一种甲氧苄啶药物中间体3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种甲氧苄啶药物中间体3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 甲氧苄啶药物属抑菌剂，为亲脂性弱碱，化学结构属乙胺嘧啶类。其对大肠埃希 菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属均具有抗菌活性，对肺炎链球菌、淋病 奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌的抗菌作用不明显，对铜绿假单胞菌无作用。该品作用机制为干扰细 菌的叶酸代谢。主要为选择性抑制细菌的二氢叶酸还原酶的活性，使二氢叶酸不能还原为 四氢叶酸，而合成叶酸是核酸生物合成的主要组成部分，因此该品阻止了细菌核酸和蛋白 质的合成，且该品与细菌的二氢叶酸还原酶的结合较之对哺乳类动物酶的结合紧密5万~6 万倍。该品与磺胺药合用可使细菌的叶酸合成代谢遭到双重阻断，有协同作用，使磺胺药抗 菌活性增强，并可使抑菌作用转为杀菌作用，减少耐药菌株产生。该品口服后吸收完全，约 可吸收给药量的90%以上，血药峰浓度(Cmax)在给药后1~4小时到达，口服0、Ig后高峰血 药浓度约为lmg/L。该品吸收后广泛分布至组织和体液，在肾、肝、脾、肺、肌肉、支气管分泌 物的浓度均超过血药浓度。该品可穿过血-脑脊液屏障，脑膜无炎症时脑脊液药物浓度为血 药浓度的30 %~50 %，炎症时可达50%~100 % JMP亦可穿过血胎盘屏障，胎儿循环中药物 浓度接近母体血药浓度。乳汁中该品浓度接近或高于血药浓度。房水中药物浓度约为血药 浓度的1/3。该品表观分布容积为1.3~1.8L/kg;蛋白结合率为30%~46% ;血消除半衰期 (Tl/2a)为8~10小时，TMP主要自肾小球滤过，肾小管分泌排出，24小时约可排出给药量的 50%~60%，其中80%~90%以药物原形排出。3，4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯作为甲氧苄啶 药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济 意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种甲氧苄啶药物中间体3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的 合成方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入氯化亚锡 0 · 56mol，3，4，5-羟基苯甲酸（2)0 · 31mol，三甲胺基磷酸0 · 36-0 · 39mol，氯化钠溶液I IOml， 升高溶液温度至40-45°C，加入130-150ml亚硫酸钠溶液，控制搅拌速度130-160rpm，反 应60-80min，再加入亚硫酸氢钾溶液调节pH为9一 10,反应3-4h，降低溶液温度至5-9°C， 过滤，盐溶液洗涤，硝基甲烷洗涤，脱水剂脱水，在乙酸丁酯中重结晶，得3,4,5-三甲氧基 苯甲酸甲酯（1)。
[0005] 其中，步骤（i)所述的氯化钠溶液的质量分数为20-25%，步骤（i)所述的亚硫酸 钠溶液质量分数为30-35 %，步骤（i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为40-45 %，步骤 (i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种，步骤（i)所述的硝基甲烷质量分数为 70-75%，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、五氧化二磷中的任意一种，步骤(i)所述的 乙酸丁酯质量分数为90-95%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种甲氧苄啶药物中间体3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入氯化亚锡 0.56111〇1，3,4,5-羟基苯甲酸(2)0.31111〇1，三甲胺基磷酸0.36111〇1，质量分数为20%氯化钠溶 液I IOml，升高溶液温度至40°C，加入130ml质量分数为30 %亚硫酸钠溶液，控制搅拌速度 130印111，反应6〇1]1；[11，再加入质量分数为40%亚硫酸氢钾溶液调节?!1为9，反应311，降低溶液 温度至5°C，过滤，硝酸钾溶液洗涤，质量分数为70%硝基甲烷洗涤，无水碳酸钾脱水，在质 量分数为90 %乙酸丁酯中重结晶，得3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯108.84g，收率86 %。
[0013] 实例2:
[0014]在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入氯化亚锡 0 · 56mol，3，4，5-羟基苯甲酸(2)0 · 31mol，三甲胺基磷酸0 · 37mol，质量分数为23%氯化钠溶 液IlOml，升高溶液温度至43°C，加入1340ml质量分数为32%亚硫酸钠溶液，控制搅拌速度 HOrpm，反应70min,再加入质量分数为43 %亚硫酸氢钾溶液调节pH为9,反应3h,降低溶液 温度至7°C，过滤，硫酸钠溶液洗涤，质量分数为72 %硝基甲烷洗涤，五氧化二磷脱水，在质 量分数为92 %乙酸丁酯中重结晶，得3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯112.64g，收率89 %。
[0015]实例3:
[0016]在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入氯化亚锡 0.56111〇1，3,4,5-羟基苯甲酸(2)0.31111〇1，三甲胺基磷酸0.39111〇1，质量分数为25%氯化钠溶 液I IOml，升高溶液温度至45°C，加入150ml质量分数为35 %亚硫酸钠溶液，控制搅拌速度 160rpm，反应80min，再加入质量分数为45 %亚硫酸氢钾溶液调节pH为10，反应4h，降低溶液 温度至9°C，过滤，硝酸钾溶液洗涤，质量分数为75%硝基甲烷洗涤，无水碳酸钾脱水，在质 量分数为95 %乙酸丁酯中重结晶，得3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯116.44g，收率92 %。
【主权项】
1. 一种甲氧苄啶药物中间体3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包 括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入氯化亚锡 0 · 56mol，3，4，5-羟基苯甲酸（2)0 · 31mol，三甲胺基磷酸0 · 36-0 · 39mol，氯化钠溶液110ml， 升高溶液温度至40-45°C，加入130-150ml亚硫酸钠溶液，控制搅拌速度130-160rpm，反 应60-80min，再加入亚硫酸氢钾溶液调节pH为9一 10,反应3-4h，降低溶液温度至5-9°C， 过滤，盐溶液洗涤，硝基甲烷洗涤，脱水剂脱水，在乙酸丁酯中重结晶，得3,4,5-三甲氧基 苯甲酸甲酯（1);其中，步骤（i)所述的氯化钠溶液的质量分数为20-25%，步骤（i)所述的 亚硫酸钠溶液质量分数为30-35%，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为40-45%。2. 根据权利要求1所述一种甲氧苄啶药物中间体3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种甲氧苄啶药物中间体3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为70-75%。4. 根据权利要求1所述一种甲氧苄啶药物中间体3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、五氧化二磷中的任意一种。5. 根据权利要求1所述一种甲氧苄啶药物中间体3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的乙酸丁酯质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种甲氧苄啶药物中间体3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入氯化亚锡0.56mol，3,4,5-羟基苯甲酸0.31mol,三甲胺基磷酸0.36—0.39mol,氯化钠溶液110ml,升高溶液温度至40--45℃，加入130—150ml亚硫酸钠溶液，控制搅拌速度130—160rpm,反应60-80min,再加入亚硫酸氢钾溶液调节pH为9—10，反应3—4h,降低溶液温度至5--9℃，过滤，盐溶液洗涤，硝基甲烷洗涤，脱水剂脱水，在乙酸丁酯中重结晶，得3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯；其中，步骤所述的氯化钠溶液的质量分数为20—25％，步骤所述的亚硫酸钠溶液质量分数为30—35％，步骤所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为40—45％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C67/11, C07C69/92, C07C67/30
【公开号】CN105541617
【申请号】CN201510995865
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月24日