0057] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： R1是被1至2个-OH取代的C i i。烷基、卤代C i i。烷基或C 3 i。环烷基，其中所述环烷基 可被〇至1个R13取代，或
[0058] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中：
[0059] 另一方面，本发明提供式（I)或（Ia)化合物，其中： R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、C i 6烷基、C i 6烷氧基、卤代C1 6烷基、 C36环烷基、苯基、4至12-元杂芳基，其中所述杂芳基是四唑基、-CN、-NO 2、-(CH2)ni-SO2R' -NR14SO2R14' -CONR14R14' - (CH2) n-S02NR14R14、-NR14CO 2NR14Ri4' -NR14CO2NR14bR14b' -NR14COR14' -NR14C 02R14、-CO2R14或-NR 14R14,其中所述烷基、环烷基、苯基和杂芳基可被0至2个R14a取代，并 且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或0的杂原子组 成； R14在每次出现时独立地选自氣、C i 6烷基、C 3 6环烷基或苯基，其中所述烷基、环烷基和 苯基可被0至3个R14a取代；或 另一种选择为，两个1?%与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环是吗啉 基、哌啶基或哌嗪基，并可被0至1个C16烷基取代，和 R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C i 6烷基、卤代C i 6烷基、苯基或C 3 6环烷基。
[0060] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： R13在每次出现时独立地是H、-OH、F、Cl、Br、I、C i 6烷基、C i 6烷氧基、卤代C1 6烷基、 C3 6环烷基、苯基或4至12-元杂芳基，其中所述杂芳基是四唑基、-CN、-NO 2、-(CH2)ni-SO2R14、-NR14SO2R14' -CONR14R14' - (CH2) n-S02NR14R14、-NR14CO 2NR14Ri4' -NR14CO2NR14Ri4' -NR14COR14' -NR14C 02R14、-CO2R14或-NR 14R14,其中所述烷基、环烷基、苯基和杂芳基可被0至2个R14a取代，并 且所述杂芳基和杂环基由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、S或0的杂原子组 成； R14在每次出现时独立地选自氣、C i 6烷基、C 3 6环烷基或苯基，其中所述烷基、环烷基和 苯基可被0至3个R14a取代；或 另一种选择为，两个1?%与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环是吗啉 基、哌啶基或哌嗪基，并可被0至1个C16烷基取代，和 R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C i 6烷基、卤代C i 6烷基、苯基或C 3 6环烷基。
[0061] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： R13在每次出现时独立地是H、C i 6烷基或4至12-元杂芳基，其中所述杂芳基是四唑基、 -CN、-NR14SO2R14' -CONR14R14' -SO2NR14R14' -NR14CO2NR14Ri4' -NR14CO2NR14bR14b' -NR14COR14' -CO2R14或-NR14R14,其中所述烷基和杂芳基可被0至2个R14a取代； R14在每次出现时独立地选自氣、C i 6烷基、C 3 6环烷基或苯基，其中所述烷基、环烷基和 苯基可被0至3个R14a取代；或 两个R14b与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环是吗啉基，并可被〇至1 个C16烷基取代，和 R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C i 6烷基、卤代C i 6烷基、苯基或C 3 6环烷基。
[0062] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： R13在每次出现时独立地是H、C i 6烷基或4至12-元杂芳基，其中所述杂芳基是四唑 基、-CN、-NR14SO2R14' -CONR14R14' -SO2NR14R14' -NR14CO2NR14Ri4' -NR14CO2NR14Ri4' -NR14COR14' -CO2R14或-NR14R14,其中所述烷基和杂芳基可被0至2个R14a取代； R14在每次出现时独立地选自氣、C i 6烷基、C 3 6环烷基或苯基，其中所述烷基、环烷基和 苯基可被0至3个R14a取代；或 两个R14b与它们所连接的原子一起形成环状环，其中该环状环是吗啉基，并可被〇至1 个C16烷基取代，和 R14a在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、C i 6烷基、卤代C i 6烷基、苯基或C 3 6环烷基。
[0063] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： R13在每次出现时独立地是 H、-CN、-NHSO 2R14、-C0NH2、-S02NR14R 14、-NHCO2NR14bR1' -NHC OR14或-NH2;和 R14在每次出现时独立地选自氢或甲基。
