专利名称：氯代甲酸9-芴甲酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及芳香族酯类的合成方法，具体涉及氯代甲酸9-芴甲酯的合成方法。氯代甲酸9-芴甲酯(简称Fmoc-Cl)是一种白色针状晶体，熔点61.5 63'C， 结构式为Fmoc-Cl可直接用作多肽合成的氨基保护剂，与Boc保护剂的根本区别在于 采用了碱可脱除的Fmoc为a -氨基的保护基，在合成一些含有在酸性条件下不稳 定的氨基残基多肽时,具有特别优越之处；Fmoc-Cl也可作为合成9一芴甲基叠氮 甲酸酯(Fmoc-N:,)和9一芴甲基琥珀酰亚胺碳酸酯(Fmoc-0Su)等氨基保护剂的中间 体。根据国内外发表的文献资料，合成Fraoc-Cl是以9一芴甲醇和光气(或双光 气、三光气)为原料，在特定的溶剂中、低温下一步反应而成。尽管采用光气或 双光气合成Fmoc-Cl时一般无需使用催化剂，特别是采用光气时反应一般仅需2 小时，但是光气具有剧毒，在运输、储存、反应等过程中有相当的危险性，且不 易准确计量，双光气(沸点128°C)是一种有刺激性气味的液体，在储存、运输 等方面虽然较光气安全，但仍有较大的危险性。三光气(也称固体光气)是一种 白色晶体，熔点78-8rC，沸点203-206°C，即使在沸腾时，也仅有少量分解而放 出光气，因而在运输、贮藏和使用过程中极为安全，仅需作为一般毒性物质处理。 采用三光气合成Fmoc-Cl时，1摩尔的三光气可与3摩尔的9一芴甲醇发生反应， 但需要借助催化剂的作用，反应方程式为背景技术<formula>formula see original document page 4</formula>文献〔1)和(4〕中提到的四种合成方法均以光气为原料，其中三种方法中 虽未采用催化剂，但所合成的产物经乙醚重结晶提纯后，纯度最高的仅为97. 3%; 另一种方法中则采用三苯基膦做催化剂，得到的产物纯度为99.9%、收率为96.5 %。由于光气剧毒、运输和储存不便等限制了该方法的使用。文献(2〕以双光气为原料(同时也作为反应溶剂)，双光气与9一芴甲醇的 摩尔比为4: 1，在50 — 60。C下反应8小时，合成产物经石油醚(60 — 9(TC)重结 晶提纯后，纯度达到99.5%。文献(3〕以三光气为原料，以四氢呋喃为溶剂、吡啶为催化剂合成Fmoc-Cl， 反应后得到Fraoc-Cl的四氢呋喃溶液直接用于合成9一芴甲基叠氮甲酸酯 (Fmoc-N3) 、 9一芴甲基琥珀酰亚胺碳酸酯(Fmoc-0Su) 、 Fmoc甘氨酸等氨基保护剂。 吡啶具有特殊的臭味、且有毒，价格较贵。发明内容本发明的目的是提供一种采用价廉高效催化剂、易回收溶剂的以三光气为原 料合成氯代甲酸9-芴甲酯的方法。本发明提供的氯代甲酸9-芴甲酯合成方法包括以下步骤(1) 在催化剂存在下，在有机溶剂中，将9-芴甲醇和三光气在-10°C—5°C 下反应0.5 3小时，所述催化剂选自具有亲核性的N,N — 二甲基甲酰胺、丙酮、 二异丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、丁二胺、咪唑，所述溶剂选自苯、 甲苯、环己垸、正己烷、正庚垸、环戊烷、二氯甲垸、三氯甲垸及其混合物；(2) 将温度提高至20 50。C，反应1 5小时。反应产物Fmoc-Cl的化学性质活泼、不稳定，遇水分解，因此在反应中溶剂、 反应温度、反应时间的选择非常重要。上述合成方法中，反应温度和反应时间分 两段控制第一段在-10。C一5'C下反应，反应时间O. 5 3小时；第二段反应温度 在20 5(TC之间，反应时间1 5小时。固体光气(三光气)使用安全、方便、计量准确，但必须选择合适的催化剂， 才能在温和反应条件下，实现髙收率。本发明选择了具有亲核性的N,N—二甲基甲酰胺、丙酮、二异丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、丁二胺、咪唑等作为催 化剂，达到很好的效果。