏物；和c) 或者用溶剂萃取蒸馏物中的α-亚甲基内酯或烷基取代的亚甲基内酯，或者进行第二次蒸馏提纯α-亚甲基内酯。
43.根据权利要求1或25的方法，其中α-亚甲基内酯或烷基取代的亚甲基内酯用熔体结晶方法回收，其包括以下步骤a) 冷却含有α-亚甲基内酯或烷基取代的亚甲基内酯和残余内酯的反应混合物，达到α-亚甲基内酯或烷基取代的亚甲基内酯的熔点以下，使α-亚甲基内酯或烷基取代的亚甲基内酯保持固态，而残余的内酯处于液态；b) 把残余的内酯从α-亚甲基内酯或烷基取代的亚甲基内酯中清洗掉；和c) 加热步骤b)的固态α-亚甲基内酯或烷基取代的亚甲基内酯，以回收α-亚甲基内酯或烷基取代的亚甲基内酯。
全文摘要
本发明关于α－亚甲基内酯和α－取代的亚烃基内酯的制备方法。本发明通过在碱存在下,加热γ－丁内酯和甲醛获得高产率的α－亚甲基－γ－丁内酯。
文档编号C07B61/00GK1345316SQ00805789
公开日2002年4月17日 申请日期2000年3月24日 优先权日1999年3月30日
发明者C·布兰登博格, L·E·曼泽, R·金 申请人:纳幕尔杜邦公司