[0064] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： R13在每次出现时独立地是 H、-CN、-NHSO 2R14、-C0NH2、-S02NR14R 14、-NHC02NR14R14、-NHCOR14或-NH2Jpi R14在每次出现时独立地选自氢或甲基。
[0065] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： R13在每次出现时是-SO 2NH2。
[0066] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： A 是-(CH丄-R2、-CH (R26) -R2、- (CH2) n「0-R2、- (CH2) n !-NR25-R2、-CH (R26) -CO2-R2或-(CH2)n !-NR25-CO2-R2; R2是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基或吡啶酮基，任一个被0至2个R2a取代；和 1?2?每次出现时独立地是H、-OH、F、C i 6烷基、C i 6烷氧基或-SO2NR14R1413
[0067] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： A 是-((?) -R2; R2是苯基、
，任一个被0至1个R2a取代；和 1^在每次出现时独立地是KlFJ16烷基、C16烷氧基、C16卤代烷氧基或 SO2NR14R140
[0068] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： A 是-(CH2)-R2; R2是苯基、
，任一个被O至1个R2a取代；和 1^在每次出现时独立地是KlFj16烷基、C16烷氧基、C16卤代烷氧基或 SO2NR14R140
[0069] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： A 是 _ (CH2) _R2;和 R2是苯基或
[0070] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： A 是-(CH2) -R2 或-CH (R26) -R2; R2是苯基
i或C1 6烷基，任一个被0至1个R 2a取代；和 1^在每次出现时独立地是H或F。
[0071] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： R3是苯基。
[0072] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： R24在每次出现时独立地选自氢、C i 6烷基、C 3 6环烷基或苯基；R25在每次出现时独立 地选自氣、C1 6烷基、C 3 6环烷基或苯基；和 R26在每次出现时独立地选自氢、C i 6烷基、C 3 6环烷基或苯基。
[0073] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： R24在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基； R25在每次出现时独立地选自氢甲基或乙基；和 R26在每次出现时独立地选自氢、甲基或乙基。
[0074] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： m是0至2 ;和 n~l是1至2。
[0075] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： m是1或2 ; n_l是2 ;和 η是1 〇
[0076] 另一方面，本发明提供式（I)、（Ia)或（Ib)化合物，或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、前药或盐，其中： A 是-(CH丄-R2或-CH(R26)-R2; m是0或1 ; R1是吡啶基； R26是甲基； R2是苯基或吡啶基； 俨是H或F ; R3是苯基；和 R13是-(CH 2) ^-SO2NH2S CHF 2。
[0077] 另一方面，本发明提供式（Ib)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构 体、前药或盐，其中： (Ib)0
[0078] 在另一实施方案中，本发明的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体 或盐是选自实施例中所例示的化合物。
[0079] 在一个实施方案中，提供包含治疗有效量的至少一种式（I)、式（Ia)或式（Ib)化 合物和/或实施例中所例示的化合物的药物组合物。
[0080] 在另一实施方案中，提供包含以下的药物组合物：治疗有效量的至少一种式（I)、 式（Ia)或式（Ib)化合物和/或实施例中所例示的化合物和至少一种其它治疗剂(药)，例 如，抗心律不齐剂、钙通道阻断剂、抗血小板剂、抗高血压剂、抗血栓剂/抗溶血栓剂、抗凝 血剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗糖尿病剂、甲状腺模拟物、矿物皮质素受体拮抗剂和强心 苷。
[0081] 在又一实施方案中，提供包含以下的药物组合物：治疗有效量的至少一种式（I)、 式（Ia)或式（Ib)化合物或实施例中所例示的化合物和至少一种其它治疗剂(药)，例如，索 他洛尔、多非利特、地尔硫卓、维拉帕米、氯吡格雷、坎格雷洛、噻氯匹定、CS-747、伊非曲班、 阿司匹林、β肾上腺素能阻断剂、ACE抑制剂、A II拮抗剂、ET拮抗剂、双重性ET/A II拮 抗剂、血管肽酶抑制剂、tPA、重组tPA、TNK、nPA、VIIa因子抑制剂、Xa因子抑制剂、XIa因子 抑制剂、凝血酶抑制剂、杀鼠灵、肝素、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104、 ZD-4522、双胍、双胍/格列本脲组合、螺内酯、依普利酮、洋地黄和乌巴苷。