溶剂的选择也十分重要，价格应便宜、安全无毒，在保证反应顺利进行的前提下， 还应方便回收、循环利用，有利于降低合成成本。本发明的合成方法中，9-芴甲醇在有机溶剂中的浓度是5 50%wt，较适宜的浓 度是5 30^wt。上述合成方法中，9-芴甲醇与固体光气的摩尔比是1: 0.2 1.2，较适宜的比是 1: 0.3 0. 7。在上述合成方法中，9-芴甲醇与催化剂的摩尔比是1: 0. 1 1.5，较适宜的比是 1: 0. 25 0. 7。反应完成后，过滤、除去固体物，将含有大量Fmoc-Cl的滤液于0 — 5"C下冷却结晶，过滤、干燥，得到氯代甲酸9-芴甲酯产品。过滤后的残液进行常压(或减压)蒸馏，得到回收溶剂，重新用于合成反应。 本发明采用安全、高效、经济的固体光气作反应物，所提供的合成方法工艺简单，安全方便，条件温和，收率高，且所用的反应溶剂经简单处理后能循环使用，易实现工业化生产。所合成的产物，无需精制，纯度即可达98%以上。
图l-6是氯代甲酸9-芴酯产品色谱图。 具体实施方案下面用实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明有任何限制。 本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施中所作的任何变动都将落在权利要 求书的范围内。实施例1:在250ml三口瓶中加入7. 0克固体光气、10克纯度为99%的9-芴甲醇 和100ml甲苯和正己烷的混合液(质量比为5: 95)，于-5。C搅拌，加入1. 7克二乙胺， 反应2小时后，升温至25—3(TC，搅拌2小时，过滤、除去固体物。将得到的滤液于 冰浴中冷却3小时，使Fraoc-Cl充分结晶析出后，过滤、干燥，得到10. 52克纯度98. 12 %的氯代甲酸9-芴甲酯产品(色谱图见图l),收率79.21%。实施例2:在250ml三口瓶中加入7.0克固体光气、10克纯度为99%的9-荷甲醇和100ral回收的甲苯和正己烷的混合液(质量比为5: 95，气相色谱检测、 调制)，于-5。C搅拌，加入1.7克二乙胺，反应2小时后，升温至25 —30°C，搅 拌2小时，过滤、除去固体物。将得到滤液于冰浴中冷却3小时，使Fmoc-Cl充分结晶析出后，过滤、干燥，得到10.40克纯度98.05%的氯代甲酸9-芴甲酯产 品(色谱图见图2)，收率78.25%。实施例3:在250ml三口瓶中加入8.0克固体光气、10克纯度为99%的9_芴 甲醇和100rol甲苯和正己烷的混合液(质量比为5: 95)，于-5"下搅拌，加入2. 5 克二乙胺，反应2小时后，升温至25 — 3(TC，搅拌2小时，过滤、除去固体物。 将得到滤液于冰浴中冷却3小时，使Fmoc-Cl充分结晶析出后，过滤、干燥，得 到10.77克纯度98. 47%的氯代甲酸9-芴甲酯产品(色谱图见图3)，收率81. 40 %。实施例4:在250ml三口瓶中加入8.0克固体光气、10克纯度为99%的9-芴 甲醇和100ml 二氯甲垸，于-l(TC下搅拌，加入3.0克二乙胺，反应2.5小时后， 升温至25 — 3(TC，搅拌2小时，过滤、除去固体物。将得到滤液于冰浴中冷却3 小时，使Fraoc-Cl充分结晶析出后，过滤、干燥，得到11. 16克纯度98.01%的 氯代甲酸9-芴甲酯产品(色谱图见图4)，收率83.95%。实施例5:在250ml三口瓶中加入7. 5克固体光气、10克纯度为99%的9-芴 甲醇和100ml 二氯甲烷，于-l(TC搅拌，加入2.5克吡啶，反应3小时后，升温至 25—3(TC，搅拌2小时，过滤、除去固体物。将得到滤液于冰浴中冷却3小时， 使Fmoc-Cl充分结晶析出后，过滤、干燥，得到10.88克纯度98. 35%的氯代甲 酸9-芴甲酯产品(色谱图见图5)，收率82.13°%。实施例6:在250ml三口瓶中加入7.5克固体光气、10克纯度为99%的9_ 芴甲醇和100ml 二氯甲烷，于-5。