专利名称：一种三氯蔗糖－6－酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种三氯蔗糖-6-酯的制备方法，特别是采用氯甲酸三氯甲酯作为氯代试剂制备三氯蔗糖-6-酯的方法。
背景技术：
三氯蔗糖-6-酯是制备三氯蔗糖的重要中间体。三氯蔗糖(sucralose)是一种新型甜味剂，其甜度是蔗糖的600倍，其特点是高甜度、低热量、无毒。而三氯蔗糖由三氯蔗糖-6-酯碱性水解而得，三氯蔗糖-6-酯则由蔗糖-6-酯氯化而得。
1983年USP4380476中报道了以五氯化磷作氯代剂的一种氯代方法五氯化磷和DMF制备的Vilsmeier试剂为氯化试剂，和蔗糖-6-酯的摩尔比为15∶1，DMF为溶剂，从0℃缓慢升至60℃，氮气保护下，加热到120℃，回流2小时，中和，浓缩，再乙酰化后得五乙酰三氯蔗糖，合并总产率60～70％。
1990年USP4980463中报道了用几种Vilsmeier试剂的氯代方法光气和DMF在反应中生成Vilsmeier试剂，与蔗糖-6-酯反应，物质的量比5～10∶1，20℃加料，室温15min，60℃1h，85℃14h，100℃24h，后冷至室温，经处理，产率60％。用三氯氧磷和DMF预先形成Vilsmeier试剂，与蔗糖-6-酯反应，产率32％。用草酰氯和DMF预先形成Vilsmeier试剂与蔗糖-6-酯反应，收率49％。用亚硫酰氯和DMF反应合成Vilsmeier试剂，与蔗糖-6-苯甲酸酯反应，摩尔比7∶1，DMF溶剂-30～-15℃加料毕，15min加热至69℃，再45min加热至100℃，保温1h，120min加热至113℃，保温65min，后冷至5℃，中和，萃取，脱色，干燥，浓缩，产率47％。用Vilsmeier试剂，反应条件苛刻，稍微偏离最佳条件，副反应就大量增加。
1992年USP5136031中报道了以亚硫酰氯作氯代试剂的一种氯代方法以亚硫酰氯作氯代试剂与蔗糖-6-乙酸酯的摩尔比7∶1，吡啶作催化剂和缚酸剂，以1，1，2-三氯乙烷为溶剂，先在20℃以下滴加，90min加完，2h加热至回流，112℃回流90min。冷却至10℃，经中和等一系列处理，合并乙酰化后，两步产率为65％，用吡啶作缚酸剂虽可避免酸引起的副反应，但它自身也会产生副反应。
2004年CN1660868报道用固体光气氯代制备三氯蔗糖-6-酯的方法，此方法具有高收率，安全无污染的特点。但固体光气成本高，且固体光气参加反应需用惰性溶剂溶解，与胺类溶剂成混合溶剂后难于回收套用。
上述路线中，用光气作氯代试剂毒性太大；用三氯氧磷、五氯化磷作氯代后处理困难；用亚硫酰氯作氯代试剂反应产生二氧化硫，污染环境；用固体光气作氯代试剂成本较高；且上述路线都存在需要惰性溶剂的情况，使得溶剂的回收、套用困难，成本增加。
(三)
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、成本低、污染小，毒性较低、溶剂能有效回收，且收率高的三氯蔗糖-6-酯的制备方法。
本发明采用的技术方案如下一种三氯蔗糖-6-酯的制备方法，将氯甲酸三氯甲酯滴加到蔗糖-6-酯的有机胺溶液中，滴加温度控制在-10～20℃，然后缓慢升温至80～120℃，反应1～3小时，反应液经碱液中和，去除溶剂，加水溶解、萃取、脱色、浓缩得到三氯蔗糖-6-酯。所述的蔗糖-6-酯与氯甲酸三氯甲酯的物质的量比为1∶1.5～5。
进一步，所述的有机胺为下列之一N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、N-甲基吗啉，所述的有机胺的用量为蔗糖-6-酯的质量的5～10倍。
反应所述的萃取可使用苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯中的一种进行萃取，优选乙酸乙酯。
所述的蔗糖-6-酯优选蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯或蔗糖-6-丙酸酯。
较为具体的，所述的三氯蔗糖-6-酯的制备方法为将氯甲酸三氯甲酯滴加到蔗糖-6-酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加温度控制在-10～10℃，反应液缓慢升温至80～120℃，保温2小时，反应液经碱中和，减压蒸馏除去溶剂得固体残留物，加水溶解所述的固体残留物，乙酸乙酯萃取，活性炭脱色，浓缩得三氯蔗糖-6-酯。
反应过程中蒸馏除去溶剂的步骤，可以同时将溶剂回收，循环使用。
所得的三氯蔗糖-6-酯可再经酰化剂酰化得全酰化物，最后碱性水解、结晶即得三氯蔗糖。
本发明与现有技术相比，其优势体现在1)使用氯甲酸三氯甲酯作为氯代试剂，毒性较之光气小很多，较之三氯氧磷、五氯化磷后处理简单，较之亚硫酰氯基本无污染，较之固体光气，由于两者价格几乎相差一倍，因此成本低很多。