[0082] 在再一实施方案中，提供包含以下的药物组合物：治疗有效量的至少一种式（I)、 式（Ia)或式（Ib)化合物或实施例中所例示的化合物和至少一种其它治疗剂，例如，卡托普 利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、色拉诺普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、 雷米普利、赖诺普利、奥马曲拉、格莫曲拉和阿哌沙班。
[0083] 在一个实施方案中，提供治疗或预防心律不齐的方法，包括向有此需要的患者施 用有效量的至少一种式（I)、式（Ia)或式（Ib)化合物或实施例中所例示的化合物。
[0084] 在另一实施方案中，提供治疗或预防室上性心律不齐（例如，心房纤维性颤动和 心房扑动）的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的至少一种式（I)、式（Ia)或式 (Ib)化合物或实施例中所例示的化合物。
[0085] 在一个实施方案中，提供控制心率的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的 至少一种式（I)、式（Ia)或式（Ib)化合物或实施例中所例示的化合物。
[0086] 在另一实施方案中，提供治疗Ikui-相关疾症的方法，所述Ikui-相关疾症是例如 胃肠疾病，例如反流性食道炎和胃肠动力障碍；炎性和/或免疫性疾病，例如慢性阻塞性肺 病；糖尿病；认知障碍；偏头痛；癫痫；和高血压，该方法包括向有此需要的患者施用有效量 的至少一种式（I)、式（Ia)或式（Ib)化合物或实施例中所例示的化合物。
[0087] 本发明的另一方面是涉及包含本发明化合物与可药用的载体、稀释剂或赋形剂的 组合物。当水是载体或稀释剂时，该组合物任选进一步包含另一可药用的载体或稀释剂和 /或可药用的赋形剂。这些用于医药用途的组合物包含在内。
[0088] 本发明的另一方面是涉及与钾通道功能抑制相关的疾病或病症的治疗；其中该疾 病或病症是心房纤维性颤动；控制心率和/或预防性地治疗心律不齐，其包括施用治疗有 效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或可药用盐。
[0089] 本发明化合物可用于治疗中。
[0090] 本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防与钾通道功能、电压门控K+通道的 KvI亚族、KvL 5通道（已将其与超快速激活延迟整流K+电流IKU1-关联）和/或KvL 3通道 和/或KvL 1通道的抑制相关的疾病或病症的药物。
[0091] 本发明化合物可单独、与本发明的其它化合物组合或与一种或多种、优选一至两 种其它药物组合使用。
[0092] 本发明可以其它具体形式体现，此并不背离其精神或基本属性。本发明也涵盖本 文所述本发明替代性方面的所有组合。应理解，本发明任一和所有实施方案可结合任一其 它实施方案来描述本发明的额外实施方案。另外，实施方案的任一要素可与任一实施方案 的任一和所有其它要素组合来描述额外实施方案。
[0093] 合成 可以用有机合成领域技术人员已知的许多方式来制备本发明化合物。可以使用下述方 法以及合成有机化学技术领域已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形 式来合成本发明化合物。优选的方法包括但不限于描述于下文中的那些。在适用于所用试 剂和材料且适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员 应理解，分子上存在的官能团应与所要进行的转化保持一致。有时需要对此进行判断以修 改合成步骤的顺序或选择一种特定合成方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。
[0094] 可使用此部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。另外，在下文所 描述合成方法的说明中，应理解，所有所提出反应条件（包括溶剂、反应气氛、反应温度、实 验持续时间和后处理步骤的选择）都是选择用于该反应的标准条件，这些条件是本领域技 术人员容易认识到的。本领域技术人员将易于明了与反应条件兼容的取代基限制和因此必 须使用的替代方法。
[0095] 可通过在以下方案和工作实施例中所述的示例性方法以及本领域普通技术人员 所使用的相关公开文献的方法来制备本发明化合物。用于这些反应的示例性试剂和方法 呈现于下文和工作实施例中。下文方法中官能团的保护和脱除保护可通过本领域众所周 知的方法实施（例如，参见 Greene, T.W.等人， 分/?06>6^6·，第3版，Wiley (1999)。有机合成和官能团转变的通用方法可参见：Trost, B. Μ.等 \ 编\ 繁，Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry， Pergamon Press, New York, NY (1991) ；March, J. , Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and 第 4 版，Wiley & Sons, New York, NY (1992) ;Katritzky, A.R.等人编辑， Comprehensive Organic Functional Groups Tyaws/biTaaiioi?·?，第 I 片反，Elsevier Science 公司，Tarrytown，NY (1995) ；Larock, R. C. , Comprehensive Organic Transformstions, VCH Publishers 公司，New York, NY (1989)和其中的参考文献。