C搅拌，加入2.5克二乙胺，反应2小时后，升 温至25 — 3(TC，搅拌2小时，过滤、除去固体物。将得到滤液于冰浴中冷却3小 时，使Fmoc-Cl充分结晶析出后，过滤、干燥，得到10.68克纯度98.45%的氯 代甲酸9-銜甲酯产品(色谱图见图6)，收率80.70%。参考文献1. 程芳琴，杨凤玲氯代甲酸9-芴酯的合成及应用.精细与专用化学品；2003 年第8期.P20 20。2. 周祖新，顾建生双光气法合成氯甲酸9-芴甲酯.精细石油化工.2004年 第1期.P37 39。3. 许艳杰，陈立功9-芴甲氧羰基氨基保护试剂的合成与分析精细化工 第21巻第5期P352 355。4 、 Takeda Mutsuhiko ;Mizukami Mas.amichi. Production of (9-Fluorenylmethyl) Chloroformate; JP02129151。
权利要求
1. 氯代甲酸9-芴甲酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤(1)在催化剂存在下，在有机溶剂中，将9-芴甲醇和三光气在-10℃-5℃下反应0.5～3小时，所述催化剂选自具有亲核性的N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、二异丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、丁二胺、咪唑，所述溶剂选自苯、甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、环戊烷、二氯甲烷、三氯甲烷及其混合物；(2)提高温度至20～50℃，反应1～5小时。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述9-芴甲醇在有机溶剂中的浓度是5 50%wt。
3. 如权利要求l所述的方法，其中所述9-芴甲醇与三光气的摩尔比是1: 0. 2 1. 2。
4. 如权利要求l所述的方法，其中所述9-芴甲醇与所述催化剂的摩尔比是1: 0. 1 1, 5。
5. 如权利要求1所述的方法，其中所述9-芴甲醇在有机溶剂中的浓度是5 30%wt。
6. 如权利要求3所述的方法，其中所述9-芴甲醇与三光气的摩尔比是1: 0. 3 0. 7。
7. 如权利要求4所述的方法，其中所述9-芴甲醇与所述催化剂的摩尔比是l: 0. 25 0. 7。
8. 如权利要求5所述的方法，其中所述9-芴甲醇在有机溶剂中的浓度是5 30%。
9. 如权利要求l所述的方法，其中还包括将反应液过滤、滤液于0 — 5t:下 结晶得到氯代甲酸9-芴甲酯产品的步骤。
10. 如权利要求l所述的方法，其中还包括溶剂的回收步骤。
全文摘要
本发明提供一种氯代甲酸9-芴甲酯合成方法，包括(1)在催化剂存在下，在有机溶剂中，将9-芴甲醇和三光气在冰浴中反应0.5～3小时，所述催化剂选自具有亲核性的N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、二异丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、丁二胺、咪唑，所述溶剂选自苯、甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、环戊烷、二氯甲烷、三氯甲烷及其混合物；(2)将温度提高至20～50℃，反应1～5小时。本发明采用安全的固体光气作反应物，工艺简单，安全方便，条件温和，收率高，溶剂经简单处理后能循环使用，易实现工业化生产，产物无需精制，纯度即可达98％以上。
文档编号C07C69/96GK101245001SQ200710037658
公开日2008年8月20日 申请日期2007年2月16日 优先权日2007年2月16日
发明者烨 夏, 张秀云, 陈叶飞 申请人:宝山钢铁股份有限公司