2)反应过程只需要蔗糖-6-酯、氯甲酸三氯甲酯、有机胺溶剂的参与，不需要再加入其他有机溶剂，一方面节省了有机溶剂，另一方面使得反应后，蒸馏除去溶剂的过程也同时成为有机胺溶剂的回收过程，而以往的发明由于有机胺溶剂与其他惰性溶剂是混合的，使得回收过程相对麻烦，影响回收溶剂的套用。
3)本发明的收率较高，基本上都在60％以上。
具体实施例方式以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此实施例1在2000ml带搅拌的玻璃反应器中，先后加入1000ml的N，N-二甲基甲酰胺和100g蔗糖-6-乙酸酯，搅拌溶解，预冷却至-10℃，缓慢滴加170g的氯甲酸三氯甲酯，反应混合液保持低于5℃，滴加毕，搅拌半小时，再缓慢升温至115℃，保持3小时。冷却，待反应产物冷却至室温，经碱中和、减压蒸馏去除溶剂、加水溶解，乙酸乙酯萃取、活性炭脱色、浓缩得到三氯蔗糖-6-乙酸酯，产率63％。
实施例2在2000ml带搅拌的玻璃反应器中，先后加入800ml的N，N-二甲基乙酰胺和100g蔗糖-6-乙酸酯，搅拌溶解，预冷却至-5℃，缓慢滴加220g的氯甲酸三氯甲酯，反应混合液保持低于5℃，滴加毕，搅拌半小时，再缓慢升温至100℃，保持2小时。冷却，待反应产物冷却至室温，经碱中和、减压蒸馏去除溶剂、加水溶解，乙酸乙酯萃取、活性炭脱色、浓缩得到三氯蔗糖-6-乙酸酯，产率65％。
实施例3在250ml带搅拌的玻璃反应器中，先后加入100ml的N，N-二甲基甲酰胺和10g蔗糖-6-苯甲酸酯，搅拌溶解，预冷却至-5℃，缓慢滴加15g的氯甲酸三氯甲酯，反应混合液保持低于5℃，滴加毕，搅拌半小时，再缓慢升温至115℃，保持3小时。待反应产物冷却至室温，经碱中和、减压蒸馏去除溶剂、加水溶解，乙酸乙酯萃取，活性炭脱色，、浓缩得到三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，产率68％。
实施例4在250ml带搅拌的玻璃反应器中，先后加入100ml的N，N-二甲基甲酰胺和10g蔗糖-6-丙酸酯，搅拌溶解，预冷却至5℃，缓慢滴加16g的氯甲酸三氯甲酯，反应混合液保持低于10℃，滴加毕，剧烈搅拌半小时，再缓慢升温至110℃，保持2小时。冷却，待反应产物冷却至室温，经碱中和、减压蒸馏去除溶剂、加水溶解，甲苯萃取、活性炭脱色、浓缩得到三氯蔗糖-6-乙酸酯，产率61％。
权利要求
1.一种三氯蔗糖-6-酯的制备方法，其特征在于所述的方法为将氯甲酸三氯甲酯滴加到蔗糖-6-酯的有机胺溶液中，滴加温度控制在-10～20℃，然后缓慢升温至80～120℃反应1～3小时，反应液经碱液中和，去除溶剂，加水溶解、萃取、脱色、浓缩得到三氯蔗糖-6-酯，所述的蔗糖-6-酯与氯甲酸三氯甲酯的物质的量比为1∶1.5～5。
2.如权利要求1所述的三氯蔗糖-6-酯的制备方法，其特征在于所述的有机胺的用量为蔗糖-6-酯的质量的5～10倍。
3.如权利要求2所述的三氯蔗糖-6-酯的制备方法，其特征在于所述的有机胺为下列之一N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、N-甲基吗啉。
4.如权利要求1所述的三氯蔗糖-6-酯的制备方法，其特征在于所述的萃取为使用甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯中的一种进行萃取。
5.如权利要求1所述的三氯蔗糖-6-酯的制备方法，其特征在于所述的蔗糖-6-酯为蔗糖-6-乙酸酯、蔗糖-6-丙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯。
6.如权利要求1所述的三氯蔗糖-6-酯的制备方法，其特征在于所述的方法为将氯甲酸三氯甲酯滴加到蔗糖-6-酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加温度控制在-10～10℃，缓慢升温至80～120℃，保温2小时，反应液经碱中和，减压蒸馏除去溶剂得固体残留物，加水溶解所述的固体残留物，乙酸乙酯萃取，活性炭脱色，浓缩得三氯蔗糖-6-酯。
全文摘要
本发明涉及一种三氯蔗糖－6－酯的制备方法，特别是采用氯甲酸三氯甲酯作为氯代试剂制备三氯蔗糖－6－酯的方法。将氯甲酸三氯甲酯滴加到蔗糖－6－酯的有机胺溶液中，滴加温度控制在－10～20℃，然后缓慢升温至80～120℃反应1～3小时，反应液经碱液中和，减压蒸馏去除溶剂，加水溶解、萃取、脱色、浓缩得到三氯蔗糖－6－酯，所述的蔗糖－6－酯与氯甲酸三氯甲酯的物质的量比为1∶1.5～5。本发明使用氯甲酸三氯甲酯作为氯代试剂，毒性小、后处理简单、基本无污染，成本低。有机胺溶剂可以回收套用，节省了有机溶剂，发明的收率高。
文档编号C07H5/02GK1911948SQ20061005315
公开日2007年2月14日 申请日期2006年8月25日 优先权日2006年8月25日
发明者张群辉, 郑志国, 王万春, 金华龙 申请人:浙江海翔药业股份有限公司