[0096] 缩写 本文所用的缩写定义如下：" lx"是一次，"2x"是两次，"3x"是三次，" °C "是摄氏度， "eq"是当量，"g"是克，"mg"是毫克，"L"是升，"mL"是毫升，"μ L"是微升，"N"是当量浓度， "Μ"是摩尔浓度，"ηΜ"是毫微摩尔浓度，"mol "是摩尔，"mmol "是毫摩尔，"min"是分钟，"h" 是小时，"rt"是室温，"Rt"是保留时间，"atm"是大气压，"psi"是镑/平方英寸，"cone. " 是浓缩物，"sat"或"sat'd"是饱和的，"MW"是分子量，"mp"是熔点，"MS"或"Mass Spec" 是质谱，"ESI "是电喷射离子化质谱，"HR"是高分辨率，"HRMS"是高分辨率质谱，"LCMS"是 液相色谱质谱，"HPLC"是高压液相色谱，"RP HPLC"是反相HPLC，"TLC"或"tic"是薄层色 谱，SFC是超临界流体色谱，"NMR"是核磁共振光谱，"nOe"是核欧佛豪瑟效应光谱（nuclear Overhauser effect spectroscopy)，"1!!"是质子，" δ "是 delta，"s"是单峰，"d"是双重 峰，"t"是三重峰，"q"是四重峰，"m"是多重峰，"br"是宽峰，"Hz"是赫兹，且"α "、"β "、 "R"、"S"、"E"和"Ζ"是本领域普通技术人员所熟知的立体化学名称。
[0097] 溶剂、温度、压力和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。原料可商 购获得或可由本领域普通技术人员使用已知方法容易地制备。对于所有下文所述的方案和 化合物而言，X1、X2、A和R1是如针对式（I)化合物所述。以下是方案和实施例中所用符号 的定义： AcOH或HOAc 乙酸 Ar 芳基 Boc 叔丁基氧基羰基 CH2Cl2 二氯甲烷 CH3CN或ACN 乙腈 ⑶Cl3 氖代氯仿 CHCl3 氯仿 DCM 二氯甲烷 DIPEA或Hunig's base 二异丙基乙基胺 DMSO 二甲亚砜 Et3NSTEA 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 K2CO3 碳酸钾 KOH 氢氧化钾 Na2SO4 硫酸钠 NBS N-溴代琥珀酰亚胺 N2H4 水合肼 NH4OH 氢氧化铵 NH4OAc 乙酸铵 Ph 苯基 POCl3 三氯氧磷 TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃。
[0098] 合成 可以用有机合成领域技术人员已知的许多方式来制备本发明化合物。可以使用下述方 法以及合成有机化学技术领域已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形 式来合成本发明化合物。优选的方法包括但不限于描述于下文中的那些。在适用于所用试 剂和材料且适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员 应理解，分子上存在的官能团应与所要进行的转化保持一致。有时需要对此进行判断以修 改合成步骤的顺序或选择一种特定合成方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。
[0099] 可应用于制备本发明化合物的尤其有用的合成方法概要可参见Larock，R. C.， Comprehensive Organic Transformstions, VCH, New York (1989) 〇 优选的方法包括 (但不限于）下文所述的那些。本文所引用所有参考文献的全部内容皆以引用方式并入本 文中。
[0100] 可使用这一部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。另外，在下文 所描述合成方法的说明中，应理解，所有所提出反应条件，包含溶剂的选择、反应气氛、反应 温度、实验持续时间和后处理程序，都是选择用于该反应的标准条件，这是本领域普通技术 人员容易认识到的。本领域普通技术人员将易于明了与反应条件兼容的取代基限制并且因 此必须使用替代方法。
[0101] 亦应认识到，在设计此领域中的任一合成途径时的另一主要考虑因素是慎重选 择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能基的保护基团。向受过训练的业界人 士描述许多替代方式的权威解释是Greene等人（/3ToieciiKe Synthesis, Wiley and Sons (1991)) 〇
[0102] 通用方案
通式（I)化合物可通过如下通用路线合成。用保护基，例如，Boc保护可商购吡咯 烷-2-甲酸甲基酯1并用作为溴化剂和氧化剂的NBS将2转化成3-溴-IH-吡咯-1，2-二 甲酸1-叔丁基2-甲基酯3 (A/W. 〇￡皿，62(7):683-691 (2009))。与具有各种取 代基R的芳基卤化物进行钯介导的Suzuki交叉偶合，然后用水合肼处理得到酰肼5。用氯 甲酸甲酯处理化合物5并在碱性条件下使得到的酰基衍生物6进行环合得到吡咯并三嗪 核7。用氯化剂，例如三氯氧磷将中间体7转化成相应的二氯衍生物8。通过过渡金属介导 的交叉偶联优先取代Cl位的氯得到9。用胺置换9的C4位的氯得到通式（I)化合物。 实施例
[0103] 以下实施例用以举例说明，而非意欲将本发明限制为优选的实施方案或者限制本 发明的范围。除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其通常和常规含义。除非另外指明， 否则所述化合物是使用公开的通用方案进行了制备、分离和表征。
[0104] 通用方法