高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法，主要应用在有机化学化合 物的合成技术领域之中。
【背景技术】
[0002] 苯甲酰甲酸甲酯（Methylphenylglyoxylate)，为无色或者浅黄色液体，相对密度 P= 1. 155g/cm3,沸点为246~248°C，折光率n2°D= 1. 5268,能溶于醇、醚、苯和甲苯等有 机溶剂，但难溶于水，其分子式为C9Hs03，相对分子质量为164. 16。苯甲酰甲酸甲酯结构式 为：
[0003]
[0004] 苯甲酰甲酸甲酯是一类含有羰基、羧酸基和酯基的化合物，属于α-酮酸酯类化 合物。由于其具有多个活性基团，而表现出多种特殊的性质，可与多种试剂作用合成重要的 医药中间体；例如，合成苯乙酮酸酯的过程是三羧酸循环过程中重要的一步，而其本身也是 新陈代谢的重要产物；此外，苯甲酰甲酸甲酯也是组成一些天然化合物的骨架，这些物质在 生物代谢过程起着重要的作用；与此同时，它还是一些具有生物活性化合物的中间体，例如 唾液酸。苯甲酰甲酸酯同时也是一种乙醇酸酶抑制剂，这种酶可将乙醇酸氧化成乙酮酸，并 且能使乙酮酸氧化成草酸，这一转化是动物的新陈代谢中不可或缺的过程，起着举足轻重 的作用。
[0005] 苯甲酰甲酸甲酯由于羰基的吸电子特性，使羰基碳正电特性增强，在催化剂作用 下，具有α氢的硝基有机化合物与苯甲酰甲酸甲酯发生不对称缩合反应，即发生Henry加 成反应，反应产物经还原得到手性β-氨基酸，该物质也具有生物
[0006] 活性，在生物体中有着重要的作用；此外，利用苯甲酰甲酸甲酯中的羰基碳原子为 前手性碳原子还可以进行不对称还原反应得到具有光学活性的α-羟基酸酯，俗称芳基 轻乙酸或扁桃酸，它是合成抗炎药物布洛芬（Ibuprofen)、萘普生（Naproxen)、酮基布洛芬 (Ketoprofen)以及抑制末梢血管扩张剂的中间体。
[0007] 综上，苯甲酰甲酸甲酯由于其特殊的结构，使其不论在生物新陈代谢，还是在有机 合成领域均有着重要的意义。因此对苯甲酰甲酸甲酯制备方法的研究是很有必要的。传统 的酯化工艺是用硫酸作为催化剂来合成酯，酯化反应用硫酸做催化剂，容易造成苯甲酰甲 酸分解，选择性差，产率低，而且无机的矿物酸具有强腐蚀性和酸污染。为此，探寻一种反应 条件温和、清洁、高选择性、高产率合成苯甲酰甲酸甲酯的工艺方法，具有潜在巨大的环境 经济效益。
【发明内容】
[0008] 本发明要解决的技术问题是提供一种高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法，具有 易操作、清洁、选择性和收率高的特点。
[0009] 本发明是通过以下技术方案来实现的。
[0010] -种高选择性合成苯甲酰甲酸甲酯的方法，其合成路径为：以固体酸作为催化剂， 在有机溶剂介质中加热进行苯甲酰甲酸和甲醇发生酯化反应，制备苯甲酰甲酸甲酯。
[0011] 进一步地，上述催化剂为Ti02/S042^型固体酸催化剂。
[0012] 进一步地，该合成方法的步骤包括：
[0013] (1)以Ti02/S042^型固体酸为催化剂，在溶剂介质中，将反应体系缓慢加热，进行 苯甲酰甲酸和甲醇的酯化反应，甲醇的为苯甲酰甲酸物质的量的1. 〇~1. 5倍；
[0014] (2)反应结束后降至室温，用布氏漏斗减压过滤回收Ti02/S042^型固体酸，用无水 甲醇洗涤滤饼并收集滤液，用旋转蒸发仪减压蒸馏回收甲醇；
[0015] (3)将减压蒸馏的粗产物柱层层析并使用淋洗剂进行分离纯化得到目标产，淋洗 剂为石油醚、乙酸乙酯，物质的量比为14~20:1;
[0016] 苯甲酰甲酸和甲醇的酯化反应的反应式为：
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[0018] 进一步地，（1)甲醇的为苯甲酰甲酸物质的量的1. 3倍。
[0019] 进一步地，（1)溶剂为环己烷、正己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷中的任意一种。
[0020] 进一步地，（1)溶剂为环己烷。
[0021] 因为环己烷价格低廉、无异常毒性，且在环境中能被生物降解，因此优选环己烷。
[0022] 进一步地，（1)将反应体系缓慢加热至回流温度。
[0023] 因为溶剂与水共沸，因此优选回流反应温度。
[0024] 进一步地，（3)柱层层析的硅胶粒度为200~300目。
[0025] 本发明的有益效果：
[0026] (1)本方法以Ti02/S0广型固体酸为催化剂，克服了传统酯化工艺中用硫酸做催 化剂的合成反应选择性差、对设备的腐蚀、以及无机酸环境污染的缺点，而且Tioyso/^型 固体酸催化效率高，催化剂能够回收并多次重复使用
[0027] (2)本方法使用环己烷等为溶剂介质，与水形成二元共沸物，能有效降低反应温 度，使反应条件更加温和，减少能源的消耗。
[0028] (3)本方法以环己烷做携水剂，在反应的过程中不断的除去反应生成的水，使平衡 向生成酯的方向进行，更加有利于苯甲酰甲酸甲酯的生成，能有效的提高苯甲酰甲酸甲酯 的产率。而且反应中产生的水与S0广接触，会使催化剂表面的酸中心数减少，导致酸强度 减弱，活性下降，使用带水剂将水带出能有效的克服这个问题。
[0029] (4)本合成方法简单，固体催化剂通过简单过滤即分离，环境友好。
【具体实施方式】
[0030] 下面根据实施例对本发明作进一步详细说明。
[0031] 实施例1
[0032] 准确称量苯甲酰甲酸1. 50g(10.Ommol)、无水甲醇0· 35g(ll.Ommol)和Ti02/S0广 催化剂0.08g，置于装有磁力搅拌装置、温度计、冷凝管和分水器的50mL三口烧瓶中，量取 环己烷10mL加入反应器中，再在分水器中加入环己烷至第一滴环己烷滴进反应器中为止。 在搅拌下，将反应体系缓慢升温至回流至TLC检测反应完成。
[0033] 反应结束后降至室温，减压过滤出Ti02/S042